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在虚拟筛选前，对小分子化合物库进行预处理至关重要，其目的是获得高质量、结构合理的化合物数据，提高筛选效率和命中率。预处理包括数据库标准化、去重、结构修正、添加氢原子、考虑离子化状态和去除无关分子等步骤。还需依据理化性质进行筛选，如遵循“类药性五原则”、数据清洗和剔除含有不良结构的化合物。分子优化环节包括能量最小化和构象采样，以获得合理的三维结构和构象空间。此外，需转换文件格式，确保与虚拟筛选软件兼容。通过系统预处理，可显著提升虚拟筛选的效率与准确性，助力后续的生物活性筛选。

随着计算技术的不断进步和算法的不断完善，相信基于分子对接的虚拟筛选将在未来药物研发中发挥更加重要的作用。分子对接是计算机辅助药物设计中的重要方法，它通过预测小分子配体与大分子受体之间的相互作用，帮助研究人员筛选和优化潜在的药物分子。对初步筛选出的小分子进行药代动力学预测和毒性分析，为后续的药物优化和临床试验提供有力的数据支持，减少候选化合物因不良的药代动力学特征和毒性问题而导致的研发失败；选择合适的分子对接算法及打分函数，根据打分结果、小分子结合姿势以及配体-受体相互作用，筛选出最优的小分子用于后续研究

在药物研发领域，化学空间的广阔性意味着无数潜在化合物尚待探索和发现。然而，这些化合物中只有极少数具备治疗疾病的潜力。面对如此庞大的化合物库，如何快速、高效地筛选出具有潜在应用价值的药物分子，始终是该领域的一大挑战。其中，高通量筛选和虚拟筛选是常用的两种策略，它们各自具有独特的优势和工作机制，共同推动着药物研发进程的加速。

PROTAC技术，凭借其在攻克传统上被视为"不可成药"靶点及克服现有药物靶点耐药突变方面的非凡潜力与显著优势，已经赢得了众多科研机构和制药企业的广泛关注与大力投入。同时，该技术也受到了资本市场的热烈追捧，被视为药物研发领域中的一个重要突破口和新兴增长点。此前，我们已经简要概述了PROTAC的基本原理、结构特征及其作用机制。本文将进一步深化对PROTAC技术的理解，集中探讨其在药物研发领域的进展。

近日，普美瑞生物科技研发团队联合江苏理工学院、创健医疗、珀莱雅共同完成的重磅研究成果《Discovery and Functional Characterization of a Recombinant Fragment of Human Collagen Type XVII》正式刊登于国际权威期刊《Journal of Agricultural and Food Chemistry》（SCI一区）。

在分子对接中，打分函数用于评估配体与受体结合的亲和力。不同类型的打分函数有各自的优势和应用场景。

在分子对接中，对接结果的分析是评估配体与受体之间相互作用和结合模式的关键环节。通过全面分析对接结果，可以了解配体的结合位点、结合能、相互作用方式等信息，为后续的药物设计、分子机制解析提供支持。

在蛋白质-小分子对接中，确定蛋白的口袋位置或活性位点（Active Site）是关键步骤之一，因为活性位点是受体上的特定区域，在结构上可以容纳配体或底物，对于蛋白质功能的行使至关重要。它包含一些关键的氨基酸残基，这些残基通过氢键、疏水相互作用、范德华力等与配体结合。精确定位口袋位置不仅能提高对接结果的可靠性，还能减少计算时间，提升计算效率。

总之，受体结构的选择是分子对接中的关键步骤之一，一个合适的受体结构可以大大提高对接结果的准确性。故需要综合判断，选择最适合于当前研究的晶体结构。选择受体时，除了考虑其来源和质量外，还应进行必要的结构优化和预处理，以确保对接的可靠性，我们将在"蛋白-小分子对接中结构文件的准备"一文中对配体和受体的结构处理进行介绍。普美瑞生物科技计算平台内置了超过4万个靶点蛋白结构，也可以通过在平台上采用蛋白名称、基因名称、uniprot ID等进行检索并选中受体结构进行分子对接。欢迎联系我们📞📧🌐欢迎登录。

PDB(Protein Data Bank)是目前最主要的收集生物大分子(蛋白质、核酸和糖)2.5维(以二维的形式表示三维的数据)结构的数据库，是通过X射线单晶衍射、核磁共振、电子衍射等实验手段确定的蛋白质、多糖、核酸、病毒等生物大分子的三维结构数据库。其内容包括生物大分子的原子坐标、参考文献、1级和2级结构信息，也包括了晶体结构因数以及NMR实验数据等。PDB数据库由全球多个组织协作管理，包括美国的RCSB PDB、日本的PDBj以及欧洲的PDBe，三者共同维护并推动数据库的更新和扩展。

通过深入研究蛋白质的结构、功能、相互作用及其调控机制，科学家们能够揭示生物体复杂的生理过程，如细胞分裂、信号传递、代谢调控等，为疾病诊断、治疗和新药开发提供理论基础和潜在靶点。这些蛋白质通常表现为纤维状或片状，具有稳定的结构，赋予细胞和组织以强度和弹性，如胶原蛋白，人体中最常见的结构蛋白，广泛存在于皮肤、骨骼、韧带和结缔组织中，提供强度和弹性。：蛋白质分子中肽链并非直链状，而是按一定的规律卷曲（α螺旋结构）或折叠（β折叠结构）形成特定的空间结构，即蛋白质的二级结构（确定主链）。

近年来，随着计算能力的提升以及机器学习算法的发展，分子对接的精确度和效率显著提高，在苗头分子发现与先导分子优化方面获得了广泛的应用，进一步巩固了其在现代药物研发中的重要地位。：最为精确的一种方法，它允许配体和受体的结构都是柔性的，在对接过程中可以进行充分的构象调整，以寻找最佳的结合模式。分子对接常用的方法主要包括刚性对接、半柔性对接和全柔性对接，这三种对接方法因对精度的要求不同，所需的计算量和耗时也呈现出明显的差异。这两种理论为分子对接技术的发展提供了重要的理论基础，因此也催生了不同的分子对接方法。

是药物研发中的一种方法，主要依赖于已知的配体（通常是具有活性的小分子化合物或药物）来指导新药的发现与设计。相似性原理指出，结构类似的化合物具有相似的物化性质和生理活性，通过分析已知活性配体的结构特征，寻找与之结构相似的分子，这些相似分子可能具有类似的生物学效应。通过比较不同化合物的分子指纹，可以评估它们之间的相似性，并预测新化合物的潜在活性。它们通过分析药物分子周围的作用势场分布，把势场与药物分子的生物活性定量地联系起来，用以推测靶点的某些性质，并可依此建立作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。

通过利用结构生物学、计算化学和分子建模等技术，研究人员能够解析出更高精度的受体晶体结构，更精确地识别靶标的结合位点，优化药物分子的结合亲和力和选择性，设计出更具靶向性的药物分子。此外，与传统的实验方法相比，MD模拟无需昂贵的实验设备、大量的试剂以及专业的实验人员，从而大幅度降低了研究成本。通过预测药物分子与靶标之间的相互作用，进而优化药物的结合亲和力和选择性。分子对接需要借助专业的软件自动完成，一般过程包括受体配体结构的准备，受体的活性位点（结合口袋）的确定，对接算法和打分函数的选取，对接结果分析等。

CADD融合了计算化学、分子生物学、结构生物学等多个学科的知识和技术，以计算机为工具，充分利用已有的有关药物和生物大分子靶标的知识，通过理论计算、模拟和预测来指导和辅助新型药物分子的设计，使药物学家能够以理论作指导，有目标地开发新药。，即从受体的结构和性质出发，通过分析药物分子与受体之间的相互作用，以及这种相互作用如何影响药物的生物活性，来设计可以与受体特异性结合的药物分子。：在受体结构未知的情况下，根据已知活性的先导化合物，构建结构-活性关系或药效团模型，并据此设计新的化合物或具有新骨架的活性分子。

PROTAC技术为新药研发领域开辟了新的视角与途径，该技术通过诱导目标蛋白的降解，而非传统地直接抑制其生物活性，极大地拓宽了潜在药物靶标的边界，使得那些传统上难以成药的蛋白质也成为了可能的治疗干预点。：包括泛素活化酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3，共同负责活化泛素并将其结合到待降解的蛋白上，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化。：泛素连接酶E3将结合到E2的泛素转移到靶蛋白上，使目标蛋白的一个赖氨酸与泛素的羧基端的连接，形成泛素-蛋白复合物。l 被泛素化的靶蛋白转运到蛋白酶体，并被特异性降解；

药物研发是一个复杂且漫长的过程，涉及从初期的药物靶点发现，到临床试验和最终上市的多个阶段。这个过程通常需要数年时间和大量资金投入，并且在整个研发过程中，科学家们需要解决一系列的挑战，包括药物的安全性、有效性、生产工艺等方面的问题。一旦选定了候选药物分子，研发就进入临床前阶段，在这一阶段，研究人员需要进一步评估药物的安全性、有效性以及药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等特性。批准后，药物可以正式上市。：随着药物的市场推广，研发公司通常会进行药品的改良（如新剂型、新适应症的研发）或开展药物再定位研究。

这些热点残基在NLRP6与p85α的相互作用中扮演着至关重要的角色，它们的存在和分布直接影响了复合物的形成、稳定性和功能。同时还发现NLRP6与p85α的相互作用可能是肿瘤治疗中的一个潜在靶点，使用Pep9肽可以干扰NLRP6与p85α相互作用，从而抑制PI3K/AKT通路，产生抗肿瘤效应。工具，预测了NLRP6与p85α的复合物结构，通过对两者之间的结合模式进行详细分析，找到了影响NLRP6与p85α相互作用的关键氨基酸残基，以及能够有效干扰NLRP6与p85α相互作用的抑制剂（Pep9）。

本届CASP比赛，国内外各参赛团队在不同赛道上展示了各自的成果与进步，下面附国内外各课题组的成绩总结。国内课题组：课题组CASP16 成绩汇总郑伟蛋白质单体单结构域预测(z-score>-2.0)课题组排名第二蛋白质复合物 hard 蛋白预测排名第一核酸多聚体预测(z-score>-2.0)服务器组排名第一蛋白质核酸复合物预测排名第一复合物整体折叠精度估计排名第一复合物整体界面精度估计排名第二单体模型筛选排名第三多构象预测 TM-score排名第一杨建益。

动脉粥样硬化与多种心血管疾病相关联，血管平滑肌细胞异常和凝血酶促进其发展。丝氨酸蛋白酶抑制剂通过抑制凝血酶影响关键生理过程，但其在动脉粥样硬化中的具体作用尚需深入研究。

化学空间广阔，传统实验筛选药物效率低下。虚拟筛选技术通过计算机模拟高效筛选潜在药物分子，提高成功率，缩短周期，降低成本，推动药物研发进程，解决化学空间复杂性挑战。

分子对接（Molecular Docking）是分子模拟研究中的重要方法之一，旨在预测小分子与靶蛋白之间的结合模式及相互作用，广泛应用于药物发现和设计。