37、基于机器学习的新冠病毒药物设计研究

最新推荐文章于 2025-11-24 11:51:29 发布

秃然暴富

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分类专栏：智能技术战疫全解析文章标签：新冠病毒机器学习药物设计

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基于机器学习的新冠病毒药物设计研究

1. 新冠病毒的特性与挑战

新冠病毒（SARS-CoV-2）被指出可能是人工基因改造的病毒。尽管科学家们研发了众多疫苗和抗病毒药物，但由于其病毒分子构建的关键机制，仍难以阻止其传播。设计新冠病毒的基因学家使用了三种类型的 RNA，大部分来自蝙蝠和猪。由于 RNA 对生物体构建 DNA 至关重要，对感染患者进行激进治疗可能导致死亡，所以目前可行的办法是隔离冠状病毒感染的 RNA。

现有的疫苗大多是在疫情期间未经人体试验就被用于医疗实践，其未来的不良影响或副作用尚不明确。而且，即使接种了疫苗，仍有患者因感染 SARS-CoV-2 病毒死亡，同时，接种疫苗后感染新冠的患者可能导致冠状病毒蛋白质序列从正常版本转变为高风险版本。

2. 新冠病毒的复制机制

2.1 ACE2 酶的关键作用

每个版本的新冠病毒在呼吸系统、胃肠道、肾脏和大脑中繁殖都需要 ACE2 酶，它是 SARS-CoV-2 在 RdRc 上重组的重要酶。在传播阶段，病毒上的高极性区域通过 RdRc 结合，这种重复过程支持病毒 RNA 的持续复制。

2.2 进入人体组织的关键蛋白

血管紧张素转换蛋白和 TMPRSS2 蛋白在呼吸系统和胃肠道途径中的共同表达是 SARS-CoV-2 进入人体组织的关键。

2.3 病毒的能量需求

新冠病毒不能像癌症微生物那样为自身复制产生能量，它需要大量的糖分来维持生存。ACE2 和病毒刺突蛋白上的关键氨基酸，如 Hi - 296、Ar - 345、Se - 441、Ar - 435、Se - 436、Gly - 464 和 Ar - 710 满足了病毒对能量的需求。

3. 抗病毒药物的需求与现状

3.1 理想药物的标准

要阻止病毒复制，需要一种靶向特异性、氨基酸结合或锚定的抗病毒药物。这种药物应具备高水溶性、在靶点上停留时间长、空间位阻小和零副作用等特点。但目前尚无符合这些标准的抗病毒药物。

3.2 计算机辅助药物设计

科学家希望利用计算机模拟方法（in silico）设计新药物。研究人员可以使用 Biorod、ChemSketch 和 ACD labs 等计算机程序来设计药物。在评估方面，分子对接和分子动力学程序比其他算法更具用户友好性，它们能提供病毒、酶和复杂蛋白质的详细氨基酸序列，以及药物在冠状病毒和其他参与病毒复制的酶和蛋白质上的结合效率和结合位点信息。对于虚拟筛选，AutoDock Vina 和结构力学方法更为可靠。

3.3 潜在的治疗靶点

3CL - pro 在多聚蛋白的不同亚基上的催化断裂相互作用会释放不同的多肽，它在疾病进展中起着关键作用，且在人体中几乎没有类似物，因此被确定为新冠诊断的潜在靶向治疗目标。根据 M - pro 的分子分析，Arg652 部分与人体肺、脑、肾和胃肠道中 ACE2 酶上的 Arg716 和 Arg710 处于合适的位置形成连接，任何能破坏这三个氨基酸连接的药物分子都将是最有效的抗新冠药物。此外，M - pro 蛋白负责病毒复制以及基因转换或传播，理想情况下能结合 M - pro 口袋的药物分子可能抑制 SARS-CoV-2 复制。

4. 药物再利用研究

4.1 药物再分析的必要性

设计和开发具有特定结合特性的新化学分子需要更多时间，且在生物体上进行药物试验研究也需要较长时间。因此，在当前疫情形势下，重新分析、再利用或重新研究抗菌和抗病毒药物对抗新冠感染是更好的选择，这些也需要计算机模拟方法进行评估。

4.2 研究的药物种类

许多研究人员从 FDA 批准的病毒药物数据库和抗病毒数据库中选择 HIV、癌症、疟疾、哮喘和真菌药物。已经利用对接和分子建模研究了如瑞德西韦、氯喹、羟氯喹、氯喹的硝基衍生物、米托蒽醌、亚叶酸、比瑞那普和达那唑等抗病毒药物，以确定它们是否为 SARS-CoV-2 M - pro 的潜在抑制剂。

4.3 药物研究结果

根据 PCA 结果，独特的基于 s - 轮廓的属性集 “I” 连接了主要的新冠药物瑞德西韦。而单磷酸结构的 EIDD - 2801 与药物的关系更脆弱，但能为对抗 SARS-CoV-2 传播提供指示。此外，针对新冠和其他致命癌症的双效药物也在进行动物试验研究，这种双模型药物可用于最先进的 CT 和 MRI 扫描程序，能提供感染部位、感染面积或深度以及药物在人体内部移动的实时彩色图像监测信息。

4.4 新冠病毒复制及药物作用相关流程

graph LR
    A[新冠病毒] -->|需要| B[ACE2 酶]
    A -->|依赖| C[血管紧张素转换蛋白和 TMPRSS2 蛋白]
    A -->|需要能量| D[关键氨基酸（Hi - 296 等）]
    E[抗病毒药物设计] -->|计算机模拟方法| F[分子对接和分子动力学程序]
    E -->|计算机模拟方法| G[AutoDock Vina 和结构力学]
    H[药物再利用研究] -->|选择药物| I[HIV、癌症等药物]
    I -->|研究方法| J[对接和分子建模]
    J -->|确定| K[潜在抑制剂]
    L[双效药物研究] -->|用于| M[CT 和 MRI 扫描程序]
    M -->|提供信息| N[感染部位、面积、药物移动监测]

4.5 药物特性及研究方法总结

类别	具体内容
理想药物标准	高水溶性、在靶点停留时间长、空间位阻小、零副作用
计算机辅助设计程序	Biorod、ChemSketch、ACD labs
评估算法	分子对接、分子动力学程序
虚拟筛选方法	AutoDock Vina、结构力学
研究的药物种类	瑞德西韦、氯喹、羟氯喹等

5. 结论与当前策略

在抗击新冠疫情的过程中，寻找正确有效的药物是根除该疾病的唯一途径。由于疫情的紧迫性，没有足够时间进行传统的人体 I、II、III 期试验，因此计算机模拟方法成为了关键。这些方法在检测 SARS - CoV - 2 主要蛋白酶上的锚定位点以及支持病毒复制的关键氨基酸方面发挥了重要作用。

分子对接和分子动力学研究提供的结合亲和力和药物稳定性数据，能更详细地描述已合成的药物以及药物靶向的各种可能反应位点。研究证实，一种更有效的药物必须具有能结合 “锚定” 位点的疏水大基团。计算机模拟预测促使研究人员去发现能够追踪感染并杀死目标的多模式抑制剂。

同时，这些讨论也提醒患者和临床医生，即使疾病治愈后，也应定期进行新冠感染筛查。

6. 未来展望

6.1 计算技术的选择

随着更多并行计算技术的发展，选择合适的程序将基于其分析适用性、结果准确性和所需时间。例如，传统的 PCR 测试在新冠感染分析中可能会做出错误判断，可将其升级为带有实时基因复制算法的工具，以检测冠状病毒感染及其结构改变的病毒分子。

6.2 病毒定位与检测

确认感染后，定位病毒至关重要，尤其是对于患有其他慢性病且感染新冠病毒的患者。CT 和 MRI 是非常有前景的检测手段。具有双色产生特性的图像增强造影剂（CAs）的设计进步，将有助于识别病毒传播的位置以及该位置的病毒浓度，从而让医生了解受感染器官的严重程度。

6.3 生物分子分析

生物分子元素分析可提供氨基酸序列、存在的酶以及组织 pH 值等信息。蛋白质数据库中可获取感兴趣区域（ROI）的分子序列基本信息，研究人员可通过分子成像（如 AutoDock Vina - 4.2）和分析程序（如高斯算法集成 Python 模块）来分析化学键序列。

6.4 药物研究流程

研究人员可以从病毒数据库中选择如氯喹、瑞德西韦、亚叶酸、奈非那韦和姜黄素等抗病毒药物，进行对接和分子动力学研究，以评估其抗 SARS - CoV - 2 的效率。合成科学家可利用之前讨论的计算机模拟程序设计和评估药物分子，设计完成后可计算药物的结合能和病毒抑制效率，这将减少实验室时间和发明成本。之后可使用先进的 MRI 仪器在动物和人体样本上进行体内研究，通过 CT 扫描和基于双色的多模式 MRI 扫描剂对药物作用进行实时监测。

6.5 未来研究流程

graph LR
    A[选择计算技术] -->|考虑因素| B[分析适用性、结果准确性、时间]
    C[升级 PCR 测试] -->|用于| D[检测病毒感染及结构改变]
    E[确认感染] -->|下一步| F[定位病毒（CT、MRI）]
    F -->|借助| G[双色图像增强造影剂]
    G -->|提供信息| H[病毒位置和浓度]
    I[生物分子分析] -->|获取信息| J[氨基酸序列、酶、组织 pH]
    K[选择抗病毒药物] -->|进行研究| L[对接和分子动力学研究]
    L -->|评估| M[药物抗 SARS - CoV - 2 效率]
    N[设计药物分子] -->|计算| O[结合能和病毒抑制效率]
    P[体内研究] -->|使用| Q[先进 MRI 仪器]
    Q -->|实时监测| R[CT 扫描、双色 MRI 扫描剂]

6.6 未来研究要点总结

研究方面	具体内容
计算技术选择	考虑分析适用性、结果准确性和所需时间
PCR 测试升级	升级为带实时基因复制算法检测病毒
病毒定位	CT 和 MRI 结合双色造影剂
生物分子分析	获取氨基酸序列、酶、组织 pH 信息
药物研究	选择药物进行对接和分子动力学研究评估效率
药物设计	利用计算机模拟程序设计并计算结合能和抑制效率
体内研究	使用先进 MRI 仪器结合 CT 和双色 MRI 扫描剂实时监测