数以万亿计的细菌在牙齿周围构筑起复杂的生物膜堡垒，其中牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌等 “顽固分子” 更是擅长躲进免疫细胞的 “大本营”，通过引发慢性炎症一点点侵蚀牙周组织。当传统治疗手段在清除深层感染和调控免疫微环境时显得力不从心，一群经过特殊改造的红细胞正带着 “秘密武器” 悄然奔赴战场 —— 这就是南京大学生物医学工程团队构建的近红外响应递送系统 Hemin@ER-IR808，一场改写牙周炎治疗规则的革命正从这里开始。
一、牙周战场的困境：传统疗法的瓶颈与新靶点的发现
在口腔这个开放的生态系统中，牙周组织长期暴露于复杂的细菌环境。当牙菌斑生物膜在牙龈沟内堆积，不仅会引发表层的炎症，更会促使细菌侵入宿主细胞形成胞内感染。数据显示，慢性牙周炎患者龈下菌斑中胞内菌比例可高达 30%，这些隐藏在巨噬细胞内的病原体通过逃逸免疫监视，持续释放炎症因子，导致牙槽骨吸收和牙周纤维破坏。传统的机械清创术难以触及深部组织，而抗生素的滥用则催生了耐药性危机，据统计，牙周致病菌对甲硝唑、阿莫西林的耐药率已分别达到 65% 和 48%。
面对这一困境，科研人员将目光投向光动力疗法（PDT）与营养免疫策略的结合。PDT 通过光敏剂吸收近红外光（NIR）产生活性氧（ROS），可有效破坏细菌生物膜，但对胞内菌的清除能力有限。而营养免疫利用金属离子代谢调控，如铁离子过载诱导的铁死亡应激，恰好能针对胞内菌的生存弱点。AbMole 公司的 IR808 光敏剂成为关键桥梁，其在 808nm 近红外光激发下能高效产生活性氧，同时作为信号分子触发红细胞膜的可控开放，为精准递送铁卟啉化合物 Hemin 提供了可能。
IR808 | 172971-76-5 | AbMole | MHI-148; IR 808
二、红细胞快递员的诞生：智能递送系统的构建密码
（一）红细胞载体的改造历程
科研人员从健康人外周血中提取红细胞，通过低渗透析法开启 “cargo loading” 模式。在 4℃环境下，将红细胞置于含 Hemin 的低渗缓冲液（含 ATP、谷胱甘肽等细胞保护剂）中，此时细胞膜磷脂双层结构松弛，形成直径约 50nm 的瞬时通道，允许 Hemin 分子（溶于 DMSO）进入胞内。随后转入高渗封孔缓冲液（含葡萄糖、丙酮酸钠等能量底物），细胞膜迅速恢复致密结构，完成 Hemin 的封装。
表面修饰环节选用 AbMole 的 IR808 光敏剂，其 1mM PBS 溶液（pH7.4）与红细胞按 1:1 体积比混合，在 4℃低速搅拌 2 小时，通过静电相互作用和疏水吸附，IR808 均匀锚定在红细胞膜表面，形成 Hemin@ER-IR808 复合体。这种设计巧妙利用红细胞的天然优势：膜表面的唾液酸蛋白避免了免疫系统识别，胞内的血红蛋白基质为 Hemin 提供稳定微环境，而 IR808 作为 “光控开关” 随时待命。
（二）智能响应机制的核心设计
当近红外光以 1W/cm² 功率照射 60 秒，膜表面的 IR808 迅速将光能转化为化学能，催化产生过氧化氢（H₂O₂）。随着 ROS 浓度累积至阈值（约 50μM），红细胞膜磷脂双分子层的不饱和脂肪酸发生过氧化反应，膜通透性瞬时增加 30%，封装的 Hemin 以可控速率释放 ——0.5W/cm² 照射 50 秒释放 20%，1.5W/cm² 照射 30 秒释放量可达 60%。这种 “光触发 - 膜开放 - 药物释放” 的三级响应机制，实现了治疗物质在时空上的精准调控。
三、战场冲锋：体外实验的多维度攻防验证
（一）生物膜堡垒的瓦解之战
在羟基磷灰石片构建的单 / 多菌种生物膜模型中，Hemin@ER-IR808 展现出卓越的破袭能力。激光共聚焦显微镜下可见，对照组的牙龈卟啉单胞菌（P.g）与具核梭杆菌（F.n）形成致密的三维网状结构，活菌比例超过 80%；而处理组在光照后 2 小时，红色荧光标记的死菌比例迅速上升至 75%，生物膜厚度减少 40%。扫描电镜进一步揭示其破坏机制：IR808 产生活性氧破坏细菌细胞膜完整性，导致菌体碎裂（图 2F 红色箭头），而释放的 Hemin 通过铁离子过载诱导胞内菌发生类铁死亡，表现为线粒体肿胀、膜结构崩解。
生长曲线实验显示，单独 Hemin 对浮游菌的抑制作用呈浓度依赖性（40μM 时抑制率 60%），而 Hemin@ER-IR808 在 1% 体积浓度下，联合光照可使 P.g 和 F.n 的 OD600 值在 24 小时内分别下降 75% 和 82%。这得益于 IR808 的光动力效应与 Hemin 的铁代谢调控形成的协同效应：前者破坏生物膜基质，后者清除逃逸的胞内菌，形成 “外层破膜 - 内层剿杀” 的双重打击。
（二）巨噬细胞的代谢重编程革命
在 THP-1 来源的巨噬细胞感染模型中，科研人员发现了更精妙的调控网络。当 Hemin@ER-IR808 在感染早期（6 小时）响应光照释放高浓度 Hemin（约 20μM），胞内 Fe²⁺浓度迅速升高 3 倍，激活磷脂酰乙醇胺结合蛋白 1（PEBP1）介导的铁死亡通路，表现为脂质过氧化产物（BODIPY581/591C11 标记）增加 40%，同时诱导线粒体自噬（PINK1/Parkin2 蛋白表达上调 2.5 倍）。这种 “促炎 - 杀菌 - 护己” 的三重效应，使 M1 型巨噬细胞（CD86⁺）比例从 20% 提升至 55%，其糖酵解代谢通路关键酶（HK2、PFKFB3）表达显著增强，为高效清除胞内菌提供能量支持。
值得关注的是 AbMole 的 IR808 在此过程中的双重角色：作为光敏剂产生活性氧启动膜开放，同时作为信号分子调节巨噬细胞的 Nrf2/HO-1 抗氧化通路。当感染进入后期（24 小时），低浓度持续释放的 Hemin（约 5μM）激活 Nrf2 核转位，促使 HO-1、GPX4 等抗氧化蛋白表达增加，防止过度铁死亡对宿主细胞的损伤，实现从 “杀菌先锋” 到 “修复卫士” 的功能切换。
四、体内突围：从细菌清除到组织再生的时空协奏曲
（一）大鼠模型中的战略推进
在结扎诱导的牙周炎大鼠模型中，Hemin@ER-IR808 与 GelMA 水凝胶结合形成可注射缓释体系，解决了牙周袋内药物滞留的难题。治疗 2 周后，超声骨密度仪检测显示，对照组牙槽骨丢失量为 0.35mm，而处理组仅为 0.12mm，牙周袋深度减少 40%。组织学染色揭示了关键机制：Masson 三色染色显示处理组牙周胶原纤维排列致密，炎细胞浸润减少 60%；免疫荧光染色显示 M1 型巨噬细胞（CD86⁺）在早期（第 7 天）富集，而 M2 型（CD206⁺）在后期（第 28 天）显著增加，形成 “先攻后护” 的免疫调控时序。
细菌负荷检测呈现戏剧性变化：处理组龈下菌斑 CFU 计数较模型组下降 70%，且对甲硝唑耐药菌株的清除率达 85%。血清炎症因子监测显示，TNF-α 水平在治疗后 1 周从 250pg/mL 降至 80pg/mL，IL-6 水平下降 65%，表明全身炎症反应得到有效控制。这些结果证实，该递送系统不仅解决了局部感染，更通过调控巨噬细胞代谢，阻断了 “感染 - 炎症 - 骨吸收” 的恶性循环。
（二）长期效应的分子密码
RNA-seq 和靶向代谢组学揭示了更深层的作用机制。在基因水平，处理组中与糖酵解（GLUT1、PKM2）、线粒体自噬（ATG5、BNIP3）相关的基因表达上调，而 NF-κB 炎症通路基因表达下调；代谢组学显示，磷酸烯醇式丙酮酸、2 - 磷酸甘油酸等糖酵解中间产物增加 3 倍，谷胱甘肽合成前体 L - 胱氨酸浓度上升 50%，表明巨噬细胞从氧化磷酸化向糖酵解的代谢重编程，为抗菌反应提供能量储备。
特别值得注意的是 AbMole 的 IR808 在体内的生物相容性：治疗组大鼠的心、肝、肾组织切片未见明显病理改变，血常规和肝肾功能指标均在正常范围，证实红细胞载体的天然优势有效降低了系统毒性，这为临床转化奠定了关键基础。
五、未来展望：从精准调控到生态重建
这项研究的突破性在于构建了 “光控释放 - 代谢调控 - 免疫重塑” 的三维治疗体系，其核心元件 AbMole 的 IR808 光敏剂与红细胞载体的结合，实现了从外源性光信号到内源性代谢信号的级联转换。展望未来，该平台具有广阔的拓展空间：
在技术优化层面，可通过基因编辑红细胞膜蛋白（如插入叶酸受体）实现对炎症位点的主动靶向，将药物富集效率提升 3 倍以上；在材料创新方面，结合温敏性水凝胶实现 “光控 + 温敏” 双重响应，可根据牙周袋微环境温度变化动态调整释放速率；在应用拓展领域，这种基于营养免疫的代谢调控策略有望延伸至其他胞内菌感染性疾病，如结核、衣原体感染等。
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