AbMole科研快报-TME触发铜协同工程可编程纳米发电机按需级联放大氧化应激

尽管基于氧化应激的活性氧（ROS）风暴的抗肿瘤模式在铜基纳米材料中引起了相当大的关注，但其效率仍然受到肿瘤微环境（TME）中过氧化氢（H2O2）不足和谷胱甘肽（GSH）过表达的影响。

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鉴于此，我们设计了一个工程可编程的尖状纳米发生器，通过伊文思蓝（EB）、铜离子（CuⅡ）和5-羟基-对萘醌（HND）的配位驱动共组装。对于可编程纳米发电机，引入EB作为类稳定器，不仅可以明显地调节其形态，而且可以实现其视觉跟踪。

有趣的是，由于可编程的工程尖峰状纳米发电机（ECH）具有尖峰状的形态，这种可编程纳米发生器可以在肿瘤区域高效富集，然后内化到肿瘤细胞中。值得注意的是，在酸性溶酶体和内源性GSH触发下，一旦HND分解并爆发药物释放，释放的HND不仅可以通过细胞内氧化还原酶有效地扩增内源性H2O2，还可以下调肽基脯氨酸顺式反式异构酶NIMA相互作用1（Pin1）的活性。

此外，释放的CuⅡ可以有效催化内源性H2O2的降解，放大羟基自由基（•OH），并下调过表达的GSH，减少•OH的消除，从而实现按需级联放大氧化应激。重要的是，这种可编程纳米发电机通过下调Pin 1活性和级联放大氧化应激，显示出良好的抗肿瘤作用。总的来说，我们提出了一个时空可编程的级联纳米发生器，用于氧化应激抗肿瘤治疗。

DMPO（Abmole，M6685，纯度>99%）（DMPO | 3317-61-1 | 美国AbMole）是一种用于超氧化物检测的细胞渗透性亲水自旋诱捕剂。

考虑到CuⅡ可被GSH还原为CuⅠ，GSH可触发ECH分解并释放EB、HND和CuⅡ，从而GSH被氧化为谷胱甘肽二硫（GSSG）。同时CuⅠ通过类芬顿反应催化H2O2生成•OH，最终导致MB的降解和溶液变色（图3A）。受此启发，可以通过不同条件下MB的变色程度来评价ECH的化学动力学作用。从图3B可以看出，在H2O2、GSH和ECH存在的情况下，MB的降解是明显的。

更引人注目的是，如图3C, D所示，MB的变色率以GSH依赖的方式显示，并在10mm GSH时达到最大值（约90%）。此外，ESR检测了•OH的生成，以进一步表征ECH的化学动力学效应。如图3E所示，在GSH的参与下，ECH可以催化H2O2生成•OH。

此外，与图3C, D中MB的降解结果类似，•OH的生成以GSH依赖的形式表现出来（图3F）。此外，需要指出的是，HND可以在细胞水平上通过细胞内氧化还原酶有效地扩增内源性H2O2。因此，可以预期ECH可以增强化学动力学效应。

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Cyclin D1作为调控细胞周期进程的关键蛋白之一，在G0/G1期的41期可以抑制细胞增殖。鉴于Pin 1可以稳定Cyclin D1，进而促进肿瘤发生和癌细胞增殖，因此Cyclin D1的降低与Pin 142的失调有关。

因此，采用western blot法进一步检测ECH治疗后Cyclin D1的蛋白表达。如图3G, H所示，可以发现HND、EH、ECH处理的细胞Cyclin D1水平低于对照组、EB、CuⅡ处理的细胞，说明HND、EH、ECH可以抑制Cyclin D1的表达。

此外，通过密切对比发现，ECH处理的细胞Cyclin D1水平低于HND和ECH处理的细胞，这可能是由于ECH具有有效的细胞内化。

鸣谢：Lingling Huang, et al. J Mater Chem B. 2023 Apr 12.