45、事件驱动临床试验中的事件计数建模与优化

最新推荐文章于 2025-10-25 14:20:44 发布

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事件驱动临床试验中的事件计数建模与优化

在临床试验中，准确预测事件计数以及优化试验设计和监测至关重要。本文将深入探讨事件驱动临床试验中事件计数的建模、试验设计优化以及风险监测等方面的内容。

1. 问题提出与初步建模

在临床试验里，患者由不同临床中心招募。注册后，患者接受规定治疗并被随访，直至特定事件或治疗反应出现，例如肿瘤试验。问题在于预测随时间推移可能发生的特定事件数量，同时预测事件总数达到规定水平（样本量）的时间。

1.1 单中心单事件情况

假设患者按照非齐次双随机泊松过程到达，瞬时速率为 λ(t)。若只有一种事件 A，设 τA 为事件 A 发生的时间，pA(x) 为其累积分布函数。则在区间 [0, t] 内，新招募患者的事件 A 预测数量具有混合泊松分布，参数为：
[
\int_{0}^{t} \lambda(u) p_A(t - u) du
]

1.2 特殊情况：齐次双随机泊松过程与指数分布

当招募遵循齐次双随机泊松过程，且事件发生时间服从指数分布时，定义函数：
[
d(t, a, b) =
\begin{cases}
0, & t \leq a \
t - a, & a < t \leq b \
b - a, & t \geq b
\end{cases}
]
若中心仅在固定时间区间 [a, b] 内活跃，λ(t) = λ（t ∈ [a, b]，其他为 0），事件 A 发生时间服从参数为 μA 的指数分布，则在区间 [0, t] 内，该中心的事件 A 预测数量具有混合泊松分布，参数为 λq(t, a, b)，其中：
[
q(t, a, b) = d(t, a, b) - \frac{1}{\mu_A} e^{-\mu_A (t - a)} (e^{\mu_A d(t, a, b)} - 1)
]

1.3 双事件情况

当存在两种事件，事件 A 和事件 L（患者失访），且事件速率 μA 和 μL 为确定值时，可计算在时间区间 [0, t] 内事件 A 先于事件 L 发生的概率 pA(t, L) 和患者失访的概率 pL(t, A)：
[
p_A(t, L) = \frac{\mu_A}{\mu} (1 - e^{-\mu t}) ; p_L(t, A) = \frac{\mu_L}{\mu} (1 - e^{-\mu t})
]
其中 μ = μA + μL。

若中心仅在 [a, b] 内活跃，λ(t) 服从参数为 (α, β) 的伽马分布，则向量 (k(t, A), k(t, L)) 具有二维 PG 分布：
[
Pr(k(t, A) = k, k(t, L) = j) = \frac{\Gamma(\alpha + k + j)}{\Gamma(\alpha) k! j!} \frac{\beta^{\alpha} q_A^k(t, a, b) q_L^j(t, a, b)}{(\beta + q_A(t, a, b) + q_L(t, a, b))^{\alpha + k + j}}
]
其中：
[
q_B(t, a, b) = \frac{\mu_B}{\mu} (d(t, a, b) - e^{-\mu (t - a)} (e^{\mu d(t, a, b)} - 1) / \mu)
]

2. 事件计数增量分析与预测

考虑过渡区间 [t1, t2]，设中心在此区间活跃，Δ = t2 - t1，在时间 t1 时，(n(t1), k(t1, A), k(t1, L)) = (n1, i1, j1)，i1 + j1 ≤ n1。

新患者数量：招募过程为 PG 过程，区间 [t1, t2] 内新患者数量为 PG 变量 Pg(Δ, α, β)；若 λ 确定，则为泊松变量 Π(λΔ)。

新事件数量：新事件 A 和 L 的数量由两部分组成。
- 第一部分：n1 - i1 - j1 个无事件患者在 t1 时刻处于风险中，事件 A 和 L 发生的概率分别为 pA(Δ, L) 和 pL(Δ, A)，新事件数量用多项随机变量 Mn(n1 - i1 - j1, pA(Δ, L), pL(Δ, A)) 表示：
[
Pr(Mn(n, p, q) = (i, j)) = \frac{n!}{i! j! (n - i - j)!} p^i q^j (1 - p - q)^{n - i - j}
]
- 第二部分：新招募患者的事件 A 和 L 数量分别为 k(Δ, A) = Π(λqA(Δ)) 和 k(Δ, L) = Π(λqL(Δ))，其中：
[
q_B(\Delta) = \frac{\mu_A}{\mu} (\Delta - (1 - e^{-\mu \Delta}) / \mu)
]
两部分相加，区间 [t1, t2] 内新事件 A 和 L 的二维增量可表示为：
[
Mn(n_1 - i_1 - j_1, p_A(\Delta, L), p_L(\Delta, A)) + (k(\Delta, A), k(\Delta, L))
]
若 λ 确定，k(Δ, A) 和 k(Δ, L) 独立。此表达式可用于中期预测未来事件数量。

3. 事件驱动试验的启动阶段设计

3.1 事件数量预测

假设计划启动 N 个中心，目标是达到给定数量 ν(A) 的临床事件 A。通常的设置是在一段时间 T 内进行患者招募，然后停止招募，随访已招募患者，直至事件总数达到 ν(A)。

考虑某个区域 I，中心 i 的招募率 λi 可能是随机变量，均值为 mi，方差为 s²i，中心启动时间为 ui。假设所有中心持续招募至停止时间 T，事件 A 和 L 的速率 μA 和 μL 为常数。

定义函数：
[
\Sigma(I, B, t, T) = \sum_{i \in I} \lambda_i q_B(t, u_i, T)
]
[
E(I, B, t, T) = \sum_{i \in I} m_i q_B(t, u_i, T)
]
[
S^2(I, B, t, T) = \sum_{i \in I} s_i^2 q_B^2(t, u_i, T)
]
区域 I 在区间 [0, t] 内事件 B 的预测数量 k(I, B, t) 具有双随机泊松分布，参数为 Σ(I, B, t, T)，期望和方差分别为 E(I, B, t, T) 和 S²(I, B, t, T) + E(I, B, t, T)。

对于全球事件数量 k(B, t) 同理。可根据此预测事件数量并计算预测界限：
- 当 N 较小时，用伽马随机变量近似 Σ(I, B, t, T)，结合泊松或 PG 分布分位数计算界限。
- 当 N ≥ 20 时，用正态近似 k(I, B, t)，结合 E(I, B, t, T) 和 S²(I, B, t, T) 计算界限。

3.2 最优设计分析

关键在于确定招募持续时间 T 的最优值。T 过小，招募患者少，达到所需事件数量时间长；T 过大，可能招募过多患者，事件在招募期结束前发生，导致额外成本和监管问题。

考虑简单招募设置：所有中心同时启动，招募率参数相同 (m, s²)，只有一种事件 A，μA = μ。评估平均试验持续时间 TA（平均达到事件数量 ν(A) 的时间），总平均事件数量 E(A, t, T) = NmqA(t, 0, T)，其中：
[
q_A(t, 0, T) = \min(t, T) - \frac{e^{-\mu t} (e^{\mu \min(t, T)} - 1)}{\mu}
]
TA 是方程 NmqA(t, 0, T) = ν(A) 的解：
- 若 NmqA(T, 0, T) < ν(A)，则 TA > T，可解得：
[
T_A = \frac{\log(e^{\mu T} - 1) - \log(\mu) - \log(T - \frac{\nu(A)}{Nm})}{\mu}
]
- 若 NmqA(T, 0, T) > ν(A)，则 TA < T，TA 是方程 Nm(t - (1 - e^{-\mu t}) / μ) = ν(A) 的解，解唯一。

例如，N = 40，m = 0.01 患者/中心/天，μ = m/6，ν(A) = 50，不同招募持续时间 T 下，平均试验持续时间不同，说明招募持续时间对总试验持续时间影响显著。

引入潜在成本，设 C1 为招募阶段每天成本，C2 为随访阶段成本，C3 为超过计划试验时间 TE 的每天成本，平均成本函数为：
[
W(T) = C_1 T + C_2 [T_A - T]^+ + C_3 [T_A - T_E]^+
]
其中 [a]+ = max(0, a)。取 TE = 450 天，不同成本参数下，可找到使 W(T) 最小的最优 T 和 TA。若招募阶段成本不高，延长招募阶段可能更高效。

还可采用另一种设计：先确定患者数量 n，完成招募后，若未达到事件数量 ν(A)，继续随访直至达到。此设计在分析平均设计时与前一种接近，但招募阶段持续时间随机，分析较复杂，可通过考虑平均招募时间 T(n) 近似处理。

下面是一个简单的流程图，展示事件驱动试验启动阶段的设计流程：

graph TD;
    A[确定目标事件数量 ν(A)] --> B[计划启动 N 个中心];
    B --> C[设定招募持续时间 T];
    C --> D[进行患者招募];
    D --> E[停止招募];
    E --> F[随访患者];
    F --> G{事件总数达到 ν(A) ？};
    G -- 是 --> H[试验结束];
    G -- 否 --> F;

4. 事件驱动试验中期的风险监测

在试验中期 t1，有两种事件 A 和 L，已知各中心招募患者数量 ki 和活跃招募持续时间 vi，以及每个患者的暴露时间和事件类型（若有）。

4.1 参数估计

用最大似然 (ML) 技术，根据招募数据估计 PG 模型参数 (α, β)。对于事件速率 μA 和 μL，将患者分为三组：
- 组 O：无事件，nO 个患者，随访期持续时间 zk。
- 组 A：事件 A 发生，nA 个患者，随访期持续时间 xi。
- 组 L：患者失访，nL 个患者，随访期持续时间 yj。

定义 (\Sigma_1 = \sum_{k = 1}^{n_O} z_k + \sum_{i = 1}^{n_A} x_i + \sum_{j = 1}^{n_L} y_j)，对数似然函数为：
[
L(\mu_A, \mu_L) = - (\mu_A + \mu_L) \Sigma_1 + n_A \log(\mu_A) + n_L \log(\mu_L)
]
ML 估计值为：
[
\mu_A = \frac{n_A}{\Sigma_1}, \mu_L = \frac{n_L}{\Sigma_1}
]

4.2 假设检验

假设 H0：所有中心招募和事件模型参数分别为 (α, β) 和 (μA, μL)。在假设 H0 下，中心 i 在中期 t1 前发生的事件数量向量 (k(i, A, vi), k(i, L, vi)) 具有多项分布 Mn(ki, p(vi, A), p(vi, L))，其中：
[
p(v, B) = \frac{\mu_B}{\mu} (1 - \frac{1 - e^{-\mu v}}{\mu v})
]
事件 B（A 或 L）的边际分布为二项分布，参数为 (ki, p(vi, B))。可利用 P 值检验事件数量的异常行为。

以下是中期风险监测的流程表格：
|步骤|操作|
|----|----|
|1|收集中心招募患者数量 ki、活跃招募持续时间 vi 及患者暴露时间和事件类型数据|
|2|用 ML 技术估计 PG 模型参数 (α, β) 和事件速率 μA、μL|
|3|提出假设 H0|
|4|计算事件数量的分布|
|5|用 P 值检验事件数量异常行为|

综上所述，通过对事件计数的建模、试验设计优化以及风险监测，能更好地进行事件驱动临床试验，提高试验效率和质量。

事件驱动临床试验中的事件计数建模与优化

5. 不同场景下的模型应用总结

为了更清晰地展示不同场景下模型的应用，下面通过表格进行总结：
|场景|模型特点|关键参数|应用方法|
|----|----|----|----|
|单中心单事件|患者按非齐次双随机泊松过程到达，事件 A 有累积分布函数 pA(x)|λ(t)，τA，pA(x)|计算区间 [0, t] 内事件 A 预测数量，参数为 (\int_{0}^{t} \lambda(u) p_A(t - u) du)|
|单中心单事件（特殊情况）|招募遵循齐次双随机泊松过程，事件发生时间服从指数分布|λ，μA，a，b|计算区间 [0, t] 内事件 A 预测数量，参数为 λq(t, a, b)
(q(t, a, b) = d(t, a, b) - \frac{1}{\mu_A} e^{-\mu_A (t - a)} (e^{\mu_A d(t, a, b)} - 1))
(d(t, a, b) = \begin{cases}0, & t \leq a \t - a, & a < t \leq b \b - a, & t \geq b\end{cases})|
|单中心双事件|存在事件 A 和事件 L（失访），事件速率 μA 和 μL 为确定值|λ，μA，μL，a，b，α，β|向量 (k(t, A), k(t, L)) 具有二维 PG 分布
(Pr(k(t, A) = k, k(t, L) = j) = \frac{\Gamma(\alpha + k + j)}{\Gamma(\alpha) k! j!} \frac{\beta^{\alpha} q_A^k(t, a, b) q_L^j(t, a, b)}{(\beta + q_A(t, a, b) + q_L(t, a, b))^{\alpha + k + j}})
(q_B(t, a, b) = \frac{\mu_B}{\mu} (d(t, a, b) - e^{-\mu (t - a)} (e^{\mu d(t, a, b)} - 1) / \mu))|
|多中心事件预测|计划启动 N 个中心，考虑区域 I 内中心情况|λi，mi，s²i，ui，μA，μL|区域 I 在区间 [0, t] 内事件 B 预测数量 k(I, B, t) 具有双随机泊松分布，参数为 (\Sigma(I, B, t, T) = \sum_{i \in I} \lambda_i q_B(t, u_i, T))
期望 (E(I, B, t, T) = \sum_{i \in I} m_i q_B(t, u_i, T))
方差 (S^2(I, B, t, T) = \sum_{i \in I} s_i^2 q_B^2(t, u_i, T))|
|试验设计优化|确定招募持续时间 T 以达到目标事件数量 ν(A)|N，m，μ，T，ν(A)|根据不同情况求解平均试验持续时间 TA，优化平均成本函数 (W(T) = C_1 T + C_2 [T_A - T]^+ + C_3 [T_A - T_E]^+)|
|中期风险监测|在试验中期 t1 检测中心异常数据模式|ki，vi，α，β，μA，μL|估计参数，提出假设 H0，计算事件数量分布，用 P 值检验异常行为|

6. 模型的优势与局限性分析

6.1 优势

灵活性 ：模型可以适应多种不同的临床试验场景，无论是单中心还是多中心，单事件还是双事件，都能进行有效的建模和分析。例如，在不同的招募过程（齐次或非齐次双随机泊松过程）和事件分布（指数分布等）下，都有相应的模型进行处理。
可预测性 ：能够对事件数量进行预测，包括在试验启动阶段预测达到目标事件数量所需的时间，以及在中期预测未来事件数量，为试验的规划和调整提供了有力的依据。
优化能力 ：可以通过优化招募持续时间等参数，降低试验成本，提高试验效率，避免资源的浪费和不必要的风险。

6.2 局限性

参数估计难度 ：部分参数的估计需要大量的数据和复杂的计算，例如在中期风险监测中，估计 PG 模型参数 (α, β) 和事件速率 μA、μL 时，需要对患者数据进行细致的分组和处理，并且使用最大似然估计等方法，这在实际应用中可能会面临数据不足或计算复杂的问题。
假设条件严格 ：模型基于一些假设条件，如所有中心的招募和事件模型参数相同，事件速率为确定值等，在实际的临床试验中，这些假设可能并不完全成立，从而影响模型的准确性。
随机因素处理复杂 ：虽然模型考虑了一些随机因素，如招募率的随机性，但对于更复杂的随机情况，如患者个体差异导致的事件速率变化等，处理起来较为困难，可能需要引入更多的参数和复杂的模型，增加了分析的难度。

7. 未来研究方向展望

基于上述模型的优势和局限性，未来可以从以下几个方向进行深入研究：
- 模型扩展 ：进一步扩展模型，考虑更多的随机因素和复杂的情况，如患者个体特征对事件速率的影响，不同中心之间的差异等，提高模型的准确性和适用性。
- 数据融合 ：结合更多类型的数据，如基因数据、临床指标数据等，丰富模型的输入信息，从而更全面地预测事件数量和评估试验风险。
- 实时监测与动态调整 ：开发实时监测系统，根据试验过程中的实时数据动态调整试验设计和参数，提高试验的灵活性和效率。
- 多目标优化 ：除了成本和时间优化外，考虑更多的目标，如患者安全性、试验质量等，进行多目标优化，使试验达到更综合的最优效果。

下面是一个 mermaid 流程图，展示未来研究方向的逻辑关系：

graph LR;
    A[模型扩展] --> B[提高模型准确性和适用性];
    C[数据融合] --> B;
    D[实时监测与动态调整] --> E[提高试验灵活性和效率];
    F[多目标优化] --> G[实现试验综合最优效果];
    B --> H[推动临床试验发展];
    E --> H;
    G --> H;