8、临床研究中的多重目标、亚组分析与多区域试验解析

临床研究中的多重目标、亚组分析与多区域试验解析

1. 多重目标与多重性调整

1.1 临床试验终点分类

临床试验中的疗效终点用于反映药物对患者或健康志愿者的治疗效果。临床试验通常会考察药物对多个终点的影响，这些终点一般分为三类：主要终点、次要终点和探索性终点。终点可按临床重要性排序，最重要的是主要终点或共同主要终点；也可按显示效应的可能性排序。例如，在肿瘤试验中，尽管生存是最重要的终点，但疾病进展时间常被选为主要终点，因为疾病进展的效应能更早被检测到，且往往比观察到的生存效应更大，生存效应可能会被后续进展后的治疗所稀释。终点的主次和探索性分类应提前确定。

1.2 假设检验与一类错误控制

评估治疗效果常用的统计方法是假设检验。拒绝原假设支持治疗组间存在差异的研究结论，但不能绝对证明原假设为假。当原假设为真时，存在错误拒绝原假设的可能，即犯一类错误。控制一类错误率的关键是提前明确所有要测试的终点以及为测试这些终点而进行的所有数据分析。统计分析计划应描述如何测试终点，包括测试顺序和每个具体测试所应用的α水平。

1.3 多重性问题与控制

在临床试验中，由于多个目标、多个终点（主要或次要）、多个治疗组、多个剂量水平、多个亚组评估、多个时间点分析或它们的组合，会遇到多重性问题。在不进行多重性调整的情况下进行多次假设检验，会增加错误拒绝至少一个真原假设的概率，即家族式错误率（FWER）。在确证性临床试验中，一些监管机构要求严格控制主要试验目标（终点）的FWER。因此，必须预先定义多重性调整程序，以保持与各个测试相关的原假设的FWER。

1.4 多重性调整方法