药物洗脱与可降解支架进展

从药物洗脱支架到可生物降解支架；迈向经皮冠状动脉介入治疗的新视野

摘要

药物洗脱支架，特别是完全可生物降解的药物洗脱支架，预示着冠状动脉疾病经皮治疗的新时代。药物洗脱支架在采用完全可生物降解涂层聚合物以及基于储库技术的无聚合物装置方面已取得巨大进展，这些装置可携带抗增殖药物。尽管药物洗脱支架显著降低了支架内再狭窄的发生率，但在实现完全可生物降解支架的开发过程中仍存在局限性。完全可生物降解支架的优势包括增强的机械柔韧性，从而更好地贴壁；随访期间血管反应性的恢复；以及在无创成像方式中更佳的可视化效果。本综述旨在概述金属药物洗脱支架和完全可生物降解支架的最新进展。

关键词 ：药物洗脱支架；完全可生物降解的支架；耐用聚合物；可生物降解聚合物；无聚合物药物洗脱支架；抗增殖药物

引言

1977年，当格伦齐格首次引入经皮球囊血管成形术时，没有人能预见到未来数十年支架技术将取得的进步[1]。从经皮球囊血管成形术的首次应用开始，人们就意识到这种方法存在显著局限性，例如急性血管闭塞和再狭窄[2]。为了克服这些缺点，引入了裸金属支架（BMS），虽然能够降低但并未完全消除再狭窄的发生率。较高的支架内再狭窄率成为主要局限性，限制了BMS在复杂病变和患者治疗中的应用[3]。 为克服这一障碍，人们设计出带有抗增殖药物的金属支架。随着药物洗脱支架（DES）的引入，支架梁上的抗增殖药物延长了血管壁愈合过程，减少了新生内膜增生，从而使靶病变血运重建（TLR）率降至10%以下。尽管第一代DES在临床终点方面有所改善，但安全性问题随之出现，尤其是晚期支架内血栓形成（ST）的风险，据报道每年发生率为0.53%，4年累积发生率为3.3%[4]。第一代DES的一个重要局限性在于药物洗脱聚合物缺乏生物相容性，导致药物释放期后仍持续存在炎症反应。这增加了晚期/极晚期ST的风险，或导致持续的新生内膜反应，出现“晚期追赶”现象以及晚期支架内再狭窄（ISR）。此外，贴壁不良（原发性或晚期获得性）、早期或晚期支架断裂风险、新生动脉粥样硬化以及永久性金属笼状结构对血管生理功能的影响，也是DES的其他缺点[5‐7]。新一代药物洗脱支架（newer‐generation DESs）采用更细的支架梁和可生物降解聚合物，相较于1st代DES改善了安全性特征，并降低了再狭窄风险[8‐10]。然而，金属支架技术仍存在显著局限性，因其在血管内留下永久性金属残留，可能妨碍外科血运重建，消除反应性血管舒缩功能，阻止扩张性重塑，并干扰无创评估的有效进行。

这些问题促使人们设计出可生物降解支架(BRS)，以提供临时支撑并防止回缩，随后被吸收，使血管得以恢复其生理功能[12]。凭借其“临时使命”，可生物降解支架似乎成为介入心脏病学领域的新范式[12]。

第一代持久聚合物药物洗脱支架

第一代耐用聚合物（DP）涂层药物洗脱支架（DES）中的首个器械是BX Velocity支架，其支柱厚度为140 μm，并涂有控制西罗莫司释放的聚合物基质。另一种具有DP的DES是Express支架，随后被支柱更薄（97 μm）的LIBERTE支架所取代。

在一项纳入了植入Cypher支架（西罗莫司洗脱支架，SES）患者的四项研究的荟萃分析中，在4年随访时，靶病变血运重建(TLR)从裸金属支架(BMS)的23.6%降低至Cypher支架的7.8%（p<0.001）。BMS和SES的死亡或心肌梗死(MI)发生率相似，但SES晚期支架内血栓形成的发生趋势更高（5例 vs. 0例事件）。[13,14]

在一项包含五项试验的荟萃分析中，紫杉醇洗脱支架(PES)在4年随访时将靶病变血运重建率从裸金属支架(BMS)的20.0%降低至PES的10.1%（p<0.001）。在术后第一年内，支架内血栓发生率较低，且两种支架类型之间无显著差异。然而，在1st年至 4th年期间，PES组的支架内血栓发生率升高（0.7% vs. 0.2%，p=0.028）[13] 。在TAXUS II研究中，PES与 BMS比较的5年结局数据显示 PES在降低TLR方面具有优势[15] 。一项包含38项随机试验的荟萃分析报告指出，与BMS相比，西罗莫司洗脱支架(SES)可使TLR降低70%，PES可使TLR降低58% 。药物洗脱支架在减少高危患者（糖尿病患者）和复杂病变（小血管和长病变）的靶病变血运重建需求方面更为有效[16]。

在一项大型瑞典登记研究中，与裸金属支架相比，药物洗脱支架的靶血管血运重建(TVR)率较低（4.0% vs. 7.5%；p<0.001） 。在一项包含22项随机对照试验的荟萃分析中，药物洗脱支架与裸金属支架的死亡率无差异（风险比：0.97；95%置信区间，0.81至1.15；p=0.72）。[18]

比较糖尿病患者中西罗莫司洗脱支架与紫杉醇洗脱支架的研究（ISAR‐糖尿病）[19]以及在具有不同病变特征的长冠状动脉疾病（CAD）患者中的研究（长型药物洗脱支架‐II）[20],显示，接受SES治疗的患者晚期管腔丢失（LLL）较低。研究表明，SES在减少再干预和ST[21]方面优于PES。在一项包含6项随机试验的荟萃分析中（n=3669），与PES组相比，SES组的靶病变血运重建（TLR）较低，而支架内血栓形成（ST）无差异[22]。对16项随机试验进行的荟萃分析比较了SES与PES（n=8,695），结果显示SES组的支架内血栓发生率低于PES组（0.012% vs. 0.019%，p=0.02）。[21].尽管早期临床试验报告的事件发生率较低，但在SIRTAX LATE试验中，在5年血管造影和临床随访结束时，SES组与PES组在主要不良心血管事件（MACE）、心脏性死亡、心肌梗死（MI）和靶病变血运重建（TLR）方面均无显著差异。该试验引发了对第一代药物洗脱支架长期有效性的担忧，显示出相对较高的事件发生率，这归因于晚期管腔丢失以及由于血管愈合不完全和持续存在的血管炎症反应所导致的极晚期支架内血栓形成[23]。

第二代耐用聚合物药物洗脱支架

在第二代药物洗脱支架中，人们致力于采用更具生物相容性且炎症反应更少的聚合物涂层（表1）。

依维莫司洗脱XIENCE V支架（EES）

XIENCE V 采用 Multi‐Link Vision 的钴铬（CoCr）支架平台，并涂有更薄的 DP 层。在一项临床前研究中，与西罗莫司、紫杉醇和佐他莫司洗脱支架相比，依维莫司洗脱支架显示出更快的内皮化 [24]。 XIENCE V 的支柱和聚合物厚度（87 μμm 和 7.8 μμm）相较于第一代药物洗脱支架有所降低。与采用不锈钢平台的第一代药物洗脱支架不同，XIENCE V 使用钴铬材料，在不损失径向强度和放射不透性的前提下改善了器械的通过性能。

在SPIRIT II（n=300）试验中，与PES相比，在2年随访时EES的晚期管腔丢失（LLL）、直径狭窄率（DS）和造影再狭窄更低[25]。在随后的SPIRIT III随机试验（n=1002）中，与PES相比，在5年随访时EES在复合主要不良心血管事件（MACE）（心肌梗死、心脏性死亡或靶病变血运重建）这一次要终点上显著降低（13.2% vs 20.7%；p=0.007）[26]。在SPIRIT IV研究中，EES显著降低了靶病变失败（TLF）发生率（6.9% vs 9.9%；p=0.003）[27]。 EES的2年支架内血栓发生率降低了64%。在 2年随访时，EES与PES的临床结果无显著差异。X‐SEARCH注册研究和前瞻性随机COMPARE试验也证实了EES的有效性和安全性，其亚急性期和晚期明确的支架内血栓形成发生率较低[28,29]。

佐他莫司洗脱支架

佐他莫司是雷帕霉素的半合成衍生物，具有极强的亲脂性且水溶性有限。这种特性可防止其快速释放到血液循环中，并允许其在血管壁内缓慢持续释放[30]。 ENDEAVOR 支架由钴铬合金制成，70% 的抗增殖药物在30天内释放[31]。 在单臂 ENDEAVOR I 试验（n=100）中，Endeavor 舒洛莫司洗脱支架（ZES）与较低的主要不良心血管事件（MACE）和靶病变血运重建（TLR）发生率相关[31]。在 ENDEAVOR II 中，5年随访时，ZES 的 MACE、TLR、TVR 和 TLF 发生率均低于 BMS[32]。在 ENDEAVOR III 中，ZES 与 SES 进行比较，5年随访结果显示，ZES 组的全因死亡率、心肌梗死（ MI）以及心脏性死亡/心肌梗死和 MACE 的复合事件率（14.0% vs. 22.2%，p=0.05）显著更低。尽管 ZES 在8个月时的血管造影晚期管腔丢失（LLL）高于 SES，但再狭窄进展较少[33]。为克服这一局限性，推出了 Endeavor 持久佐他莫司洗脱支架（R‐ZES）。在 RESOLUTE All Comers 试验中，1 年随访显示 R‐ZES 与 EES 在 TLF、心脏性死亡、靶血管心肌梗死及临床驱动的靶病变血运重建方面无显著差异，而在复杂病变患者中，R‐ZES 组的全因死亡率低于 EES 组（1.5% vs. 3.4%，p=0.02）c （表 2）[34]。

第一代药物洗脱支架显著降低了新生内膜反应，然而由于其生物相容性有限，导致晚期和极晚期支架内血栓发生率较高，掩盖了其有效性。第二代

第三代可降解聚合物药物洗脱支架

带可降解聚合物的生物利姆斯洗脱支架（BES）

首个可降解聚合物（BP）涂层支架是BioMatrix Flex支架。在NOBORI I期1阶段试验中，生物可降解支架（BES）的支架内晚期管腔丢失和新生内膜反应低于紫杉醇洗脱支架（PES）[36]。在 NOBORI‐I期2阶段试验中，改进型生物可降解聚合物西罗莫司洗脱支架（BP‐BES）的直径狭窄率 （DS）和二元再狭窄率较DP‐PES更低[37]。在前瞻性单组NOBORI‐II研究中，BES在1年随访时显示出有效性和安全性[38]。

在LEADERS试验（n=1707例患者）中，BP‐BES在主要终点方面不劣于DP‐SES，且在4年随访时的直径狭窄百分比（%DS）无差异。LEADERS 4年结果显示，在里程碑分析中，BES组的晚期支架内血栓（LST）和极晚期支架内血栓（VLST）发生率较低（表3）[9]。另一方面，在SORT OUT V试验中，BP‐BES与DP‐SES在1年随访时的主要终点（心脏性死亡、心肌梗死、明确的支架内血栓形成）无显著差异。然而，BP‐BES相较于DP‐SES并未显示出临床结果的改善[39]。最后，前瞻性随机 COMPARE II试验（n=2707）比较了BP–BES与DP‐EES，结果显示在12个月时两组具有相似的结果 [40]。

带可降解聚合物的西罗莫司洗脱支架

Yukon Choice PC支架由微孔不锈钢支架平台构成，外腔面涂层含有西罗莫司。该支架在 ISAR‐TEST‐4试验中与上一代西罗莫司洗脱支架（Cypher）和依维莫司洗脱支架（Xience）进行了比较；关于主要终点，可降解聚合物涂层药物洗脱支架被证明不劣于DP涂层DES。在可降解聚合物药物洗脱支架和药物洗脱支架之间，报告的与靶血管相关的心脏死亡或心肌梗死、靶病变血运重建以及支架内血栓形成的比率相当[41]。

另一种改进的新一代药物洗脱支架是新型NEVO支架（强生医疗（Cordis），美国佛罗里达州迈阿密湖），其钴铬支架梁（99微米）上设有储药池，填充有可生物降解的聚乳酸‐羟基乙酸共聚物，用于控制西罗莫司的释放。80%的药物在第一个月内释放，药物吸收在4th个月完成。在NEVO RES‐I研究中，NEVO SES组的1年主要不良心血管事件（死亡、紧急冠状动脉旁路移植术、靶病变血运重建和心肌梗死）发生率略低于TAXUS PES组。第二年末，NEVO SES组的MACE为7.2%，TAXUS PES组为13.0%（p=0.086）。[42]

ORSIRO DES具有主动和被动两种类型的涂层；碳化硅作为被动涂层，而BP基质释放西罗莫司，构成主动涂层。在24个月时，聚合物涂层完全被吸收，而完整的被动碳化硅可防止金属支架梁与组织之间的相互作用。在前瞻性BIOFLOW‐I试验（n=30）中，4和9个月随访时的晚期管腔丢失率分别为 0.12±0.19和0.05±0.22 mm[43]。在BIOFLOW II试验中，ORSIRO DES在1年时的晚期管腔丢失方面非劣于依维莫司洗脱支架（0.10±0.32 vs. 0.11±0.29 mm；pnon-inferiority<0.0001）[44]。该系列的最后一次试验是BIOFLOW III，这一全人群注册研究为Orsiro 支架的安全性和有效性提供了进一步证据（表 3）[45]。

SYNERGY支架是一种新型依维莫司洗脱支架（波士顿科学公司，纳提克，马萨诸塞州），采用铂‐铬平台，其支架外表面涂有可生物降解的（聚D,L‐丙交酯‐共‐乙交酯）（PLGA）聚合物（3‐5微米），释放依维莫司[46]。在EVOLVE试验（n=291）中，Synergy支架与DP‐EES（Promus）进行了比较，结果显示Synergy在临床和血管造影终点方面不劣于Promus支架[47]。在EVOLVE II试验中，接受经皮冠状动脉介入治疗的非ST段抬高型急性冠脉综合征或稳定型冠状动脉疾病患者（n=1684）被随机分配接受SYNERGY支架或PROMUS Element Plus支架。结果显示，SYNERGY支架在一年靶病变失败率方面不劣于PROMUS支架。通过该试验，SYNERGY支架获得了用于广泛患者群体经皮冠状动脉介入治疗的批准[48] 。Inspiron支架（Scitech，巴西）是一种钴铬合金支架，具有细支架梁 （75微米），外腔面涂层为西罗莫司（1.4 μg/mm2），并使用可生物降解聚合物（PLA+PLGA）（5 微米）。INSPIRON

登记研究（n=371患者）显示，在治疗高复杂性患者时，短期和中期的安全性和有效性结果良好。在6 个月随访时，支架内血栓发生率为0.5%，靶血管血运重建为2.8%，总死亡率为1.6%。在 INSPIRON‐I 试验中，Inspiron BD 支架与其对应的Cronus BMS进行了比较，4年结束时，两组的死亡/心肌梗死发生率相似，但Inspiron组的重复血运重建显著更低。[49]

Combo 支架是另一种 BP 涂层雷帕霉素洗脱支架。该不锈钢合金表面涂有生物可降解聚合物（ BP），并共价结合了一层小鼠单克隆抗人CD34抗体。这种内皮祖细胞捕获支架（ECS）技术可加速植入后的内皮化过程。在随机 REMEDEE 试验中，Combo 支架表现出与 PES 相当的血管造影和临床结果。REMEDEE‐OCT 研究通过 OCT 评估显示，Combo 支架与 Xience‐V 支架具有相似的血管愈合情况。[50]

Ultimaster 支架（泰尔茂，日本）是一种钴铬合金支架，通过外腔面涂层BP（厚度为15 微米的 PDLLA‐PCL 共聚物）释放西罗莫司。在单臂前瞻性世纪研究中，对Ultimaster支架进行了研究；6个月时血管造影晚期管腔丢失为0.04±0.35 毫米，OCT显示strut覆盖率为96.2%。在2年随访时，靶病变失败率为5.7%，靶病变血运重建率为2.8%，表明Ultimaster支架具有良好的安全性和有效性。[51]

BioMime 支架（Meril Life Sciences 私人有限公司，印度古吉拉特邦）是一种西罗莫司洗脱可降解聚合物涂层药物洗脱支架，在单臂、前瞻性 meriT‐1 试验中进行了评估。[52]该西罗莫司洗脱支架具有 65 微米支柱厚度，涂有可降解聚合物（PLLA+PLGA）。BioMime 支架在 8个月血管造影随访时表现出较低的晚期管腔丢失，且在 12个月时未报告支架内血栓或主要不良心血管事件。

Firehawk 支架（微创医疗，中国）采用钴铬合金平台，其支柱的管腔外凹槽处带有生物可降解聚合物涂层以控制西罗莫司释放。在 TARGET 系列试验中，2年结果显示支架内血栓形成发生率为 0.1%，靶病变失败率为 4.6%。[53]

ABLUMINUS DES（Envision Scientific，印度）是一种具有BP外腔涂层的钴铬合金支架，可实现西罗莫司释放。在该支架的临床前评估中，最显著的结果是七天内完成早期内皮化。新生内膜厚度减少和炎症评分降低是其他值得注意的发现。[54]

DESyne BD支架（Elixir Medical Corporation，美国加利福尼亚州桑尼维尔）采用钴铬合金平台，具有超薄（81微米）支架梁，提供高柔韧性和可输送性。支架梁涂有薄聚合物（3微米），用于控制诺维莫司（5微克/毫米）的释放。在EXCELLA BD试验中，DESyne BD支架在6个月时的晚期管腔丢失方面相较于耐用聚合物佐他莫司洗脱支架显示出非劣效性。在2年随访时，DESyne BD支架的临床驱动的靶病变血运重建率较低，且2年内未报告支架内血栓形成。[55]

最新一代药物洗脱支架：无聚合物药物洗脱支架

尽管BPs的促炎性低于DPs，但仍可能引发炎症反应。因此，无聚合物DES似乎是解决这一问题的理想方案。目前有4种主要类型的无聚合物DES正处于临床评估中：微孔药物洗脱支架、采用储库技术的药物洗脱支架、基于纳米颗粒的药物洗脱支架和载药支架。

无聚合物生物莫司洗脱支架

BioFreedom（Biosensors SA，瑞士莫尔日）支架采用不锈钢平台，支柱厚度为112 μm。抗增殖药物‐生物莫司从支柱的微结构外管腔侧释放[56]。在一项动物实验中，BioFreedom支架的炎症评分低于Cypher SES[57]。在BioFreedom首次人体试验（n=182）中，BioFreedom支架上的两种不同生物莫司剂量（标准剂量15.6 μg/mm和低剂量7.8 μg/mm）与Taxus Liberté PES进行了比较。在3 年随访时，BioFreedom标准剂量组的主要不良心血管事件发生率为11.9%，BioFreedom低剂量组为 18.1%，Taxus PES组为10%。在此时间点，BioFreedom标准剂量组的新生内膜容积阻塞较低

与BioFreedom‐低剂量（5.5%，p =0.003）和Taxus组（6.6%，p = 0.0003）相比，其剂量（1.3%）更低[58]。目前正在开展的LEADERS‐FREE试验旨在比较高出血风险患者中使用BioFreedom支架与 BMS（Gazelle）的安全性和有效性[56]。

无聚合物西罗莫司洗脱支架

无聚合物SES（PF‐SES）平台为具有微孔表面的不锈钢，抗增殖药物直接涂覆于该表面。总剂量 中超过三分之二的药物在最初6‐7天内释放[59]。在一项基于猪的研究中，与带聚合物涂层的SES和 BMS相比，纳米多孔PF‐SES显示出安全性和有效性[60]。在ISAR‐TEST研究（n=450）中，5年随访 时PF‐SES与PES的临床结果无差异[61]。在多中心EURONOVA XR I试验（n=50）中，PF‐SES在治疗 原发性冠状动脉病变方面显示出有效性。在6个月时，定量冠状动脉分析（QCA）显示支架内晚期管 腔丢失（LLL）为0.45±0.41毫米，血管内超声（IVUS）显示支架内新生内膜容积阻塞为 14±11%[62]。

在Nano试验（n=291）中，Nano PF‐SES在9个月的主要终点方面不劣于Partner DP‐DES（p<0.001）。Nano PF‐SES显示出与DP‐DES相当的安全性和有效性（表3）[63]。

无聚合物涂层的紫杉醇洗脱支架

在SERY‐I登记研究中，一种非聚合物紫杉醇洗脱微孔（YINYITM）支架被评估，结果显示其安全 且有效[64]。首个非劣效性试验比较了PF‐PES(n=82)与基于生物可降解聚合物的雷帕霉素洗脱支架(n =85)，在1年随访时显示出相似的结果[65]。在另一项研究中，PF‐PES(n=50)与DP‐SES(n=55)在 STEMI患者中进行了比较；在1年随访时，两种支架组的临床结果和安全性特征也具有可比性[66]。

耐用聚合物药物洗脱支架 vs 可降解聚合物药物洗脱支架 vs 无聚合物药物洗脱支架

在ISAR‐TEST 3试验（n=605）中，评估了3种具有不同类型的聚合物涂层的支架。在8个月的随访 中，BP组的支架内晚期管腔丢失为0.23 mm，DP组为0.17 mm，聚合物组为0.47 mm。

自由组。在1年随访时，3种支架类型显示出可比的安全性特征。在2年随访时，死亡率、心肌梗死和支架内血栓形成也具有可比性。在血管造影分析中，BP‐SES的晚期管腔丢失为0.17毫米，DP‐SES为 0.23毫米，PF‐SES为0.47毫米（p < 0.001）[67]。为了评估BP‐DES的有效性和安全性，目前有许多正在进行的试验，将BP‐DES与BMS及其他类型的DES进行比较（表4）。

完全生物可吸收药物洗脱支架：可生物降解支架

新一代药物洗脱支架（DES）采用更生物相容性的聚合物，克服了许多安全性问题，但这些器械仍存在显著局限性，包括与慢性炎症或新生动脉粥样硬化病变形成相关的支架内血栓形成风险。生物可吸收支架（BRS） recently introduced to overcome the limitations of DES. 正在研究多种材料；聚‐L‐乳酸(PLLA)和镁是最具前景的材料（表5）。PLLA通过酯键的水解而降解，聚乳酸经克雷布斯循环代谢为二氧化碳和水[68]。镁通过腐蚀降解，并且在降解过程中由于其负电荷而具有潜在的抗血栓特性[69]。生物可吸收支架具有重要优势：1）完全生物吸收后，血管壁内无异物残留，使血管恢复其结构完整性；2）BRS具有增强的机械柔韧性，能更好地贴合血管几何结构，对冠状动脉血流产生有利影响；3）支架节段的血管运动和生理功能在植入后数月内得以恢复；4）BRS不会在无创成像方式中引起成像伪影[71]。

目前使用的生物可吸收支架

伊垣玉井支架

Igaki‐Tamai 支架（京都医疗规划有限公司，日本京都）是首个用于人体的生物可吸收支架，是一种基于聚左旋乳酸、非药物洗脱且经过热处理的自膨式装置（图1）[72]。

该装置的吸收在18‐24个月内完成。在一项针对15例患者的初步研究中，30天内未报告主要不良心血管事件（MACE）或支架内血栓形成（ST），6个月随访时仅有1例再次经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。在随后的研究(50例患者)中，3年血管内超声（IVUS）随访显示支柱已完全吸收，4年临床结果令人鼓舞[73]。 10年时，免于心脏性死亡、非心脏性死亡和主要不良心血管事件（MACE）的比例分别为98%、 87%和48%[74]。血管造影的长期随访显示，最小管腔直径（MLD）随时间无变化。然而，人们担心使用热量诱导装置自扩张可能导致动脉壁坏死、过度新生内膜增生，或增加血小板黏附和支架内血栓形成。因此，该装置未在冠状动脉中进一步应用。最近发表的PERSEUS研究证明了其在外周动脉中的有效性，目前Igaki‐Tamai 支架是唯一获得CE标志批准用于外周介入的可生物降解的支架[75]。

迈奥利姆洗脱聚‐L‐乳酸支架：DESolve

DESolve 迈奥利姆洗脱可生物降解冠状动脉支架系统采用聚左旋乳酸（PLLA）可降解平台，表面涂有迈奥利姆（3 mg/mm）（图1）。临床前研究显示，该装置在3个月内可提供有效的径向支撑，2 年内完成完全吸收[76]。在DESolve‐I 首次人体试验（n=16）中，6个月随访时急性回缩发生率为6.4%，晚期管腔丢失（LLL）为0.19 mm。血管内超声（IVUS）分析显示，植入后与6个月随访时的平均支架面积和平均管腔面积之间无显著差异[68]。在多中心前瞻性DESolveNx试验（n=120）中，支架涂有新莫利姆（5 mg/mm），为西罗莫司的活性代谢物[77]。6个月随访时，IVUS测得的体积阻塞仅为 5.2%，此时大多数支柱已被完全覆盖。主要不良心血管事件发生率（MACE rate）为7.4%。该支架的最新版本（DESolve 100）采用更细的支架梁（100 μm），旨在促进快速内皮化，目前正处于临床前研究阶段（表5）。

依维莫司洗脱聚‐L‐乳酸支架 (Absorb BVS)

雅培血管依维莫司洗脱可生物降解血管支架（Absorb BVS）（雅培血管，加利福尼亚州圣克拉拉， 美国）采用聚左旋乳酸（PLLA）制成的平台，并涂有一层1:1混合的

由聚D,L‐丙交酯（PDLLA）构成的非晶态基质，并洗脱依维莫司（8.2 μg/mm）（图1）。80%的依维莫司在植入后前30天内释放。在Absorb A队列试验（n=30）中，6个月随访时管腔面积减少16.6%，晚期回缩为11.7%[78]。血管内超声（IVUS）显示，6个月时支架出现收缩（从6.94±1.70 mm²降至6.29±1.47 mm²），这归因于第一代Absorb BVS 1.0径向强度不足。改进后的支架Absorb BVS 1.1具有相同的支柱厚度（156μm）（图2）以及同相环和直连接杆的设计，以提供额外的径向支撑力，并采用工艺优化的聚合物以增强机械强度。Absorb BVS 1.1首次在ABSORB B队列试验[79]中进行研究。该研究队列分为两组：第一组（B1）在6个月和2年时接受QCA、IVUS、IVUS触诊成像、IVUS虚拟组织学、IVUS回声强度和OCT检查；第二组（B2）在1年和3年时接受相同的成像检查。在B1队列中，IVUS 显示最小管腔面积（MLA）在6个月时下降（基线：6.60± 1.22 mm²，6个月：5.21± 0.95 mm²，p<0.005），从6个月至2年未见进一步变化（6个月：5.21± 0.95 mm²，2年：5.17±1.26 mm²，p=0.26）。有趣的是，OCT显示在2年随访时支架发生扩张（基线：7.47±1.18 mm²，6个月：7.91±1.40 mm²，2 年：8.12±1.92 mm²）。血管反应性在12个月随访时恢复，并在3年时进一步增加[71]。在ABSORB EXTEND单臂试验的前512例患者评估中，缺血驱动的主要不良心血管事件和缺血驱动的靶血管失败的复合终点分别为4.3%和4.9%。根据学术研究联盟（ARC）定义的明确和可能的支架内血栓形成累积发生率在一年时为0.8%[80]。ABSORB II随机对照试验（n=501）是首个比较Absorb BVS 1.1与金属依维莫司洗脱支架（Xience V）的研究[81]。该研究的手术细节见表6。术后平均管腔面积在BVS组较小 （6.06±1.44 mm² vs 6.85±1.60 mm²，p<0.001）。BVS组的急性获得也低于金属EES组（2.85±1.25 mm² vs 3.60±1.34 mm²；p<0.001）。然而，这些差异并未导致Absorb BVS组在1年随访时临床结局更差。术后生物可吸收支架组的支架内/支架内直径狭窄率大于金属支架组（16±7% vs 10±5%，p<0.001）（表7）。主要不良心血管事件（死亡、心肌梗死或靶病变血运重建）发生率在Absorb BVS组为 5%，金属支架组为3%（p=0.35），Absorb BVS组非Q波心肌梗死的发生率有升高趋势（4%）

对比1%；p=0.06）。与EES相比，Absorb BVS组新发或加重的心绞痛发生率较低（22% vs. 30%， p=0.04），但最大运动时的表现以及西雅图心绞痛问卷评估的心绞痛状态相似[81] 。在GHOST‐EU注册研究中（n=1189），TLF（靶血管心肌梗死、TLR和心脏性死亡的复合终点）的累积发生率在30天 时为2.2%，6个月时为4.4%，12个月随访时为10.1%，并且有趣的是，明确和可能的支架内血栓发生 率较高（30天时为1.5%，6个月时为2.1%）[82] 。下一代Absorb BVS具有更细的支架梁（<100 μm）， 药物含量相同，且通过轮廓更小；3.0x18 mm支架为≤ 1.24 mm，3.0x38 mm支架为≤ 1.27 mm。

Absorb BVS 的患者选择和技术考虑

由于长金属支架失败风险增加，对于有长冠状动脉病变的年轻患者，似乎适合植入Absorb BVS。在植入Absorb BVS之前，强烈建议使用球囊扩张对病变进行预处理，并且在BVS植入前，预扩张应使残余狭窄率达到<40%，以防止器械扩张不全。血管扭曲和严重钙化应作为BVS植入的禁忌。严重钙化的病变应在BVS植入前充分使用旋磨术进行预处理。由于慢性完全闭塞病变的病例有限，应避免在此类患者中使用生物可吸收支架（BRS）。光学相干断层扫描（OCT）研究显示，在过大的血管中植入 BVS时，贴壁不良的发生率增加，而尝试后扩张可能会增加破裂风险。[83]此外，有报道称，在小于器械标称尺寸的血管中植入Absorb BVS时，会发生边缘夹层。[84] 建议采用近端和远端最大管腔直径与最小管腔直径（Dmax值）的比值来指导合适器械尺寸的选择。由于Absorb BVS的支柱较厚，其输送性可能具有挑战性，应尽量减少两个Absorb BVS的重叠。在分叉病变中，临时策略应作为首选策略。在侧支干预中，建议采用近端优化技术（POT），并使用2.0或2.5 mm的非顺应性球囊在低压下进行侧支扩张，最后以最终POT结束。由于其可再吸收特性，人们曾认为BVS基本不会发生晚期和极晚期支架内血栓形成。然而，一些近期报告显示，这些聚合物

这些器械并非完全不存在亚急性血栓形成的风险，应考虑与金属支架类似的危险因素。在早期支架血栓形成中，应考虑到病变的复杂性、植入不充分或抗血栓治疗不足等因素。最近，ABSORB III 试验已启动并正在进行中，旨在评估Absorb BVS与金属依维莫司洗脱支架在治疗原发性冠状动脉病变中的安全性和有效性。该试验的首批结果已在2015年经导管心血管治疗会议（TCT 2015）上公布。

处于临床研究中的可生物降解支架

可吸收镁支架（AMS）：DREAMS 可吸收支架

球囊扩张型可吸收金属支架（AMS‐1）（德国柏林Biotronik公司）是首个推出的金属可生物降解支架（图1）。该器械的径向强度提供了较低的弹性回缩（<8%），扩张后最小缩短（<5%），并需要较高的压力才能使其塌陷（0.8 bar）[85]。内皮化和降解所需时间约为60天[86]。 在前瞻性、多中心、非随机的PROGRESS AMS首次人体研究（n=63）中，12个月随访时未报告死亡、心肌梗死或支架内血栓形成。支架置入节段在4个月内恢复了血管反应性。然而，靶病变再次血运重建率与球囊血管成形术相似[75]。晚期管腔丢失（4个月时为1.08 mm）与由于支架快速降解导致的径向支撑力不足所引起的回缩有关[86]。此后，对该支架进行了改进，以减缓生物吸收过程并提供更持久的机械强度。

AMS‐2 支架采用了增强的镁平台，具有更高的塌陷压力（1.5 bar）、30%更细的支柱（125 微米）以及更长的生物吸收时间。AMS‐3“DREAMS”（药物洗脱可吸收金属支架）采用与AMS‐2相同的平台，并带有释放紫杉醇的药物涂层，持续3个月[87]。在BIOSOLVE‐I 研究（n=46）中，47个DREAM支架被植入单个新生病变。6个月时，靶病变再次血运重建率为4.3%，晚期管腔丢失为0.64±0.50 mm[87]。这些结果促使对DREAMS进行改进，以实现更慢的吸收和分解过程；更新版本（DREAMS‐2 器械）的支柱厚度为150 μm，并涂覆有可生物降解的聚乳酸聚合物（7

μ毫米）和西罗莫司（1.4 μ微克/毫米2）。DREAMS‐2目前正在BIOSOLVE‐II研究（n =120）中进行研究。

REVA支架，一种聚碳酸酯支架

REVA支架（REVA医疗公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥）是一种由碘化脱氨酪氨酸聚碳酸酯制成的聚碳酸酯装置，不含抗增殖药物，且在36个月时完成吸收。第一代版本采用独特的滑动锁定设计，可在植入过程中防止聚合物发生变形和弱化，同时提供超过MULTILINK BMS[88]的径向支撑力。在 RESORB研究（n=27）中，急性获得和急性血管回缩情况令人满意。但在6个月的血管内超声随访中，晚期管腔丢失和靶病变血运重建增加，归因于与BMS[89]相当的新生内膜增生反应。基于这些结果，该支架被重新设计（采用螺旋式“滑动并锁定”机制），并涂有西罗莫司。在RESTORE研究（n=50）中，新版本（ReZolve）（图1）显示出更优的结果，在12个月时急性回缩和晚期管腔丢失均降低[90]。支架设计的进一步改进催生了REVA的下一代支架ReZolve2，目前正在RESTORE‐II试验（n=125）[91]中进行测试。最近，一种具有更细支柱（125微米）的新支架正在FANTOM研究中接受评估。

Fantom支架平台由脱氨酪氨酸聚碳酸酯制成，并载有西罗莫司，其中80%的药物在90天内释放[92]。

聚水杨酸支架：IDEAL BRS

IDEAL BRS（Xenogenics公司；美国马萨诸塞州坎顿）采用由聚乳酸酐与水杨酸和癸二酸混合制成的平台，并涂覆有水杨酸盐，可控制西罗莫司的释放（8.3μ/mm）[93]。 在IDEAL BRS的首次人体试验（n=11）中，光学相干断层扫描（OCT）分析显示，术后三个月和六个月时的直径狭窄率（DS）分别为28±7%和20±6%，面积狭窄率（AS）分别为37±10%和33±13%[94]。这些结果归因于西罗莫司的快速释放动力学，并已促使新设计的产生；目前正在进行临床前研究的新一代产品IDEAL BioStent具有更低的通过轮廓和优化的西罗莫司释放动力学。

ART 可生物降解的支架

ART BRS（动脉重塑技术公司；法国努瓦西勒鲁瓦）由PDLLA聚合物制成，不含任何抗增殖药物。吸收过程在约18个月内完成。在临床前研究中，急性回缩与BMS[95,96]相当。在ARTDIVA研究中，30名单个新生病变患者使用了ART18Z BRS（图1）。在6个月随访时，支架内直径狭窄率为12±7%，节段内直径狭窄率为17±5%，血管造影弹性回缩为4.3%。在临床随访中，发生了3例靶病变血运重建，无心肌梗死和卒中/短暂性脑缺血发作[97]。

生物可腐蚀铁支架 / 基于铁的生物可吸收支架

生物可腐蚀铁支架首次在动物实验中进行了评估，在6至18个月的随访期间未发生不良事件。未报告显著的新生内膜增生、炎症反应或铁毒性[98]。在一项猪模型研究中，4周结束时已观察到支架的降解，且未发现任何支架颗粒栓塞、炎症或血栓形成[99]。在另一项临床前研究中，铁支架与钴铬支架（Vision支架）进行了比较，平均新生内膜厚度（0.46±0.17 mm vs. 0.45±0.18 mm，p=0.878）、新生内膜面积（2.55±0.91 mm² vs. 3.04±1.15 mm²，p=0.360）和面积狭窄百分比（44.50±11.40% vs. 46.00±17.95%，p=0.845）均相似。铁支架的腐蚀在1个月时已被观察到[100]。

Xinsorb BRS

Xinsorb BRS（华安生物技术；莱芜，中国）是一种由聚左旋乳酸（PLLA）、聚乳酸‐共‐乙醇酸和聚左旋乳酸‐ε‐己内酯共聚物制成的可生物降解的雷帕霉素洗脱支架（图1）。在一项动物实验中，Xinsorb BRS与Excel药物洗脱支架（健威医疗；山东，中国）进行了比较，在术后1个月和1年随访时，两者在直径狭窄率（DS）和晚期管腔丢失（LLL）方面均无显著差异[101,102]。在Xinsorb的首次人体试验中（n=30患者），6个月时的直径狭窄率为10.6±6.6%。光学相干断层扫描（OCT）

对19名患者进行的成像显示，在6个月随访时新生内膜厚度为0.07±0.04毫米，支架内区域阻塞为22.1±6.1%[103]。

幻影可生物降解微纤维支架

幻影可生物降解微纤维支架（幻影BRMS，曼利心脏病学新加坡公司）采用聚左旋乳酸平台和螺旋线圈设计，具有高柔韧性，并可释放西罗莫司（图1）。对于直径为≤ 3mm的支架，其椭圆形支柱厚度为125 微米；对于直径为≥3.5mm的支架，支柱厚度为150 微米。生物吸收时间接近14个月。在一项猪模型研究中，6个月时未发现支架再狭窄。[104]。首次人体试验于2014年九月完成，预计该试验结果将于2015年底公布。

紫茉莉坚强可生物降解支架

紫茉莉医疗（美国加利福尼亚州山景城）生产的苋属植物 Fortitude 生物可吸收支架由含有超高分子量的聚左旋乳酸树脂制成，从而赋予支架更高的机械强度和更高的过扩张能力。该支架由同相正弦环组成，通过3个直连接杆以峰对谷方式连接。在MEND I（紫茉莉可生物降解冠状动脉支架血管内研究I期）（n=13）中，6个月血管造影随访显示，插值直径狭窄百分比为32±17.8，6个月晚期管腔丢失为0.9±0.40 mm。1年随访时无支架内血栓形成，第一年末靶病变血运重建率为7.7%[105]。苋属植物 Fortitude 生物可吸收支架目前正在MEND II和 RENASCENT研究中进行研究。

其他可生物降解支架

ON‐AVS BRS（奥博神经，美国佛罗里达州劳德代尔堡）采用PLLA/PDLA/L‐乳酸‐co‐ε‐己内酯平台，是唯一一种在支柱管腔侧具有CD34+抗体以实现内皮祖细胞捕获的支架（支柱厚度：150μm）。其支柱的外管腔侧载有抗增殖药物西罗莫司[106]。 MeRes BRS（梅里尔生命科学，印度古吉拉特邦）是一种西罗莫司洗脱可生物降解支架，其骨架成分为聚D,L‐乳酸（PLA）[107]。其他正在开发中的支架包括

萨哈贾南德生物可吸收支架（萨哈贾南德医疗技术公司，印度）、阿凡达生物可吸收支架（S3V公司，印度）、阿特里乌斯生物可吸收支架（阿特里乌斯有限公司，布拉德福德，英国）、费德斯生物可吸收支架（佐里昂医疗公司，印第安纳波利斯，美国）、夸利梅德生物可吸收支架（夸利梅德公司，温森，德国）（图1）以及斯坦扎生物可吸收支架（480生物医学公司，马萨诸塞州，美国），所有这些器械目前均处于临床前研究阶段。

结论

支架技术的进步，特别是药物洗脱支架（DES）和生物可吸收支架（BRS）的发展，为冠状动脉疾病（CAD）患者的治疗开辟了新的前景。未来支架技术的进一步发展有望克服现有设计的局限性，降低并发症风险，并改善临床结果。这些进展将使改进的支架不仅可用于症状性CAD的治疗，还可用于封闭未来的罪犯病变或缩小动脉瘤节段的管腔尺寸。使用金属装置会导致持续性炎症和内皮功能障碍，这一问题在新一代药物洗脱支架中虽有所减轻但并未完全消除，因此介入医学界普遍认为有必要采用临时支架来实现传统药物洗脱支架的功能[108]。

专家评论与五年展望

涂层技术的进步为冠状动脉疾病的治疗提供了更高效、更安全的新一代药物洗脱支架，且不良事件发生率更低。与裸金属支架相比，生物可降解聚合物药物洗脱支架已证实其安全性和有效性。多项荟萃分析结果显示，药物洗脱支架与生物可降解聚合物药物洗脱支架之间无显著差异，但根据美国和欧洲学术研究联盟的定义，生物可吸收支架药物洗脱系统可降低明确和潜在的支架内血栓形成风险。药物洗脱支架对内皮细胞的持续刺激会阻碍器械的内皮化，从而增加支架内血栓形成的风险；而在生物可降解聚合物涂层被吸收后，这种不利的内皮刺激即终止，从而降低了支架内血栓形成的风险。此外，生物可吸收支架具有晚期管腔扩大、适应性剪切应力以及血管运动恢复等重要优势。目前真实世界注册研究和随机对照试验正在推进中，旨在揭示生物可吸收支架在不同类型冠状动脉疾病部位中的益处。基于既往和当前的研究，Absorb BVS 展现出良好的应用前景

用于尚未明显狭窄的易损动脉，旨在通过这种血管修复疗法实现健康血管。在斑块破裂和血栓事件发生前定义易损斑块，可能促使使用这些聚合物可吸收装置封闭这些纤维帽和斑块。

关键问题

• 第二代药物洗脱支架采用生物相容性更高的基于地诺单抗的涂层，与第一代药物洗脱支架相比，减少了晚期支架内血栓形成。在一年内，生物可吸收支架药物洗脱系统在死亡率、心脏性死亡、心肌梗死、靶病变血运重建及其他不良事件方面优于药物洗脱支架，但需要长期研究来确认生物可降解聚合物药物洗脱支架的有效性和安全性。
• 除了聚乳酸（PLLA）外，其他一些材料如聚(脱氨酪氨酸‐酪氨酸乙酯)碳酸酯、聚己内酯、水杨酸 以及镁和铁等金属也已被研究用于可生物降解支架的制造。
• BRS的引入相较于金属装置具有关键优势，例如无金属结构使得血管因正向血管重构而得以扩张，聚合物支柱吸收后血管运动功能得以恢复，避免慢性炎症，从而降低新生动脉粥样硬化的风险，同时避免对磁共振和冠状动脉计算机断层扫描成像的干扰。
• Igaki‐Tamai 支架是唯一获得CE标志批准用于外周介入的可生物降解的支架。
• ABSORB II随机对照试验是首个比较Absorb BVS与金属依维莫司洗脱支架（Xience V）的研究。
• 在标称压力下，最大可用Absorb血管支撑架为3.5毫米，不应将> 4.0毫米的血管使用Absorb BVS治疗，以避免贴壁不良和可能的支柱断裂。
• 在植入Absorb BVS期间，为尽量减少支架过大尺寸，建议采用最大直径测量而非插值参考血管直径测量
• 现有数据表明，Absorb BVS在复杂病变（如需要双支架技术的分叉病变、慢性完全闭塞、左主干病变或冠状动脉旁路移植）中的应用有限。