60、生物电生理参数与线性系统分析及数值方法详解

生物电生理参数与线性系统分析及数值方法详解

在生物电生理领域，被动膜参数、线性系统分析以及稀疏矩阵方法在研究神经元动力学中起着至关重要的作用。下面我们将详细介绍这些方面的内容。

1. 被动膜参数

1.1 细胞内电阻率 (R_i)

在物理学中，块状材料对电流的电阻特性由其电阻率 (\rho) 表示，单位为欧姆 - 厘米（(\Omega - cm)）。对于具有恒定横截面积 (A) 和长度 (l) 的材料，其总电阻可通过相应公式计算。

在生物物理学中，细胞内介质的比电阻，即细胞内电阻率，用 (R_i) 表示，可看作是 1 立方厘米细胞内细胞质的总电阻。对于直径为 (d)、长度为 (l) 的圆柱形轴突或树突，其总电阻为 (4R_i l / (\pi d^2))，单位长度电缆的电阻也有相应表达式。

不同溶液的电阻率有所不同，如海水的电阻率为 20 (\Omega - cm)，哺乳动物生理盐水约为 60 (\Omega - cm)，生理林格氏溶液为 80 (\Omega - cm)。通过能斯特 - 普朗克电扩散方程计算，(K^+) 离子的细胞内电阻率为 33.4 (\Omega - cm)，(Na^+) 离子为 267 (\Omega - cm)，在假设这些是主要载流子的情况下，最终 (R_i) 值为 29.7 (\Omega - cm)。

然而，由于细胞内环境除电解质外还有许多限制电荷重新分布的结构，上述值只是神经元中 (R_i) 真实值的下限。通常使用的 (R_i) 值在 70 - 100 (\Omega - cm) 范围内，但也有更高值的报道。例如，Neher 测得蜗牛神经元细胞体的电阻率为 180 (\Omega - cm)，Shelton 等人对小脑浦肯野细胞需要 225 - 250 (\Omega - cm) 的值才能拟合实验记录。Major 对体外皮质锥体神经元的研究表明，需要 (R_i) 在 200 - 300 (\Omega - cm) 范围内才能使生理记录与详细电缆模型匹配，考虑组织收缩影响后，推断 (R_i) 值为 187 (\Omega - cm)。

1.2 膜电阻 (R_m)

神经元膜的被动膜电阻率，即与单位面积膜相关的电阻，用 (R_m) 表示，单位为欧姆 - 平方厘米（(\Omega - cm^2)）。其倒数为树突膜单位面积的被动电导，即漏电导 (G_m = 1 / R_m)，单位为西门子每平方厘米（(S / cm^2)）。

纯磷脂在盐溶液中的电阻极高，可达 (10^{15} \Omega - cm^2)，而实际测量的膜电阻要低得多，说明存在允许离子穿过膜的机制。电压无关的“漏”通道的证据并不充分。对青蛙交感神经元的膜片钳研究显示，在 -70 至 -110 mV 之间存在近乎欧姆区域，其潜在电导对电压依赖性较弱，且对阻断其他已知电导的阻滞剂不敏感。调整钠 - 钾泵的 10 mV 贡献后，剩余的“漏”电流由钾离子携带，在 -65 mV 左右反转。海马锥体神经元的证据表明存在一种在静息时活跃且可被胆碱能输入阻断的弱电压依赖性钾电流。

对于长度为 (l)、横截面积为 (A = \pi d^2) 的圆柱形纤维，单位长度纤维的膜电阻有相应定义，总膜电阻为 (r_m l)。(R_m) 的值因制备方法、细胞内记录质量、细胞的突触输入量等参数而异，随着细胞内记录技术的成熟和复杂，对 (R_m) 的估计值也在增加。

1.3 膜电容 (C_m)

神经元膜的电容由单位面积的比电容 (C_m) 表征，单位为法拉每平方厘米（(F / cm^2)）。通常认为 (C_m) 的值为 1 (\mu F / cm^2)，这意味着在 1 平方厘米的神经元膜两侧，当存在 100 mV 的电压差时，分布着 (10^{-7}) 库仑的电荷。假设为平行板电容器配置，双脂层烃链的介电常数为 2.1，则意味着膜间距为 23 Å，这解释了毫秒级时间常数的原因。

将生物 (C_m) 值与用于设计神经形态电子电路的模拟 CMOS 电路技术中的电容进行比较很有趣。在 CMOS 技术中，通过用 40 纳米厚的氧化硅层分隔两层多晶硅来创建电容，比电容约为 0.5 (\mu F / cm^2)，约为生物对应值的 20 倍。生物中较高的 (C_m) 值部分被膜两侧电压（约 0.1 V）远小于电子电路中典型栅极电压（约 5 V）所补偿。

然而，1 (\mu F / cm^2) 的 (C_m) 值似乎有些高估。无蛋白质的纯双层脂质膜的膜电容在 0.6 至 0.8 (\mu F / cm^2) 之间，哺乳动物红细胞的 (C_m) 测量值在 0.8 至 0.9 (\mu F / cm^2) 之间。“传统”的 (C_m) 为 1 的值基于鱿鱼巨轴突的膜，并包含与门控电流相关的非线性电容。对解离的海马锥体神经元的详细研究报告 (C_m = 1.0 \pm 0.2 \mu F / cm^2)，而对新皮质锥体神经元的最新研究发现 (C_m) 值在 0.65 至 0.8 (\mu F / cm^2) 之间。此外，膜的内陷和折叠会使有效膜面积以及 (C_m) 成倍增加。

常见的是定义单位直径纤维的电容 (c_m)，单位为 (F / cm)，整个膜的总电容为 (c_m l)。

以下是被动膜参数的总结表格：
|参数|含义|单位|常见取值范围|
| ---- | ---- | ---- | ---- |
| (R_i) | 细胞内电阻率 | (\Omega - cm) | 70 - 100（通常），有更高值报道 |
| (R_m) | 膜电阻 | (\Omega - cm^2) | 因多种因素而异 |
| (C_m) | 膜电容 | (\mu F / cm^2) | 0.6 - 1（实际），传统值为 1 |

2. 线性系统分析基础

2.1 线性系统的定义

一个系统相对于特定的输入和输出变量可以是线性或非线性的。对于输入和输出变量分别为单值时间函数 (x(t)) 和 (y(t)) 的系统 (L)，若 (y(t) = L[x(t)]) 为线性系统，则必须满足两个约束条件：
- 齐次性：例如，输入加倍，输出也应加倍。
- 可加性：系统对两个输入之和的响应等于对各个输入响应之和。这两个性质有时也总结为叠加原理。

2.2 时不变性

一些（并非所有）线性系统具有移位或时不变性，即如果输入延迟 (\Delta t)，输出也将延迟相同的间隔。

2.3 脉冲响应与卷积

如果一个系统具备上述三个性质，其整个行为可以通过对脉冲或狄拉克函数 (\delta(t)) 的响应来总结，即脉冲响应或格林函数 (h(t))。任何输入信号都可以看作是适当移位和缩放的脉冲的无限和，系统对任意输入 (x(t)) 的响应可以通过对脉冲函数的适当移位和缩放响应求和得到，这一积分运算的简写形式为卷积。

2.4 正弦输入分析

另一种分析时不变线性系统的方法是使用正弦输入。如果线性系统的输入是特定频率 (f) 的正弦波，输出是相同频率但时间移位和缩放的正弦波。振幅响应函数 (A(f)) 决定了输出相对于输入的缩放程度，相位 (\varphi(f)) 决定了输出正弦波相对于输入的时间移位。

2.5 傅里叶变换关系

对于线性系统，脉冲响应函数和振幅、相位函数通过傅里叶变换密切相关。脉冲响应函数 (h(t)) 的傅里叶变换为 (H(f))，其振幅对应于脉冲响应函数傅里叶变换的振幅。在频域表示中，卷积变为直接乘法。

2.6 神经生物学中的应用

在神经生物学中，有许多情况可以在一定程度上用线性系统分析来处理，例如线性电缆理论（输入为电流，输出为电压）或视觉系统中视网膜或皮质神经元的感受野分析。某些非线性系统可以通过添加简单的静态非线性（如阈值）来近似为线性系统。一个有趣的线性系统是将连续输入 (\mu(t)) 通过脉冲过程与连续放电率 (f(t)) 相关联的系统。

以下是线性系统性质的总结表格：
|性质|描述|
| ---- | ---- |
|齐次性|输入加倍，输出加倍|
|可加性|系统对输入之和的响应等于各输入响应之和|
|时不变性|输入延迟，输出同延迟|
|脉冲响应|系统对脉冲的响应总结其行为|
|卷积|计算系统对任意输入的响应|
|正弦输入分析|用正弦输入分析系统特性|
|傅里叶变换关系|脉冲响应与振幅、相位函数相关|

下面是线性系统分析的 mermaid 流程图：

graph LR
    A[输入信号 x(t)] --> B{线性系统 L}
    B --> C[输出信号 y(t)]
    D[脉冲信号 δ(t)] --> B
    B --> E[脉冲响应 h(t)]
    F[正弦信号] --> B
    B --> G[振幅响应 A(f)、相位 φ(f)]

3. 用于模拟单个神经元的稀疏矩阵方法

3.1 线性电缆方程

3.1.1 无分支电缆和三对角矩阵

空间离散化

被动电缆方程描述了无分支均匀电缆中电位的一维传播。为了数值求解，将该偏微分方程在空间上离散化，用最简单的二阶离散近似替换二阶空间导数，得到一组耦合的常微分方程，可紧凑地写成矩阵形式。矩阵 (B) 由三对角二阶差分矩阵 (B’) 以及对角矩阵 (C) 和 (G) 组成，耦合仅通过 (B’) 实现，其角元素决定边界条件。

特征值分析

分析方程的行为可以从矩阵 (B) 的特征值入手。先考虑 (B’) 的特征值和特征向量，进而得到 (B) 的特征值。特征值作为指数和中的时间常数，代表电压随时间的衰减。通过与连续扩散方程的类比可以理解特征值和特征向量的来源，也可以从离散傅里叶变换的角度进行解释。

时间显式离散化

为了数值求解系统，将常微分方程转换为代数差分方程，通过离散时间步长 (\Delta t) 推进。采用前向欧拉方法，将时间导数用一阶差分替换，选择用 (V^r) 来组合方程，得到一个三对角矩阵 (B_y)。但该方法存在稳定性问题，若 (\Delta t) 选择过大，系统将不稳定，计算时间与离散化步数的三次方成正比。

时间隐式离散化

另一种方法是使用隐式或后向欧拉方法，在 (t + 1) 时刻计算空间导数。该方法对于所有离散化步骤都是稳定的，但需要在每个时间步长对矩阵 (B_i) 进行求逆。由于 (B_i) 是稀疏的三对角矩阵，可以通过高斯消元法在 (O(n)) 步内求解。

时间半隐式离散化

还可以选择在 (V^{r + 1}) 和 (V^r) 的中点计算空间导数，即 Crank - Nicolson 算法。该方法对于所有离散化参数选择都是稳定的，并且比隐式方法更准确。

以下是不同离散化方法的总结表格：
|离散化方法|稳定性|计算复杂度|
| ---- | ---- | ---- |
|前向欧拉方法|不稳定（(\Delta t) 过大时）| (O(n^3)) |
|后向欧拉方法|稳定| (O(n)) |
|Crank - Nicolson 方法|稳定| (O(n)) |

下面是线性电缆方程离散化方法的 mermaid 流程图：

graph LR
    A[被动电缆方程] --> B{空间离散化}
    B --> C[耦合常微分方程]
    C --> D{时间离散化}
    D --> E[前向欧拉方法]
    D --> F[后向欧拉方法]
    D --> G[Crank - Nicolson 方法]
    E --> H[稳定性问题]
    F --> I[矩阵求逆]
    G --> J[稳定且准确]

综上所述，被动膜参数、线性系统分析和稀疏矩阵方法在研究神经元动力学中相互关联，为理解神经元的行为提供了重要的理论和数值工具。通过对这些知识的深入理解，我们可以更好地模拟和分析神经元的电活动。

3.2 非线性组件的处理

在神经动力学中，除了线性电缆方程所描述的部分，还存在许多非线性组件，如霍奇金 - 赫胥黎类型的方程以及与钙动力学相关的方程。虽然这些非线性组件看似复杂，但只要正确处理线性部分，就可以用一些简单的技术来处理它们。

许多广泛使用且免费的神经模拟器（如 GENESIS 和 NEURON）以相对透明的方式实现了这些技术，但理解这些数值方法的基础仍然有至少三个重要原因：
- 排查问题 ：当模拟器产生意外且可能是虚假的结果时，了解其内部工作原理有助于确定是否是数值方法的问题。
- 定制软件 ：在进行原创研究时，不可避免地会遇到需要定制软件的问题。
- 理解神经动力学 ：理解这些技术可以深入了解潜在的神经动力学，从而理解神经元的行为。

3.3 边界条件的影响

在离散化线性电缆方程时，矩阵的角元素决定了边界条件。常见的边界条件有两种：
- 杀死端（Dirichlet 条件） ：边界处 (V(x) = 0)，这种条件下矩阵形式相对简单。
- 密封端（von Neumann 条件） ：边界处 (\frac{dV}{dx} = 0)，此时矩阵的上、下两行取值与杀死端条件有所不同。

边界条件的选择会影响方程的解和系统的行为。例如，在杀死端条件下，即使没有膜泄漏项，电压最终也会衰减到 0；而在密封端条件下，当 (G_m = 0) 时，电荷仅在空间中重新分布，不会有净损失或增益，此时 0 是一个特征值，电压会衰减到一个常数。

以下是不同边界条件的总结表格：
|边界条件|描述|矩阵特点|对解的影响|
| ---- | ---- | ---- | ---- |
|杀死端（Dirichlet 条件）| (V(x) = 0) （边界处）|矩阵形式简单|电压最终衰减到 0|
|密封端（von Neumann 条件）| (\frac{dV}{dx} = 0) （边界处）|矩阵上、下两行取值不同|电荷仅空间分布，电压衰减到常数（(G_m = 0) 时）|

3.4 离散化参数的选择

在对线性电缆方程进行离散化时，空间离散化步长 (\Delta x) 和时间离散化步长 (\Delta t) 的选择非常重要。
- 空间离散化步长 (\Delta x) ：减小 (\Delta x) 可以提高空间分辨率，但会增加矩阵的大小和计算复杂度。例如，在使用前向欧拉方法时，将空间离散化步长减半，为了保持稳定性，时间离散化步长需要减小为原来的四分之一，计算时间会随着离散化步数的三次方增加。
- 时间离散化步长 (\Delta t) ：不同的离散化方法对 (\Delta t) 的稳定性要求不同。前向欧拉方法对 (\Delta t) 比较敏感，容易不稳定；而后向欧拉方法和 Crank - Nicolson 方法则对 (\Delta t) 的选择相对不那么敏感，具有更好的稳定性。

在实际应用中，需要根据具体问题和计算资源来权衡离散化参数的选择，以达到计算效率和精度的平衡。

3.5 特征值和特征向量的意义

矩阵 (B) 的特征值和特征向量在理解线性电缆方程的解和系统行为方面具有重要意义：
- 时间常数 ：特征值作为指数和中的时间常数，代表了电压随时间的衰减情况。这些时间常数与经典的 Rail 电紧张结构分析中的时间常数相关。
- 系统稳定性 ：特征值的大小和符号决定了系统的稳定性。例如，在离散化的系统中，特征值的绝对值需要满足一定条件才能保证系统的稳定性。
- 解的表示 ：通过特征向量可以将系统的解表示为指数和的形式，方便进行分析和计算。

3.6 与其他领域的联系

线性电缆方程和离散化方法与其他领域有许多相似之处，例如连续扩散方程。通过与连续扩散方程的类比，可以更好地理解离散化后的线性电缆方程的特征值和特征向量的来源。此外，离散正弦变换（DST）与离散化后的矩阵 (B) 也有密切关系，DST 可以将矩阵 (B) 对角化，类似于连续情况下的傅里叶变换。

以下是与其他领域联系的总结表格：
|联系领域|类比内容|意义|
| ---- | ---- | ---- |
|连续扩散方程|特征函数与特征向量类比|理解特征值和特征向量来源|
|离散正弦变换（DST）|DST 矩阵对角化 (B)|类似于连续傅里叶变换|

下面是离散化参数选择和系统分析的 mermaid 流程图：

graph LR
    A[离散化参数选择] --> B{空间离散化步长 Δx}
    B --> C[增加分辨率但复杂度上升]
    B --> D[影响时间离散化步长 Δt]
    A --> E{时间离散化步长 Δt}
    E --> F[不同方法稳定性不同]
    G[特征值和特征向量] --> H[表示系统解]
    G --> I[决定系统稳定性]
    J[与其他领域联系] --> K[连续扩散方程类比]
    J --> L[离散正弦变换关系]

综上所述，在模拟单个神经元的过程中，稀疏矩阵方法为求解线性和非线性电缆方程提供了有效的途径。通过合理选择离散化方法、边界条件和离散化参数，可以在保证计算精度的前提下提高计算效率。同时，理解特征值和特征向量的意义以及与其他领域的联系，有助于更深入地理解神经元的电活动和神经动力学。在实际应用中，我们可以根据具体问题和需求，灵活运用这些方法和理论，为神经科学研究提供有力的支持。