57、非常规计算：从分子到气体的神经信息处理探秘

非常规计算：从分子到气体的神经信息处理探秘

1. CaM激酶II与突触信息存储

在神经科学领域，关于分子开关的设想引发了广泛关注。研究发现，一种名为Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaM激酶II）的大脑蛋白，展现出了与假设中的激酶 - 1许多相似的特性，同时也存在一些差异，这些差异从计算的角度来看让这一发现更具吸引力。

1.1 CaM激酶II的特性

• 高浓度存在 ：CaM激酶II在中枢神经系统突触的突触后致密区以高浓度存在。
• 激活机制 ：固定于突触后致密区的该激酶，可被钙 - 钙调蛋白复合物激活。
• 持续活性 ：当钙浓度超过特定值时，分子会切换到“开启”状态，即使初始的Ca²⁺刺激消除，仍能保持活性。而且，这种磷酸化的CaM激酶II的钙独立形式，在长时程增强（LTP）诱导后至少能持续一小时。

1.2 与假设激酶 - 1的区别

CaM激酶II通过分子内自磷酸化发挥作用。它由12个亚基组成，每个亚基包含三到四个磷酸化位点。实验表明，在单个CaM激酶II分子上，钙仅对前两到四个磷酸基团的添加是必需的，后续即使去除Ca²⁺，其他位点也会在自催化反应中自行磷酸化。若亚基因磷酸酶的作用去磷酸化，或者有新的未磷酸化亚基插入分子，剩余的磷酸化位点足以使所有位点重新磷酸化。

1.3 模拟信息存储

由于自催化反应仅在单个CaM激酶II分子内发生，单个突触有可能存储模拟信息而非1比特信息。只要由突触活动引发的钙瞬变不会使突触后致密区饱和，每个钙事件都会使一些分子切换状态，钙越多，切换的分子就越多。据估计，约80个这样的分子在每个突触处可有效存储3到4比特的信息。不过，简单地将这个数字与皮层的总突触密度相乘来估算大脑的存储容量是不准确的，因为所有突触并非相互独立，而且我们对自磷酸化分子开关的读出机制的时空特异性了解甚少。

2. 细胞外资源与突触前抑制

在模拟超大规模集成电路（VLSI）电子电路设计中，电路元件的空间布局至关重要。例如，携带数字时钟的导线不能与携带模拟信息的导线靠得太近，否则电容耦合会产生噪声，可能使微小的模拟变量失真。但如果巧妙利用，标准金属 - 氧化物 - 半导体晶体管的寄生电容也可用于时间导数计算。

2.1 神经系统的优化布局

高效的信息处理系统需要将算法与机器的物理特性相匹配。神经系统在进化压力下，可能会优化所有电路元件的布局。细胞外空间的资源限制就是一个例子。神经元和神经胶质细胞外离子可进入的空间非常小，大多数组织的细胞外空间体积分数约为20%，小脑平行纤维系统的峰值可达30%。

2.2 细胞外钙浓度的影响

突触前末梢动作电位的到来会打开电压依赖性钙通道，细胞外钙的流入触发神经递质囊泡与膜融合并释放内容物。当突触前末梢外的钙不足时，释放概率和平均突触后反应都会下降。例如，将细胞外钙浓度从2 mM降低到1 mM，突触后反应会降至原来的30%；降低四倍，突触后反应会衰减十倍以上。

2.3 钙扩散与突触前抑制

由于细胞外空间狭窄，膜和其他细胞器会阻碍离子的快速扩散，突触前末梢内钙的流入会消耗末梢外的钙浓度。如果突触后末梢也需要钙，这种消耗会更加严重。一次动作电位入侵突触前末梢，细胞外钙浓度可能下降四分之一，高频爆发会进一步耗尽细胞外钙。这可能导致相邻突触末梢难以成功释放突触囊泡，从而实现突触前抑制，且这种抑制与突触后动作是兴奋还是抑制无关。

2.4 扩散系数的影响

考虑细胞外离子扩散时，需要考虑曲折因子λ。在脑组织中，λ的实验测量值在1.5 - 1.9之间，这意味着有效扩散系数会降低0.3 - 0.4倍。结合体积分数和曲折因子，一维扩散方程会发生相应修改。

以下是相关因素的表格总结：
|因素|描述|
| ---- | ---- |
|细胞外空间体积分数α|大多数组织约为0.2，小脑平行纤维系统峰值为0.3|
|曲折因子λ|脑组织实验测量值在1.5 - 1.9之间|
|细胞外钙浓度降低影响|从2 mM到1 mM，突触后反应降至30%；降低四倍，突触后反应衰减十倍以上|

下面是细胞外钙浓度变化及影响的mermaid流程图：

graph LR
    A[动作电位入侵突触前末梢] --> B[打开电压依赖性钙通道]
    B --> C[细胞外钙流入]
    C --> D[消耗末梢外钙浓度]
    D --> E{钙浓度是否充足}
    E -- 是 --> F[正常释放神经递质]
    E -- 否 --> G[释放概率和突触后反应下降]
    G --> H[突触前抑制]

3. 气体信号与神经计算

在以往的研究中，我们常假设神经元的三维结构对计算影响不大，可将其简化为一维圆柱体进行研究。但实际上，神经组织具有高度的结构特征，如柱、层等，因此有必要考虑三维几何结构对神经元计算的影响。

3.1 突触可塑性的溢出效应

在长时程增强（LTP）的研究中，发现存在溢出现象。例如，在海马体CA3锥体细胞输出纤维与CA1神经元之间的突触中，突触可塑性不仅局限于记录的单个突触，还会出现在“相邻”突触。LTP可在同一轴突与相邻神经元形成的突触上表达，也可在距增强突触50 - 70 μm内的兴奋性突触上表达。

3.2 逆行信使分子

这些溢出效应被认为是由一类特殊的神经元信使介导的，其中最著名的是自由基气体一氧化氮（NO），另一个可能的候选者是一氧化碳。与传统神经递质不同，NO不是通过囊泡释放，而是直接从产生部位扩散。它具有气态和高膜通透性的特点，能自由穿过细胞膜。而且，NO由钙 - 钙调蛋白依赖性酶“按需”产生，其扩散受快速氧化的限制，半衰期约为4秒。

3.3 NO对突触可塑性的影响

NO与LTP和长时程抑制（LTD）的控制有关。抑制产生NO的一氧化氮合酶会阻止海马体中NMDA依赖性LTP的建立。突触前电活动与NO水平升高的相关性足以增强最近激活的突触末梢的传递。具体来说，当突触的前后电活动共同作用使树突棘内的[Ca²⁺]升高时，会触发NO的产生，NO扩散到周围组织，影响自身突触前末梢和附近突触。在一定时间窗口内活跃的突触，NO会通过一系列尚未完全明确的生化级联反应导致LTP或LTD。

3.4 体积学习规则

为了描述这种现象，需要用新的体积学习规则取代传统的协方差规则。新规则如下：
[
\Delta w_{ij} = \eta (V_i - \langle V_i \rangle)([NO]_j - \langle [NO]_j \rangle)
]
其中，$V_i$是突触前活动（$\langle V_i \rangle$是其时间平均值），$[NO]_j$是突触前末梢处NO（或其他逆行信使分子）的瞬时浓度，$\langle [NO]_j \rangle$是其运行平均值，索引$i$涵盖从最初增强的突触$(i, j)$扩散出NO的某个邻域。该规则与突触后活动无关，突触前活动和NO浓度相对于平均值的共同增加会导致LTP，而突触前活动增加与逆行信使浓度相对降低（反之亦然）会导致LTD。

以下是NO作用机制的表格总结：
|特征|描述|
| ---- | ---- |
|释放方式|直接从产生部位扩散，非囊泡释放|
|特性|气态，高膜通透性，“按需”产生|
|半衰期|约4秒|
|扩散范围|4秒内可扩散160 μm，涵盖约20,000个突触|
|对突触可塑性影响|与LTP和LTD控制有关，通过生化级联反应起作用|

下面是NO影响突触可塑性的mermaid流程图：

graph LR
    A[突触前后电活动共同作用] --> B[树突棘内[Ca²⁺]升高]
    B --> C[触发NO产生]
    C --> D[NO扩散到周围组织]
    D --> E{突触是否在时间窗口内活跃}
    E -- 是 --> F[通过生化级联反应导致LTP或LTD]
    E -- 否 --> G[无明显影响]

综上所述，从CaM激酶II的分子特性到细胞外资源的限制，再到气体信使NO的作用，这些研究为我们揭示了神经信息处理的复杂机制。虽然目前许多细节还需要进一步研究，但这些发现为理解神经系统的计算能力提供了新的视角。未来，我们有望深入了解这些机制如何共同作用，以及如何应用这些知识来开发新的计算模型和治疗神经系统疾病。

4. 对神经系统计算机制的综合思考

4.1 不同层面机制的协同作用

前面分别探讨了CaM激酶II、细胞外资源与突触前抑制以及气体信使NO在神经信息处理中的作用。实际上，这些不同层面的机制并非孤立存在，而是相互协同，共同构成了神经系统复杂的计算网络。

CaM激酶II在突触信息存储中起着关键作用，它能够以模拟信息的形式存储一定量的信息，为突触的可塑性提供了分子基础。而细胞外资源的限制，特别是细胞外钙浓度的变化，会影响突触前末梢神经递质的释放，从而对突触传递产生调节作用。这种调节作用与CaM激酶II所参与的突触可塑性过程相互关联。例如，当细胞外钙浓度降低导致突触前抑制时，可能会影响到CaM激酶II的激活和磷酸化状态，进而影响突触信息的存储和传递。

气体信使NO则通过扩散作用，在更广泛的范围内影响突触的可塑性。它可以突破传统突触特异性的限制，使突触可塑性出现溢出现象，影响到周围大量的突触。NO的这种作用与细胞外资源和CaM激酶II的机制也存在着联系。当细胞外钙浓度变化影响突触前末梢的活动时，可能会改变NO的产生和扩散情况；而NO的扩散又可能会影响到CaM激酶II所在突触的环境，从而间接影响其功能。

4.2 神经系统计算的优势与挑战

神经系统的计算机制具有许多独特的优势。从分子层面来看，像CaM激酶II这样的分子计算具有极小的空间需求，通常在亚微米尺度上运行，并且反应速度快，仅受相关化学反应速率常数的限制。这种高效的计算方式使得神经系统能够在有限的空间内实现复杂的信息处理。

在信息存储方面，CaM激酶II能够以模拟信息的形式存储信息，相较于传统的数字存储方式，具有更高的信息密度和灵活性。同时，气体信使NO的扩散作用可以实现一种更广泛的“体积学习”，使得突触可塑性不仅仅局限于满足经典Hebbian规则的突触，增加了神经系统的学习和适应能力。

然而，神经系统的计算也面临着一些挑战。例如，在估算大脑的存储容量时，由于突触之间并非相互独立，简单的计算方法并不准确。而且，我们对自磷酸化分子开关的读出机制的时空特异性了解甚少，这限制了我们对神经系统信息存储和读取的深入理解。另外，细胞外空间的资源限制和离子扩散的复杂性，也增加了对神经系统计算机制研究的难度。

4.3 与传统计算的对比

与传统的数字计算相比，神经系统的计算方式具有显著的差异。传统数字计算基于二进制的逻辑运算，具有高度的精确性和确定性。而神经系统的计算则更多地依赖于模拟信息和复杂的生化反应，具有一定的随机性和不确定性。

在空间利用方面，传统计算通常需要较大的物理空间来实现大规模的计算，而神经系统能够在极小的空间内完成复杂的信息处理。例如，一只家蝇的大脑体积不到1 mm³，却能实时完成一些在数字计算机上需要大量时间和资源才能实现的功能。

在能耗方面，神经系统也具有明显的优势。神经系统的计算主要基于生化反应，能耗相对较低。而传统数字计算机在运行过程中需要消耗大量的电能，并且随着计算规模的增大，能耗问题会更加突出。

5. 未来研究方向与应用前景

5.1 深入研究分子和细胞机制

未来的研究需要进一步深入了解CaM激酶II、细胞外资源以及气体信使NO等分子和细胞层面的机制。例如，需要更详细地研究CaM激酶II的自磷酸化过程和信息存储机制，明确其在不同生理和病理条件下的功能变化。对于细胞外资源的研究，需要深入了解离子扩散的动力学过程，以及细胞外空间的微环境如何影响突触传递和可塑性。在气体信使NO方面，需要进一步揭示其生化级联反应的具体过程，以及如何精确调控其产生和扩散。

5.2 探索神经系统的计算模型

基于对神经系统计算机制的深入理解，未来可以探索建立更加准确和完善的计算模型。这些模型不仅要考虑单个分子和细胞的行为，还要考虑它们之间的相互作用和协同效应。通过建立计算模型，可以更好地模拟神经系统的信息处理过程，预测其在不同条件下的行为，为进一步研究和应用提供理论支持。

5.3 开发新型计算技术

神经系统的独特计算方式为开发新型计算技术提供了灵感。例如，可以借鉴神经系统的模拟信息处理和分子计算的思想，开发基于生物分子的计算器件和电路。这些新型计算技术可能具有更高的信息密度、更低的能耗和更强的适应能力。另外，还可以将神经系统的计算机制与传统的数字计算相结合，开发出混合计算系统，充分发挥两者的优势。

5.4 应用于神经科学和医学领域

对神经系统计算机制的研究成果在神经科学和医学领域具有广阔的应用前景。在神经科学方面，这些研究可以帮助我们更好地理解神经系统的发育、学习和记忆等基本过程，为解决神经退行性疾病、精神疾病等提供理论基础。在医学领域，可以基于对神经系统计算机制的理解开发新的诊断方法和治疗策略。例如，通过调节细胞外钙浓度或干预气体信使NO的产生和作用，可能为治疗某些神经系统疾病提供新的途径。

以下是未来研究方向和应用前景的表格总结：
|方向|描述|
| ---- | ---- |
|深入研究分子和细胞机制|详细研究CaM激酶II、细胞外资源和气体信使NO的具体机制和功能变化|
|探索神经系统的计算模型|建立考虑分子和细胞相互作用的准确计算模型|
|开发新型计算技术|借鉴神经系统思想开发生物分子计算器件和混合计算系统|
|应用于神经科学和医学领域|为神经科学研究和神经系统疾病治疗提供支持|

下面是未来研究和应用的mermaid流程图：

graph LR
    A[深入研究分子和细胞机制] --> B[探索神经系统的计算模型]
    B --> C[开发新型计算技术]
    C --> D[应用于神经科学和医学领域]

综上所述，神经系统的非常规计算机制是一个充满挑战和机遇的研究领域。通过深入研究其不同层面的机制，我们不仅可以更好地理解大脑的工作原理，还可以为开发新型计算技术和治疗神经系统疾病提供新的思路和方法。未来的研究有望在这个领域取得更多的突破，为人类的科技进步和健康事业做出重要贡献。