25、乙琥胺的抗癫痫作用解析

乙琥胺的抗癫痫作用解析

1. 引言

乙琥胺的发现是系统寻找新型抗癫痫药物的成果，这与卡马西平和丙戊酸的偶然发现不同。由于三甲双酮能显著保护实验动物免受戊四氮诱发的癫痫发作，且对失神发作特别有效，皮下戊四氮癫痫阈值测试成为筛选潜在治疗失神发作新化合物的常用方法。对结构上与三甲双酮和甲乙双酮相关、毒性更低的抗戊四氮剂的研究，促使了琥珀酰亚胺类药物的探索，先后有苯琥胺、甲琥胺，最终是乙琥胺。在这些药物中，乙琥胺的抗戊四氮作用最强，对失神发作的选择性也最高。

乙琥胺的临床成功证实了皮下戊四氮癫痫阈值测试在检测潜在抗失神药物方面的价值。然而，戊四氮诱发的是强直 - 阵挛发作而非失神发作，因此该测试并不能真正帮助我们理解抗失神药物的作用机制。此外，该测试未能预测乙酰唑胺、丙咪嗪和氯米帕明在治疗失神和肌阵挛 - 失张力发作中的有效性。尽管如此，戊四氮测试仍被广泛使用，因为它相对简单、成本低，适合大规模筛选项目。

对于抗失神药物，在合适的体内模型中研究药物作用尤为重要。乙琥胺在多种动物模型中有明确效果，但在大多数体外模型中未能显示出可证实的作用。实际上，尽管乙琥胺在体内对戊四氮诱发的发作有显著效果，但它无法阻止海马切片中戊四氮诱发的爆发。

2. 乙琥胺对神经元膜的作用

与丙戊酸不同，乙琥胺不会降低细胞内施加电流诱导的培养神经元的持续高频放电。它也不影响培养神经元的静息膜电位、输入电阻，以及自发出现的突触后电位的频率、幅度或持续时间。

有报道称，乙琥胺能增加分离神经末梢（突触体）中藜芦定刺激（依赖 Na⁺）和 K⁺刺激（不依赖 Na⁺）的 Ca²⁺摄取，但这仅在远高于通常临床治疗范围（40 - 100 μg/ml 或 350 - 70