19、基因关联研究中的高级统计方法

基因关联研究中的高级统计方法

1. 控制错误发现率的方法

在基因关联研究中，控制错误发现率（FDR）是一个重要的问题。一种控制FDR的方法是使用修改后的Simes程序。对于预先指定的FDR为α，我们寻找最大的i，使得不等式$p(i) ≤ \frac{i}{M}α$成立。然后，我们拒绝所有对应于p值$p(1)$到$p(i)$的零假设，同时将FDR维持在α水平。

与最初仅针对一组独立检验统计量推导的族错误率（FWER）类似，FDR方法已扩展到包含检验统计量之间的相关性。此外，还有一种贝叶斯解释的FDR方法。

尽管这些方法在统计功效上有显著提升，但标准的Bonferroni校正仍然是基因关联研究中最常用的调整原则。考虑到基因关联研究历史上存在许多假阳性结果，在控制FWER时，宁愿过于保守，也不愿为了避免假阴性结果而最大化统计功效。

2. 置换和蒙特卡罗检验

置换、随机化或重新随机化检验这些术语经常互换使用，它们可以被视为一般重抽样检验的特殊情况。蒙特卡罗检验是指当数据的置换数量太大而无法系统地评估所有置换时的近似置换检验。

这些检验的基本思想是使用观察到的数据来模拟零假设下检验统计量的分布。通常，这些检验程序的优点是不需要对数据进行参数假设。在实际应用中，计算检验统计量的参数分布往往是不可行的。

2.1 案例 - 病例对照研究

在病例对照研究中，评估最大$\chi^2$统计量的p值的步骤如下：
1. 随机为研究中的每个人分配病例 - 对照状态，确保病例和对照的总数固定。
2. 从这个模拟样本中计算$\chi^2_{(M)}$。
3. 重复这个过程多次