9、基因映射：原理、方法与连锁不平衡分析

基因映射：原理、方法与连锁不平衡分析

1. 基因关联与连锁不平衡

在基因研究中，研究对象的表型与基因可能存在关联，这种关联或许遵循特定的遗传模型。当遗传标记上的特定等位基因与疾病位点的疾病等位基因倾向于出现在同一配子上时，标记与表型之间的遗传关联就会显现出来。这种两个位点上等位基因的关联被称为连锁不平衡（LD），有时也用等位基因关联来表示。而两个遗传位点之间不存在关联则被称为连锁平衡（LE）。

如果标记位点和疾病易感位点（DSL）处于连锁平衡状态，表型就不会与标记位点的基因型相关联，也就无法在标记位点检测到“遗传信号”。反之，若观察到遗传标记位点与感兴趣的表型之间存在关联，则表明存在一个与该标记处于连锁不平衡状态的DSL，这正是关联映射的基础。

在连锁分析中，我们主要关注两个位点的等位基因从父母到后代的共同传递，与疾病变体一起传递的标记上的特定等位基因并不重要，而且不同家庭通常会有所不同。而在关联映射中，我们关注的是与疾病相关的特定等位基因，除了特定的家庭设计外，关联分析通常不使用等位基因从父母到后代传递的信息。如果标记和疾病位点的等位基因处于连锁不平衡状态，就可以观察到表型与标记位点之间的关联。不过，与疾病相关的特定等位基因可能并没有有意义的生物学解释。

2. 遗传标记与标记图谱

无论是选择连锁分析还是关联分析，要想取得成功，都需要标记位点与疾病基因足够接近。因此，需要一套能够覆盖整个人类基因组的遗传标记。

在基因映射的早期，标记位点通常是遵循简单孟德尔遗传模式的表型，如血型。随着技术的进步，人们开发出了能够在分子水平上获取DNA序列直接信息的工具，并将其定位到基因组图谱上。如今，标记位点一般指基因组中特定位置的D