10、G蛋白偶联阿片受体的研究进展

G蛋白偶联阿片受体的研究进展

1. 引言

阿片类药物，如吗啡和海洛因，通过与神经元和非神经元细胞表面高度特异性的受体蛋白结合来发挥其药理作用。1973 年，三个不同实验室的研究人员在脑和肠道组织中证实了阿片特异性受体的存在。这些研究满足了 Goldstein 等人 1971 年提出的麻醉性受体标准，即对具有药理活性的 D(-)对映体具有特异性。脑内存在特异性阿片受体促使许多科学家寻找脑内与之对应的内源性配体。1975 年，Hughes 等人从牛脑中分离并鉴定出两种五肽（甲硫氨酸 - 脑啡肽和亮氨酸 - 脑啡肽），它们能在药理测试系统中模拟吗啡的作用。目前已知，超过 20 种内源性阿片受体配体来自三种前体蛋白，即阿黑皮素原、脑啡肽原和强啡肽原。根据药理活性和受体对各种阿片配体的选择性，受体被分为 μ、δ 和 κ 受体。近年来，δ 阿片受体、大鼠 μ 阿片受体和大鼠 κ 阿片受体已被克隆。

2. 阿片受体与 G 蛋白的偶联

Sharma 等人 1975 年的研究首次提供了阿片受体与 G 蛋白偶联的间接证据，在这些研究中，GTP 类似物 Gpp(NH)p 降低了 NG108 - 15 细胞中吗啡受体的激动剂亲和力。Koski 和 Klee 1981 年进一步表明，阿片配体与 NG108 - 15 细胞膜结合会刺激低 Km GTP 酶活性。G 蛋白与三类阿片受体的偶联会引发细胞反应，如抑制腺苷酸环化酶、增加钾离子传导和使钙离子通道失活。

3. 培养神经元细胞作为研究阿片受体的模型系统

早期对阿片结合的鉴定大多使用来自不同细胞类型混合物的粗制膜制剂。为了获得同质来源，研究人员筛选了几种神经母细胞瘤细胞克隆系的阿片结合能力。神经母细胞瘤 - 胶