TAVR瓣膜设计与测试前沿-优快云博客

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）瓣膜设计、建模与测试原理

1. 钙化性主动脉瓣疾病

钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）影响了约0.9%的美国人口，其中2.8%年龄超过75岁的人患有中度至重度主动脉瓣狭窄（AS），即主动脉瓣开口变窄，若不及时治疗最终将导致心力衰竭[1]。随着CAVD进展为重度AS，瓣膜狭窄限制了血流进入主动脉，减少了体循环的前向血流以及冠状动脉灌注。此外，僵硬的瓣叶（瓣叶）在舒张期可能无法完全闭合，从而导致主动脉瓣关闭不全。症状性AS发生后2年生存率为50%，5年后下降至20%，此后生存率迅速降低[2]。该疾病的特点是在主动脉瓣瓣叶上形成类似骨组织的结构[3]。瓣膜钙化最初表现为互不相连的小结节，这些结节逐渐增大并融合，直至身体的血流减少[4]。临床症状包括心绞痛、晕厥和心力衰竭，因此早期干预对于降低发病率和死亡率至关重要[2]。然而，患者通常在疾病进展到晚期阶段时才出现症状[5]。

2. 经导管主动脉瓣置换术的时代

传统上，用假体瓣膜置换病变瓣膜是治疗主动脉瓣狭窄（AS）[6]最有效的治疗方法。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）已成为一项成熟的技术，可作为开胸外科主动脉瓣置换术（SAVR）的替代方案[7]。对于无法手术的重度主动脉瓣狭窄患者，TAVR已成为一种有效疗法，常常是他们唯一的救命治疗手段。在这种微创介入治疗中，带有生物假体瓣膜的支架通常通过经股动脉入路经动脉系统输送，并穿过狭窄的天然瓣膜进行释放[8]。如果TAVR装置的耐久性能提升至与外科用生物假体瓣膜相当的水平，则未来有望取代传统的SAVR手术。TAVR装置的概念始于1999年，由位于美国新泽西州的初创公司PVT（PVT公司）与以色列凯撒里亚的ARAN研发公司合作启动，并于2002[9]完成了首次人体可行性研究。PVT公司随后于2004年被位于美国加利福尼亚州尔湾的爱德华生命科学公司收购。同年，美敦力（美国明尼苏达州明尼阿波利斯）开始评估其自研瓣膜的可行性。在欧洲开展的多项成功可行性试验（REVIVE、PARTNER Europe、TRAVERSE）之后，爱德华兹和美敦力均获得了欧洲合格认证（CE标志）2007[9]。目前，唯一获得美国食品药品监督管理局批准的经导管主动脉瓣置换装置是爱德华兹SAPIEN系列球囊扩张式瓣膜以及美敦力CoreValve系列自膨式瓣膜，其中最新一代分别为SAPIEN 3和Evolut Pro。2011年，经导管主动脉瓣置换术适用于无法手术的患者（定义为外科手术高风险且不适合接受手术者），治疗重度主动脉瓣狭窄，从而满足了此前未被满足的临床需求。2012年，其适用范围扩大至可手术的高危患者。2017年，经导管主动脉瓣置换术获得美国食品药品监督管理局对中危患者（风险特征通常适合外科手术方法）的商业批准。鉴于经导管主动脉瓣置换术在中危患者中取得的良好结果，[8],目前正在进行针对低危患者（外科手术低风险特征）的随机试验（PARTNER 3、美敦力低风险试验和NOTION 2），比较经导管主动脉瓣置换术与外科主动脉瓣置换术[10]。目前，每年在欧盟和北美约有18万名患者可被视为TAVR候选者。如果经导管主动脉瓣置换术的适应证扩展至低危患者，这一数字可能增至27万[11]。

3. 综述范围

TAVR装置的早期及持续的成功推动了新型TAVR瓣膜和概念的快速发展，并迅速进入市场。本文将讨论：（i）TAVR装置的机械和生物要求；（ii）利用现有装置的实例介绍不同的TAVR设计方面；（iii）详细回顾目前可用或未来可用于解决特定TAVR问题的现有及补充测试方法，包括计算与实验方法，并参考当前相应的ISO指南。

4. 经导管主动脉瓣置换术性能指导

国际标准化组织（ISO）为经导管技术植入的心脏瓣膜制定了一套指导程序（ISO 5840-3）。在流体动力学性能方面，TAVR瓣膜有效开口面积（有效瓣口面积（EOA），衡量收缩期瓣膜性能的指标）预计应高于同等尺寸的SAVR瓣膜（ISO 5840-2），但同时允许更高的总反流分数（TAVR <20-25% 每搏输出量，SAVR<10-15%），以考虑额外的泄漏流量。然而，由于TAVR瓣膜需要在病变且严重钙化的主动脉瓣上进行压缩和释放，因此在技术上开发成功的TAVR装置要困难得多。每种新型TAVR瓣膜设计在进入首次人体试验阶段之前，都必须经过全面的体外测试和临床前测试。我们强调TAVR瓣膜需要满足的几项要求和特定挑战：(a) 血液相容性，(b) 流体动力学，(c) 抗血栓形成性，(d) 高耐久性，(e) 低钙化倾向，以及 (f) 压缩与释放稳定性（图1）。第(f)项使得TAVR装置的工程设计相较于外科瓣膜设计更具挑战性。TAVR设计通常可分为球囊可扩张瓣膜和自膨式瓣膜。每种设计理念在术前和术后均存在各自的工程挑战。

5. 经导管主动脉瓣置换术的常见并发症

尽管自第一代设备上市以来已有显著改进，但仍存在一些持续性的并发症，且随着经导管主动脉瓣置换术（TAVR）在更年轻、更低风险的患者中的推广应用，这些并发症正受到越来越多的关注。瓣周漏（PVL）、结构性瓣膜退化（SVD）、永久起搏器植入（PPI）、瓣膜血栓和卒中是最常见的并发症[12]。

大约25%的TAVR术后患者会出现轻度至更严重程度的瓣周主动脉瓣反流（AR）[13]。尽管近年来报道的AR发生率有所下降，但中度至重度AR在TAVR术后的发生率仍约为5%，是SAVR术后的10倍[10]。

SVD被定义为瓣膜发生永久性内在改变（钙化、肉芽组织增生和瓣叶失效），导致瓣膜退化和/或功能障碍[14]。SVD的风险在很大程度上受瓣膜设计和植入时患者年龄的影响，年龄与SVD发生率呈负相关[15]。中期随访在SVD方面，迄今为止TAVR的经验是令人放心的。然而，生物假体SAVR瓣膜的经验表明，至少需要10年的随访才能确定TAVR瓣膜的长期耐久性[14]。

最新一代TAVR装置与心脏传导异常（CCAs）的发生率升高相关。在TAVR术前常规进行球囊主动脉瓣成形术，有助于更顺利地释放TAVR装置并最大限度降低冠状动脉闭塞的风险，但会增加传导异常[16, 17]的发生风险，并可能需要同时进行永久起搏器植入（PPI）。已有反复报道出现左束支传导阻滞（LBBB）和完全性房室（AV）传导阻滞的病例[16, 17, 18, 19]。由于房室结位置邻近，释放后的支架对主动脉瓣环施加的机械应力和损伤可能会损害希氏束纤维以及构成左束支的纤维[19]。

6. 经导管主动脉瓣置换术的扩展性和超说明书使用

对于手术高风险或被认为无法接受手术的患者，经导管主动脉瓣置换术（TAVR）可作为手术或药物治疗的超适应证替代方案使用。

TAVR装置的一个最新适应证是在称为瓣中瓣（ViV）的手术中替换失效的生物假体瓣膜。瓣中瓣技术既可用于治疗失效的生物假体SAVR瓣膜[20]，也可用于治疗失效的TAVR瓣膜[21, 22],，使患者避免接受开胸心脏手术（对于先前接受过TAVR瓣膜的患者）或再次手术（对于先前接受过SAVR瓣膜的患者）。将失效的生物假体瓣膜或TAVR瓣膜视同原生狭窄瓣膜处理，并将TAVR瓣膜释放至失效瓣膜的瓣环内。然而，由于经导管瓣膜被释放至失效的生物假体瓣膜或TAVR瓣膜的孔口内部，瓣中瓣手术会进一步缩小瓣膜的几何孔口面积，并降低流体动力学性能[12]。因此，瓣中瓣（相较于SAVR）的风险-获益比取决于每位患者可用的几何孔口面积，故不应在首次手术时选择耐久性较低的瓣膜，以期将来通过瓣中瓣手术进行弥补。

在二叶式主动脉瓣（BAV）患者中进行经导管主动脉瓣置换术（TAVR）因患者瓣膜口几何结构的显著差异而成为一种独特的超说明书使用情况。尽管BAV的发生率约为1%的人口[23],高达75%的BAV人群将早期发展为主动脉瓣狭窄病理[24]。BAV患者具有椭圆形瓣膜开口以及钙化模式的重大变异（Raphe 0,1,2 伴有或不伴有钙化连合），这使得经导管主动脉瓣（TAV）的释放比在主动脉瓣狭窄患者中的预期使用更具挑战性（就TAV与原生病理性BAV解剖结构的匹配而言）。

7. 寻找替代瓣叶材料：聚合物的机遇

迄今为止，心包异种移植物是唯一获得FDA和CE认证的柔性人工主动脉瓣瓣叶材料。然而，生物假体瓣膜（包括SAVR和TAVR）存在的许多持续性局限性本质上与组织材料相关（即钙化性退变、压握和释放损伤、耐久性）。生物假体瓣膜的另一不足之处在于制造过程的成本效益：（i）用于加工瓣叶的采集组织需具备足够的可靠性和可重复性，但其拒收率极高（约98%），（ii）瓣膜必须手工缝合，限制了自动化，不适合大规模生产。这促使人们不断寻找替代性瓣叶材料。聚合物提供了更好的设计自由度，能够自下而上地专门设计和优化TAVR瓣膜，从而克服上述诸多限制，并有望实现高可重复性和更低的成本。然而，迄今为止所有开发可行的聚合物主动脉瓣的尝试均未成功[25]。这些瓣膜中许多表现出有希望的早期结果，但尚无一种具备获得FDA或CE认证所需的全部条件（图1）。近年来，新型聚合物技术不断涌现，随之开发出新型聚合物主动脉瓣，在体外表现出非常有前景的早期结果[26]。此类装置的示例包括PolyNova xSIBS TAVR瓣膜（Polynova心血管公司，美国纽约州斯托尼布鲁克）、Triskele聚氨酯（POSS-PCU）TAVR瓣膜（伦敦大学学院TAVTM，英国伦敦）、Foldax SAVR瓣膜（Foldax公司，美国犹他州盐湖城）、SAT TAVI肝素化聚氨酯瓣膜（SAT，南非开普敦）以及Endurance瓣膜HA-LLDPE（俄亥俄州立大学，美国俄亥俄州）。尽管其中一些最初是为外科手术开发的在经导管应用中，聚合物瓣膜的未来前景广阔，因为在这些应用中组织瓣叶更容易受损。这些瓣膜的具体设计方面将在下文更详细地讨论。

8. 经导管主动脉瓣置换术设计方面

示意图0

8.1. 瓣周漏（PVL）

最新瓣膜设计中减少瓣周漏最常见的设计方法是在支架的下部（心室侧）增加一个外部裙边（Evolut Pro、ACURATE Neo、SAPIEN 3、Lotus Edge、Colibri、FoldaValve、SAT瓣膜、Endurance瓣膜）。例如，在SAPIEN 3中，外部聚酯织物裙边被分隔成多个小袋，旨在通过逆向流动的血液凝结填充这些小袋，从而封闭瓣膜与组织之间的间隙，理论上可提供一定程度的瓣周漏防护。另一种常用于自扩张装置中以减少瓣周漏的方法是扩大支架的心室侧部分（外扩式瓣环设计），以更好地将支架固定在主动脉根部的心室侧（Evolut Pro、ACURATE Neo、Engager、CENTERA、Triskele、SAT TAVI）。Lotus Edge具有一种独特的支架设计，其特点是具有更薄且更密集的网状结构，并在瓣环边缘配备可轴向塌陷的聚碳酸酯-尿烷聚合物密封裙边，旨在更好地贴合天然主动脉根部的形状，从而减少释放后形成瓣周漏间隙的可能性。Direct Flow瓣膜（Direct Flow Medical公司，加利福尼亚州圣罗莎市，美国）是一种非金属瓣膜，由牛心包和可塑性扩张套袖制成。在将瓣膜放置于瓣环位置后，通过注入液态塑料聚合物使套袖膨胀，该聚合物随后固化通过双环结构使袖带保持在原位。这种设计旨在实现无创密封[27]。

8.2 耐久性

随着经导管主动脉瓣置换术在年轻和低风险患者中的应用不断扩大，耐久性现在正成为TAVR的主要关注点。组织瓣叶已成为人工心脏瓣膜制造商的首选材料，无论是用于外科手术瓣膜还是经导管瓣膜，因为这些材料已在加速磨损测试中证明能够满足国际标准化组织规定的最低2亿次循环要求。在通过组织瓣叶设计提高耐久性方面，该材料所能提供的设计自由度有限。瓣膜制造商对此披露的信息非常少，大多将其作为专有信息加以保护。

Meridian瓣膜（HLT医疗，美国明尼苏达州枫林市）的瓣叶采用猪源性心包组织，安装在一种在整个心动周期中均可弯曲的金属丝结构上。这种设计旨在支撑瓣叶运动并减少组织应力，从而可能提高瓣膜的耐久性。Allegra瓣膜的支架设计使得当瓣膜完全打开时，瓣叶的自由边缘不会接触支架，以防止瓣叶磨损并提高瓣膜耐久性。一种综合多种TAVR瓣膜挑战的整体方法展示了使用聚合物等替代材料的设计灵活性。PolyNova 聚合物经导管主动脉瓣置换瓣膜采用器械血栓形成模拟（DTE）方法进行设计，以优化流体动力学性能和耐久性，并降低瓣膜血栓形成性[28]。该设计实现了通过调整瓣叶厚度来最小化弯曲应力[28], ，并且将瓣叶的标称形态（“零应力”位置）调整为半开启状态[29]。目前，已有多个试验性的聚合物经导管主动脉瓣置换瓣膜达到了甚至超过了ISO 5840-3的耐久性标准（例如 SAT TAVI、PolyNova）。

除了机械故障本身外，经导管主动脉瓣的耐久性还可能受到压握和释放引起的损伤、钙化性退变以及血栓形成的影响。这些因素将在以下各节中分别讨论。

8.3. 压接损伤

近年来，越来越多的证据表明生物假体瓣膜在瓣膜压握过程中会受到不可逆的机械损伤[30, 31]以及释放[32, 33]。随着将TAVR装置压握至更低剖面输送导管的趋势日益增长，组织瓣膜中的胶原纤维容易发生断裂，从而在瓣叶表面及其深层造成显著的组织损伤[34],[31]。压握尺寸越小[31],、压握时间越长[34]，对瓣叶的损伤就越严重。由于对压握持续时间的担忧，目前大多数TAVR装置只能在手术现场（导管室）由经过培训的专业人员进行压握并立即释放，在压握到释放之间的时间非常有限（例如，SAPIEN 3在14 Fr压握尺寸下仅为< 20分钟）。Colibri 瓣膜（Colibri Heart Valve 公司，美国科罗拉多州布鲁姆菲尔德）采用‘干燥’猪心包材料，可在工厂环境下完成瓣膜的压握并装载至输送系统[35]。此外，Colibri公司报告称，其最新一代瓣膜可压握至9 Fr（3 mm），为迄今为止报道的最小剖面。通过在工厂内将装置压握成如此小的剖面，该装置可用于许多外周血管条件复杂的患者。然而，压握损伤及其对长期耐久性的影响仍需进一步研究。FoldaValve（Folda 公司，美国加利福尼亚州兰乔圣玛格丽塔）通过引入一种独特的压握工艺解决了支架压握损伤的问题，该工艺最终使瓣叶折叠于压握后支架外部，从而避免了支架支柱对瓣叶的损伤，有效降低了施加在瓣叶上的压力。这一机制还可为进一步将瓣膜压握至更小的法制尺寸提供空间，同时不增加瓣叶损伤的风险[36]。另一种克服压握损伤限制的方法是使用比当前采集的组织材料更耐损伤的材料作为瓣叶。这可以通过设计一种屈服应力远高于压握过程中预期应力的瓣叶材料来实现。例如，PolyNova瓣膜采用xSIBS聚合物作为瓣叶材料，已显示出在压握8天后仍具有体外抗压缩损伤的能力。

8.4. 钙化性退变

除了与耐久性相关的疲劳和结构损伤外，经导管主动脉瓣瓣叶中新形成的钙化团块可能导致瓣膜失效，原因包括应力增加或继发狭窄。这些钙化团块可能由活性过程形成免疫反应导致新的钙化团块生长的过程，或钙离子在组织缺陷中积聚的被动过程[37]。戊二醛主要用于对TAV所用的两种组织（牛源性和猪心包）进行化学处理[38]。尽管戊二醛可降低机体对组织瓣叶的免疫反应，但并不能完全消除活性钙化过程[37]。钙化性退变被认为是组织瓣膜的主要局限性，传统上瓣膜制造商会通过化学修饰组织瓣叶以增强其对钙化沉积的抵抗力来应对这一问题。虽然钙化性退变可能与瓣膜设计和瓣叶运动学有关，但此类修饰更多属于对植入组织的化学处理，而非设计层面的方法。选择不同的瓣叶材料，例如聚合物，可能通过调控其化学特性来同时应对被动和主动的钙化沉积，从而克服这一局限性。然而，这需要在体外和体内进行仔细验证体外和体内。

8.5. 血栓形成性

心脏瓣膜中的血栓形成受血流（血流动力学）与异物材料（血液相容性）之间相互作用的影响。血流诱导的应力由瓣膜设计和运动学决定，进而影响所形成的流动模式。这些因素结合异物材料的血液相容性，共同决定了瓣膜的血栓形成潜能。血流诱导的血栓形成性可能通过以下几种机制引发：（i）瓣周漏（PVL），在舒张期涉及进入左心室的受限逆行射流，使血小板暴露于升高的剪应力下，可能导致其激活，进而引起血栓或血栓栓塞形成[39]。（ii）瓣膜新窦内的滞留区域，由于低冲洗率，可能导致瓣叶上形成血栓[40, 41,42]。随着血栓生长，可能限制瓣叶运动学[43] ，并可能影响瓣膜耐久性[15]。（iii）收缩期通过瓣膜口的强烈紊乱流动状态可能导致血小板激活和血栓栓塞形成。这种情况在外科机械瓣膜中较为常见，在生物假体或聚合物SAVR瓣膜中问题较少。然而，对于经导管主动脉瓣置换术（TAVR）瓣膜而言，由于瓣膜是在原有瓣膜之上释放的病变瓣膜存在一定程度的固有狭窄，这会进一步加速收缩期血流通过瓣膜，并加剧血流诱导的应力。

在利用专用设计降低瓣膜血栓形成性方面，上述已描述并被纳入PolyNova 聚合物经导管主动脉瓣置换瓣膜设计中的DTE方法，可迭代地减少流动扰动，例如回流区域和强剪切流区域[44, 45]。聚合物SAT经导管主动脉瓣植入瓣叶的设计侧重于提高瓣叶表面光滑度，以进一步降低血栓形成性。

8.6. 支架设计方法

自TAVR概念提出以来，支架设计在解决各种设计方面的问题并改进产品方面已取得了巨大发展。许多瓣膜在球囊扩张式SAPIEN瓣膜或自扩张CoreValve的原始设计基础上不断迭代，以应对主要并发症，而其他公司则开发了截然不同的设计来解决这些问题。例如，最新一代的SAPIEN 3瓣膜采用了大角度支架单元以及支架瓣环区域更密集的细胞结构，从而在超环支架结构中实现更好的冠状动脉通路和瓣环周围更好的密封性[46]。Evolut Pro在瓣环区域采用了不同于原始CoreValve的形状设计，以实现更好的密封性和增强的径向力[47]。

CENTERA瓣膜（爱德华生命科学）是一种新型自扩张设计，结合了SAPIEN低剖面支架的优点，并具备回收和重新部署瓣膜的能力[48]。Lotus Edge（波士顿科学）是目前唯一可完全回收和重新部署的瓣膜之一，且采用编织支架结构以增强密封性[49]。Meridian瓣膜与Lotus Edge类似，也采用完全可回收和重新部署的编织型镍钛合金支架，但其设计完全不同。一些设计如Engager（美敦力）[50], 、J-瓣膜（JC医疗）[51]和JenaValve（JenaValve技术）[52], ，开发了能够锁定自体瓣叶或与自体窦瓣相互啮合以固定支架的支架。另一些设计如FoldaValve，则在压握支架时不使支架接触组织瓣叶；在释放过程中，瓣叶被拉回支架框架内并成形[36]。Endurance瓣膜支架的设计仅需使用9根聚丙烯缝线，所有这些缝线均位于非承重部件，仅在压握和扩张过程中起到固定瓣叶的作用。通常，支架设计的发展趋势是朝着更小的剖面设计发展，以实现更低的压握剖面、可回收/重新释放以及更好的锚定效果。与支架设计相关的“瓣膜移位”和“瓣膜口圆形度”等设计方面，将在下文讨论。

8.7 瓣膜移位

瓣膜移位可能由TAVR瓣膜锚定不当引起。主要风险是在舒张期时向左心室方向移位，因为此时的移位力最大。大多数TAVR瓣膜通过支架对主动脉根部和钙化瓣叶施加径向力以固定瓣膜位置（见图2）。植入瓣膜在原发病变钙化主动脉根部内有意设计为 oversized。其他自扩张装置则结合了径向力与锚定支架，这些锚定支架抵住自体瓣叶，提供轴向压缩，防止瓣膜在舒张期向左心室移位（例如 ACURATE Neo、Engager、J-瓣膜[53], JenaValve、SAT TAVI[54]）；以 SAT TAVI为例，其专为风湿性心脏病（RHD）患者设计，在此类患者中，经导管瓣膜被植入顺应性主动脉根部且瓣膜组织非钙化，因此仅靠基于径向力的锚定不足以防止瓣膜移位[55]。将固定点转移到自体瓣叶可增强治疗无主动脉瓣狭窄及缺乏钙化团块作为锚定点的主动脉瓣反流患者的能力[55]。Allegra瓣膜（NVT，德国）与其他一些超环型自膨式经导管主动脉瓣类似，包含一个远端支架区域，旨在通过升主动脉实现瓣膜稳定。与其它经导管主动脉瓣不同，Allegra瓣膜不依赖于升主动脉的直径。此外，其支架在基底部增强了径向力，从而实现植入物锚定。

JenaValve通过经心尖途径植入，完全位于超环位置（即不进入左心室流出道），仅依靠锚定于钙化的天然瓣叶上。Triskele 的支架设计主要施加反作用轴向力而非径向力，该设计还旨在减少对房室结和左束支（LBB）的干扰[56]。Direct Flow瓣膜则采用可充气环，独特地固定于自体主动脉根部两侧。此外通过轴向固定解剖结构，该方法还能有效防止瓣周漏。ACRUATE Neo（波士顿科学）支架的上端冠状部分具有朝向主动脉的弓形结构，其目的并非锁定自体瓣叶，而是将自体瓣叶推离TAV瓣叶和冠状动脉开口。

8.8. 瓣膜口圆形度

自膨式经导管主动脉瓣置换瓣膜在释放后更容易发生支架变形，多种设计通过将人工瓣叶置于跨环位置，并采用外flaring（扩张）或一定程度脱离支架约束的方式应对这一问题（例如Evolut Pro、ACURATE Neo、Allegra、Engager、JenaValve）。此类装置的定位可使瓣膜在瓣叶伸展区域形成圆形横截面，从而减少对释放后支架形状的依赖。Meridian瓣膜采用不同的方法：其金属丝结构独立于外部支撑结构，旨在使瓣叶保持圆形几何结构，即使在偏心性病变瓣环中也能维持血流面积。

瓣膜	批准使用	支架/框架类型	压轮廓缩 (Fr)	瓣叶材料	瓣叶位置	可回收/ 可复位
Evolut Pro (Medtronic)	• FDA批准 • CE标志	自扩张（镍钛诺）	14	猪源性心包	超环	部分/是
ACURATE Neo (波士顿科学)	• CE标志	自扩张（镍钛诺）	18	猪源性心包	超环	否/否
Allegra (NVT)	• CE标志	自扩张（镍钛诺）	18	牛源性心包	超环	-
Engager (美敦力)	• CE标志	自扩张（镍钛诺）	30	牛源性心包	超环	部分/是
JenaValve (JenaValve技术)	• CE标志*	自扩张（镍钛诺）	32	猪源性心包	超环	部分/是
Portico (圣犹达医疗)	• CE标志	自扩张（镍钛诺）	18	牛源性心包	环内	完全/是
SAPIEN 3 (爱德华生命科学)	• FDA批准 • CE标志	球囊可扩张(钴铬合金)	14/16	牛源性心包	环内	否/否
Lotus Edge (波士顿科学)	• CE标志	机械扩张性(编织型镍钛合金)	18/20	牛源性心包	环内	完全/是
CENTERA (爱德华生命科学)	• CE标志	自扩张（镍钛诺）	14	牛源性心包	环内	部分/是
Direct Flow (Direct Flow Medical)	• CE标志 •不再可用	球囊扩张由聚合物制成的环	18	牛源性心包	环内	完全/无
蜂鸟（蜂鸟心脏瓣膜有限责任公司）	•试验性的	球囊可扩张（不锈钢）	9	‘干燥’猪源性心包	环内	否/否
Meridian瓣膜 (HLT医疗)	•试验性的	自扩张(编织型镍钛合金)	18	猪源性心包	环内	完全/是
J-瓣膜 (JC医疗)	•试验性的	自扩张（镍钛诺）	27	猪源性心包	环内	-
FoldaValve（Folda有限责任公司）	•试验性的	自扩张（镍钛诺）	14	牛源性心包	环内	完全/是
Triskele (UCL TAV)	•试验性的	自扩张(Nitinol)	20	聚氨酯(POSS-PCU)聚合物	环内	完全/是
SAT TAVI (海峡通路技术)	•试验性的	球囊可扩张(-)	-	肝素化的聚氨酯或牛源性心包	超环	否/否
PolyNova瓣膜( PolyNova Cardiovascular Inc.)	•试验性的	自扩张（镍钛诺）	16	xSIBS聚合物	环内	部分/是
耐久性瓣膜(Ohio state University)	•试验性的	球囊可扩张(钴铬合金)	18	HA-LLDPE聚合物	环内	否/否

9. TAVR瓣膜的测试方法

9.1. 由国际标准化组织

该ISO标准旨在为经导管心脏瓣膜（THV）器械制定基准in-vitro测试，以在开展临床评估之前提供CE和FDA批准所需的疗效和安全性证据。这些测试用于评估THV及其材料和组件的物理、化学、生物和机械性能。ISO 5840还规定了THV替代品的操作条件和性能要求。所有TAVR瓣膜制造商必须遵循ISO 5840-3所定义的一系列台架测试。FDA批准取决于这些测试的结果，因此根据ISO中规定的通过/失败标准来设计THV至关重要。这些测试包括但不限于：（i）材料性能评估，包括生物相容性（ISO 10993-1）和机械性能测试（在制造的各个阶段进行），（ii）器械流体动力学性能，（iii）结构性能，包括器械耐久性、结构部件疲劳和部件腐蚀，以及（iv）其他植入物设计评估，如抗器械移位能力、器械MRI安全性、径向阻力、回缩（针对球囊可扩张支架）等。ISO 5840-3还概述了输送系统所需的评估标准，但这超出了本综述的范围。

尽管ISO 5840-3定义了经导管心脏瓣膜的测试方法和最低性能要求，但新的测试方法正在不断开发中，主要来自学术界，旨在通过更真实的设备评估来优化设备性能，并优化手术过程，从而改善临床结果。这些方法包括实验性研究以及先进的计算模拟，二者相互补充。此外，许多此类方法被用于探索TAVR的新临床适应症（例如瓣中瓣或在二叶式主动脉瓣患者中的超说明书TAVR使用），而这些情况未被纳入ISO 5840的范围，且其长期临床结果数据仍然有限。表2总结了迄今为止与TAVR测试相关的大量出版物，按测试方面及评估参数/案例分类，涵盖实验性和计算模拟两类。通过该表，读者可了解已开发和使用的TAVR装置评估方法，并选择最相关的方法方法，或根据自身需求开发自己的方法。接下来将描述所选的测试方法/模型，包括计算与实验方法。

9.2. 计算模型

已开发出计算模型，以帮助临床医生进行术前规划，并深入了解心血管疾病（如钙化性主动脉瓣疾病）中临床并发症的潜在生物力学机制。在其他情况下，还开发了用于在研发阶段优化TAVR装置设计和性能的计算模型。多项研究通过有限元分析（FEA）[33, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72],针对从压握到释放的TAVR手术各个阶段，评估经导管主动脉瓣置换瓣膜在特定环境下的性能。计算模型的优势包括：(i) 一旦建立，可实现极高时空分辨率的结果分析；(ii) 相比等效实验设置，可在不干扰测量的情况下分析更多参数；(iii) 可同时考虑多种因素，研究更复杂的模型和各种场景；(iv) 隔离任意输入参数并进行敏感性分析相对简便且成本较低，相较于同等规模的昂贵实验更具优势。正因如此，计算模拟成为补充实验测试方法的优秀工具。以下是近期与经导管主动脉瓣置换术相关的建模工作的重点综述。

9.2.1. 瓣膜压握

压握已被证明对生物假体瓣叶具有影响，有限元分析可用于进行应力分析并评估损伤风险，进而可能影响瓣膜耐久性。在压握过程中，人工瓣叶的存在对支架的纵向和轴向变形影响可忽略不计，因此可在后续分析中简化压握模型，以降低计算成本。通过计算方法对比了爱德华SAPIEN生物假体瓣膜与PolyNova聚合物瓣膜的人工瓣叶所受应力。相对于极限抗拉强度归一化的峰值分别为：PolyNova瓣膜9.1%，SAPIEN瓣膜24.7%。表明聚合物瓣叶在压握至类似导管轮廓时可能受到的损伤较小[73]。

9.2.2. 支架植入

根据TAVR瓣膜的类型，支架植入可分为球囊可扩张和自扩张瓣膜。与球囊可扩张TAVR瓣膜不同，自扩张TAVR瓣膜的人工瓣叶在植入后更常表现出偏心性术后构型，并伴随支架——其对瓣叶应力分布的影响已通过有限元分析（FEA）[75]进行了研究。自扩张TAVR瓣膜的有限元分析主要针对美敦力 CoreValve系列。与球囊可扩张瓣膜的研究类似，这些研究旨在辅助术前规划，以尽量减少潜在的临床并发症。具体而言，有限元模拟可根据支架与主动脉根部管腔面之间的距离预测瓣周间隙的存在，并可通过临床数据进一步验证。博斯曼等人（2016）和舒尔茨等人（2016）将支架植入的结果与术后TAVR基于CT的重建结果进行了比较，并将瓣周间隙的计算结果与术后血管造影和超声心动图主动脉瓣反流程度[76, 77

9. TAVR瓣膜的测试方法

9.2.2. 支架植入（续）

并可通过临床数据进一步验证。博斯曼等人（2016）和舒尔茨等人（2016）将支架植入的结果与术后TAVR基于CT的重建结果进行了比较，并将瓣周间隙的计算结果与术后血管造影和超声心动图主动脉瓣反流程度[76, 77]进行了对比。植入策略还通过瓣膜植入深度和释放角度进行建模。每种构型的支架横截面偏心率均被测量，结果表明其对最终支架变形具有直接影响[78]。

如上所述，为了简化模型，支架释放模型通常在不包含人工瓣叶的情况下进行开发。贝利等人（2015）在一项对比分析中表明，在患者特异性主动脉根部中释放球囊可扩张型经导管主动脉瓣置换术（TAVR）瓣膜的完整模型时，若包含人工瓣叶，其扩张后支架直径的差异仅为0.236%[79]。另一方面，通过更复杂的模型研究了支架释放对人工瓣叶变形的影响。在这些研究中，经导管主动脉瓣置换术（TAVR）瓣膜以相对于自体瓣膜的不同周向方向进行释放，结果发现在特定分析案例中，将人工瓣叶与自体瓣叶对齐进行释放更为理想，因为当人工瓣膜交界之间的距离减小时，瓣膜内的应力会增加。这可能会足以增加应力，从而引起器械寿命的变化，这将因此对瓣膜耐久性产生直接影响。这一考虑在患者间差异基础上仍然成立，因为经导管主动脉瓣置换术（TAVR）瓣膜的最终形变取决于个体解剖结构和钙化分布[80]。

9.2.3. 瓣膜定位

在释放前对瓣膜进行定位是影响支架着陆区及其在自体组织上锚定的手术参数之一。已有多个不同精度水平的患者特异性研究发表，以探讨不同情况下支架的变形[74,81, 82]。Bianchi 等（2016）量化了三种手术场景（中间、远端和近端）下支架与钙化的天然瓣叶之间的锚定情况。观察到的接触面积在近端配置的回缩阶段突然下降，导致支架移位至左心室，这与临床环境中发生的情况一致（图3）[74]。Sturla 等（2016）表明，钙化分布是经导管主动脉瓣置换术性能的主要预测因子，该研究基于三个取出的人主动脉瓣瓣叶的 ex-vivo 测量结果，实现了不同的钙化模式[83]。有限元模型能够评估球囊扩张过程中窦部应力所引发的并发症风险，例如主动脉根部破裂。材料失效准则被纳入模型中，以根据未引用的最大应力阈值 σ=25 MPa 来确定支架扩张时软组织损伤的位置。

9.2.4. 瓣叶力学与耐久性

通过有限元分析在不同程度的扩张不全（直径减少1、2、3 mm）下进行循环加压，研究了经导管主动脉瓣瓣叶疲劳损伤（图4）[85]。在扩张不全的瓣膜中，TAV瓣叶在瓣膜关闭期间表现出严重的风车样变形（对合瓣叶的舒张期变形伴固有扭曲模式），显著增加了瓣叶应力，导致瓣叶加速疲劳损伤。该研究表明，即使临床上通常认为10–15% 扩张不足是可接受的范围，但扩张不全 >9%仍会显著影响耐久性。

用于制造TAVR瓣膜瓣叶的材料的力学响应通常通过计算方法进行分析。这些材料在仅静态压力加载条件下通过有限元分析进行比较和测试，以研究组织厚度和各向异性对瓣膜变形和应力分布的影响[86]。结果表明，牛心包瓣叶的最大主应力低于猪瓣叶。对于经导管主动脉瓣置换术瓣中瓣应用，也可分析类似方面，但会增加模型的复杂性，因而需要引入简化假设[82]。

9.2.5 TAVR对心脏传导异常的影响

采用有限元分析（FEA）评估患者特异性 TAVR释放模型中主动脉根部内包含房室传导系统的区域的接触压力，该区域通过识别膜性间隔（MS）来确定。分析针对大量患者（n=112）进行，包括有和没有急性心脏传导异常（如新发左束支传导阻滞或高度房室传导阻滞）的患者。在这些具有心脏传导异常的患者中，结果显示接触压力和接触压强指数[17]显著增加。

迄今为止，心脏搏动尚未在经导管主动脉瓣置换术植入模拟中得到研究。活体心脏人体模型（LHHM）是由达索系统SIMULIA（美国罗德岛州约翰斯顿）提供的一种电-机械耦合心脏模拟器，包含完整的心脏结构以及心肌的电生理和纤维架构。该模型的力学行为已通过临床数据验证，以确保其具有生理性和真实响应[87]。该模型可用于研究心壁运动对经导管主动脉瓣置换瓣膜性能的相互作用，以及通过量化房室结、膜性间隔和左束支附近区域释放后的动态应力和应变，评估心脏传导异常风险（图5）[88]。

9.2.6. 流体动力学

计算流体动力学（CFD）已被用于研究和表征经导管主动脉瓣置换术（TAVR）患者特异性模型中的流体动力学，尽管由于涉及复杂的相互几何结构，应用仍较为有限。Sirois 等人（2018）研究了椭圆形植入和扩张不全对孤立瓣膜跨瓣血流的影响。跨瓣压力梯度的升高表明与椭圆形植入相比，扩张不足的释放对TAV血流动力学有更大的负面影响[89]。

采用计算流体动力学（CFD）研究了一组患者释放后主动脉瓣反流（AR），其预测值与血管造影和超声心动图数据进行了比较并显示出一致性[90]。流固耦合分析能够通过同时求解流体和结构力学的控制方程，模拟瓣叶对血流的机械响应以及血流对瓣叶的反作用[91]。该方法通常用于研究人工瓣膜血流动力学，并分析瓣叶运动学和最大应力幅值[44, 92, 93, 94, 95, 96]。吴等人（2015年）首次开发了一个流固耦合模型，用于研究自扩张式经导管主动脉瓣置换瓣膜在患者特异性主动脉根部几何结构中的释放情况[94]。然而，该模型未包含钙化的天然瓣叶，这可能影响流场分析。戈什等人（2017年）实施了一个任意拉格朗日-欧拉流固耦合模型，用于比较PolyNova 经导管主动脉瓣置换术和外科主动脉瓣置换术瓣膜在整个心动周期中的流体动力学特性以及瓣叶的机械应力[96]。该外科主动脉瓣置换术瓣膜还使用“算子分裂”流固耦合方法进行了研究，用于评估瓣膜血栓形成性[44]。

9.2.7 血栓形成性

通过计算在瓣叶附近随机分布的血小板的血液滞留时间[42], ，对瓣膜血栓形成进行了分析和量化，并比较了经导管主动脉瓣模型的环内和环上定位情况。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）瓣膜的血栓形成性可通过应力累积（SA）概念进行表征，该概念已在其他心血管装置的研究中被广泛使用[97, 98]。在这些流动分析中，血液被建模为两相牛顿流体，黏度为0.0035 kg/m-s，密度为 1,081 kg/m3 ，血小板被视为中性浮力3微米固体球形颗粒。该两相流模型计算颗粒-流体相互作用（阻力、升力、巴塞特力和湍流脉动）。通过结合沿每条血小板轨迹的瞬时剪切应力与暴露时间的累积线性乘积，可计算出血小板轨迹流经 TAVR瓣膜时的剪切载荷历史。单个血小板在其轨迹上累积的总体SA值为将每种TAVR瓣膜构型的所有轨迹的剪切面积（SA）分布统计表示为概率密度函数（PDF），以形成该构型的“血栓源性足迹”[44] 。这使得可以直接在PDF的两个区域范围内对不同构型进行比较——主模态和尾部区域。PDF的主模态代表了流经器械大部分轨迹的平均剪切面积值（主体流动），而尾部区域则反映了处于较高且风险更大的剪切面积范围内的轨迹分布，这意味着更高的血小板激活风险，即增加器械血栓源性。

9.3. 实验方法

如上所述，计算模型可提供有关经导管心脏瓣膜（THV）性能的信息和洞察，而这些信息通过实验难以获得甚至无法实现。然而，数值模拟结果在很大程度上受到输入参数和数值设置的影响，因此在选择输入和输出参数时应特别谨慎。应尽可能进行验证；但由于更先进模型的复杂性较高，这并不总是可行的。因此，理解生成的模拟数据的局限性和解释方式至关重要，以便实验与模拟能够相互补充。最重要的是，当同时考虑体外和计算机模拟方法时，在瓣膜及其实验设置的设计阶段就应提前考虑验证/比较的方法，这将非常有益。随着人工心脏瓣膜（PHVs）向经导管应用方向发展，研究人员已开始开发超出ISO指南在复杂性和范围方面的体外模型，以聚焦钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）并发症的特定方面，从而创新经导管主动脉瓣置换术器械设计，并优化其临床性能和安全性。以下我们将重点介绍其中一些方法。

9.3.1. 压接损伤

未在ISO 5840-3中直接针对THV瓣叶的压接损伤进行规定；然而，所有THV装置的测试均应在其按预期用途完成压握和释放后的瓣膜上进行。这隐含地将压握和释放的影响纳入了其他测试中，例如流体动力学和耐久性测试。然而，ISO涵盖了当前TAVR预期用途的最低性能要求，但未涵盖未来适应症的要求。瓣叶的压接相关损伤可能影响THV装置的长期耐久性原位，无论是在ISO规定的5年使用期内还是超出该期限。事实上，这是一个主要问题，阻碍了TAVR在更年轻和低风险患者中的推广应用[15]。许多体外研究已证实生物假体瓣叶存在压握相关损伤体外研究中[30, 31, 33, 99,100, 101]。可通过成像技术检查损伤情况，例如利用扫描电子显微镜（SEM）进行表面表征，以及通过胶原纤维的二次谐波生成显微镜进行亚表面分析。还可通过索引图像、水力传导率[4],或机械测试[6, 41]对损伤进行评估和量化。

9.3.2 流体动力学性能

评估THVs的过程是表征植入瓣膜的流动和压力行为。传统上使用脉动模拟器（PDs）来测量ISO 5840-3 第7.2.3节中规定的参数。符合FDA和ISO标准的PDs通常包括一个顺应性左心室模型、一个功能性二尖瓣，以及安装在简化刚性主动脉根部结构中的简化主动脉瓣环（图6）。左心室通常由线性活塞泵驱动，可直接控制每搏输出量和心动周期。ISO 5840-3规定了基于瓣膜直径和单一心输出量（CO 5升/分钟，70 次/分钟，MAP 100毫米汞柱，收缩期35%）的最低器械性能要求，并在多个心输出量条件下进行额外的标准化性能测试。ISO 5840-3中的流体动力学指南主要关注有效开口面积（EOA）的定义和计算，该指标是对伯努利方程的修正，用于估算瓣膜在峰值收缩期血流下的开口面积、收缩期跨瓣压力梯度，以及由关闭时反流和泄漏容积组成的反流体积。

ISO 5840-3 N.4.3.5 规定了需要对经导管心脏瓣膜流场进行表征，这一领域已在文献中通过数字粒子图像测速技术（DPIV）得到了广泛发展 [40, 61, 62, 63, 64, 65, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108]。DPIV 可实现对流场速度、剪切力和颗粒停留时间的定量分析，这些参数对于预测血栓形成风险至关重要（图7）。Gunning 等人（2014年）采用 DPIV 对严重偏心部署的经导管主动脉瓣置换术产生的流场进行了详细表征[62]。结果显示剪应力增加以及湍流增强，这可能影响溶血，而传统流体力学无法对此类现象进行有效表征。针对主动脉窦内窦部淤滞时间或颗粒停留时间的研究通常通过 DPIV 实验开展 [61, 63, 65, 102, 104, 105, 107]。此类研究通常关注经导管主动脉瓣置换术（TAVR）瓣膜在瓣环上定位和瓣下位置的对齐方式及其对流体动力学的影响。Midha 等人（2017年）利用 DPIV 对经导管主动脉瓣置换术（TAVR）瓣膜新生窦内的停留时间进行表征，并与临床4DCT数据进行比较，结果表明经导管心脏瓣膜的瓣环上定位可直接影响停留时间和血栓形成[40]。

数字粒子图像测速（DPIV）技术基于模型的光学透明性，因此经导管心脏瓣膜（THVs）大多仅限于分析TAV支架延伸区域下游的血流。对于瓣膜区域本身的流动状态分析在一定程度上可能是可行的，具体取决于所测试的特定瓣膜，但需要通过将金属支架替换为透明框架替代物[40]来进行调整。例如，经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的超环设计（如美敦力CoreValve系列）可能不适用于DPIV分析。

9.3.3. 患者特异性流体力学

随着3D打印技术的进步，近期的体外模型正在重建患者特异性几何结构，用于经导管主动脉瓣置换术的流体动力学分析和植入特性表征[29, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72,104, 109, 110]。最重要的是，此类模型的开发为在更真实的场景下测试经导管主动脉瓣奠定了基础，从而实现更准确的流体动力学预测，而传统PDs的简化模拟解剖结构下的评估结果通常较差[71]。因此，流体动力学测试条件可能称为“基础血流动力学”，而在病变的CAVD解剖结构下进行的测试则通过增加解剖变异因素对其进行了补充。此类新型实验装置为实验测试打开了大门，而这些测试直到最近仅能通过复杂的计算模拟实现。它们还为上述计算模拟提供了新的验证手段。新型3D打印弹性体允许用户调节材料的机械性能，并直接打印患者主动脉根部、自体瓣叶和钙化模式。钱等人（2017）使用3D打印的主动脉根部来量化TAV释放后在瓣环/根部结构上的锚定应变，结果显示由于钙化导致TAV植入后出现膨出[69]。这些膨出区域与基于临床经食管超声心动图观察到的患者中大量 PVL的位置相对应[69]。田中等人（2018）将3D打印的主动脉结构提升至新的实验水平，将患者特异性根部/瓣膜以及患者特异性的硅胶主动脉安装到脉动流系统中。通过超声直接测量TAV释放后产生的PVL，并将PVL的位置和程度与患者的临床数据进行比较[72]。罗特曼等人（2018）的研究重点在于制造具有与病变主动脉瓣相似性能特征的钙化性主动脉瓣的患者特异性复制模型（图8）。这些瓣膜被集成到一个专用的完整上半身循环脉动流系统中（Replicator，血管模拟有限公司，美国纽约州斯托尼布鲁克），可在重度AS患者特异性解剖结构中研究整个TAVR过程，并对释放特性进行表征，从而在手术前后实现优化的流体动力学性能[71]。此类平台也可能非常适合医疗中心用于挑战性解剖结构下的TAVR培训，或用于评估何种尺寸或类型的TAVR装置能够带来最佳治疗效果。

9.3.4. 瓣叶力学

冈宁等人（2015）在TAV瓣叶表面使用标记阵列，结合高速成像技术，对心动周期中瓣叶的应变进行了表征。该研究表明，TAV的偏心释放会引发更高的应变，可能导致耐久性降低[111]。马莱基等人（2015）采用高速成像技术追踪瓣叶边缘，并估算弯曲应力。结果表明，使瓣膜过大尺寸（最高达20%）对流体动力学影响较小，但会增加应力[112]。Heide-Jorgensen 等人（2016）展示了一种用于经导管主动脉瓣光学高时空应变分析的新方法（图9）。该方法实现了同时对三个经导管主动脉瓣瓣叶进行高分辨率成像。开发了一种在经导管主动脉瓣瓣叶上涂覆随机图案的涂层技术，取代了以往研究中的标记阵列。需要注意的是，实施这些技术中的任何一种都需要使用双高速摄像机系统进行成像[113]。

9.3.5. 耐久性

ISO 5840-3 7.2.4.1 和附录 O 描述了用于预测 THV 在原位使用寿命的体外耐久性测试指南。这些指南要求 THV 在 2 亿次体外循环中保持完整且功能正常（相当于体内运行 5 年），并需要定期进行流体动力学性能评估。该测试传统上在加速磨损测试仪中进行，通过快速循环 PHV 来实现，通常频率为 600-1,200 bpm，具体取决于被测瓣膜及其在高频率下完全开启和关闭的能力。目前尚无可靠的计算模型可替代加速磨损测试。完成耐久性测试通常需要 3-6 个月。这对于瓣膜制造商来说非常耗时，特别是当 TAV 需要进行设计变更时。需要注意的是，该测试未能捕捉生物假体瓣膜在体内的主要失效模式——结构性瓣膜退化，这种退化通常由组织材料钙化[37] 引起。

9.3.6. 钙化易感性

已开发出一种与加速磨损测试互补的等效测试方法，用于评估人工心脏瓣膜体外的钙化易感性。该测试利用传统耐久性测试所用的加速磨损测试仪，并使用促钙化化合物作为工作液（代替生理盐水）[114, 115]。目前尚不清楚此类方案在多大程度上能准确表征人工心脏瓣膜的钙化易感性；然而，若与具有已知临床钙化倾向历史的参照瓣膜进行对比测试，则可提供一种有价值的工具。应注意的是，唯一可用的替代方法是在大型动物模型中进行慢性测试，而这种方法（i）非常昂贵，（ii）存在伦理争议，（iii）包含生物学因素变异较大，因此需要较大的样本量；最终（iv）缺乏大型动物的钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）模型，导致经导管主动脉瓣置换术（TAVR）瓣膜只能植入健康的动物主动脉根部，无法反映在钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）人类患者中的实际植入情况。

9.3.7. 血栓形成性

体外血栓形成和血栓原性潜能模型已应用于经导管心脏瓣膜装置，一些研究通过扫描电子显微镜和组织病理学观察生物假体瓣叶表面的血小板聚集情况hathology[116]。血小板聚集和血栓形成研究通常包括在稳定流动条件下，以匹配生理剪切速率的方式使血小板或血液流过组织样本。布尔歇等人（2017）结合压握和球囊扩张损伤与血细胞摄取的观察，显示组织损伤增加时摄取率也随之增加[100]。里夏特等人（2018）进行的一项更为独特的研究使用凝乳模型来突出由于流动停滞而导致血栓沉积的潜在区域[117]。

其他台式血栓形成性协议包括在脉动流条件下进行测试。杰斯蒂和布鲁斯坦（1999）开发了一种改良的前凝血酶测定法，用于测量血小板活性状态（PAS）[118] ，以量化心血管装置的血栓形成性[119], ，即装置因通过其内部的流动模式而诱导血小板活化的倾向。该协议使用悬浮于血小板缓冲液中的新鲜人凝胶过滤血小板，并加入对凝血酶形成至关重要的其他凝血因子。通过前凝血酶乙酰化， PAS测定中生成的凝血酶存在缺陷，无法进一步参与凝血级联反应；因此不能激活其他血小板，也不会形成纤维蛋白纤维（图10a）[118, 120]。这种类似血友病的体外情况建立了血小板激活刺激物（例如血流诱导的应力）与所测凝血酶浓度之间的一一对应关系，该关系被称为PAS。将此协议结合脉动流回路与心血管装置使用时，可量化装置的血小板活性速率（PAS的斜率），并将其作为再循环时间的函数，用于比较不同设计的血栓形成潜能（图10b）。该协议已被广泛用于表征和优化心血管装置（如心室辅助装置和人工心脏瓣膜，包括聚合物瓣膜）的抗血栓性 [6, 45, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126]。最近，该方法被用于在包含基础血流动力学和患者特异性血流动力学测试的互补性血流动力学测试方法中评估聚合物经导管主动脉瓣置换瓣膜的血栓形成性[29]。

方面	体外	计算机模拟	评论
压握	瓣叶损伤[31, 33, 99, 100, 101],径向力 [127, 128] ISO-5840-3 第7.2.5.7节，钙化[34]	支架变形分析[73, 74]和径向力验证[129]*	支架植入
球囊可扩张[59],主动脉瓣反流破裂[57, 130, 131],瓣中瓣[33,定位[33,57, 58],冠状动脉血流[57],患者特异性[66,67, 68, 69, 70, 71, 72, 110],拉出力[58]	ISO-5840-3 第7.2.5.1节，瓣周间隙[69, 70, 72],结构性能ISO-5840-3 第7.2.4节，回缩ISO-5840-3 第7.2.5.5节	支架定位[74, 81, 82],瓣叶应力分析[79, 80, 132],支架变形[83, 133],瓣周间隙[84, 133Ŧ，134],主动脉瓣反流破裂[84],主动脉瓣材料标定[135] Ŧ，瓣中瓣[82]	有限元分析（计算机模拟）
支架释放	自扩张[60, 61, 136],瓣中瓣[56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65],患者特异性[66, 67],拉出力 [58, 64, 68]	ISO-5840-3-3 第7.2.5.1节, 结构性性能ISO-5840-3 第7.2.4节	支架定位[78] ,支架变形[76Ŧ, 94*, 137, 138], 瓣周间隙[76Ŧ, 78, 139],心脏传导异常[17, 139] Ŧ ，主动脉瓣反流材料模型校准[140]
瓣叶力学	偏心[111],过大尺寸[112],高分辨率应变分析[113]	偏心释放[75, 141, 142], 材料模型校准[86, 143,144 ] ,瓣中瓣[ 85 ]	有限元分析（计算机模拟）
耐久性	耐久性[37, 103, 131]	ISO-5840-3 第7.2.4.1节，[85, 145]	钙化
易感性	加速的[114, 115]
流体动力学	基线[29, 56, 103, 107, 108, 131]	ISO-5840-3第7.2.3节，患者特异性[29, 71, 104], ViV[58,60, 64, 65, 105, 106, 136] ,窦部血流淤滞[ 61, 63, 65,102, 104, 105, 107],偏心[62, 111],瓣叶动力学[112, 146],患者特异性瓣周漏[69, 72]	患者特异性[147, 148, 149],患者特异性瓣周漏[90] Ŧ ，偏心释放[89],瓣叶动力学[ 93, 94, 146]
血栓形成性	压接/球囊损伤[100],血液淤滞[ 40, 117],生物相容性[ 116, 150]	ISO-5840-3-3第7.2.2.2节，ViV [ 117 ] ,瓣周漏[ 39 ] ,流场诱导的血小板活化[ 28, 29]	血液淤滞[ 42, 151, 152]*，瓣叶耐久性[ 85 ]
	经验证的体外， Ŧ经验证的体内

10. 专家评论

对于患有重度AS的高风险CAVD患者而言，TAVR作为外科瓣膜置换术的有效替代方案，是一项颠覆性技术，挑战了数十年来在外科瓣膜置换领域占据主导地位的传统手术方式。然而，TAVR作为一种长期解决方案的前景，以及其可能为低风险患者提供有效替代SAVR的潜力，正面临风险。这可能阻碍TAVR作为无法手术患者救命方案所取得的初期显著成功。我们综述中描述的越来越多的临床证据揭示了TAVR存在多种局限性和不良事件，包括因主动脉解剖结构迂曲和严重瓣膜钙化导致的输送失败、瓣膜移位、瓣周漏、栓塞引发卒中风险增加，以及TAVR术后出现的冠状动脉造影异常。随着更长期随访的临床研究数据积累，诸如血栓形成伴持续促血栓风险、瓣叶增厚和瓣膜退化等新的严重并发症也日益被认识。目前的TAVR技术基于组织瓣叶，这些瓣叶是适应而非专门为TAVR设计和优化的。在压握和释放过程中，这些瓣叶可能因接触结节状瓣膜钙化而受损，从而导致耐久性有限和功能受损。显然，研究可能导致各种TAVR失效模式的潜在缺陷及其根本机制，是设计下一代TAVR装置以克服这些局限性的关键。必须采用全面的综合方法，才能真正推动TAVR在更年轻、低风险患者中的应用，以及拓展至其他新兴适应证。

新一代TAVR装置必须有效解决上述临床并发症，才能全面实现向低风险患者的扩展。此外，TAVR的超说明书应用机会正在迅速出现，将对现有及新一代 TAVR装置提出更大挑战。这可能会推动针对新适应证的专用TAV设计，最终目标或许是实现专用的患者特异性设计。需要通过更优设计来解决的临床并发症包括持续存在的瓣周漏问题以及由于TAVR引起的CCAs而导致的PPI。其他在器械设计方面需要解决的并发症包括血栓形成性和耐久性，这一点已通过DTE方法得到证实[28, 121]。由于与TAVR的早期使用相关的是老年/虚弱队列，因此对瓣膜耐久性的临床随访一直较为困难，尽管某些失效模式已被观察到并记录[14, 37]。随着临床试验扩展至低风险和年轻患者，耐久性正成为一个关键因素，将需要更长期的随访临床研究。

扩展性和超说明书使用TAVR装置已在全球医学中心开展。希拉等人（2018年）的报告总结了其中许多[153]的临床结果。这些用途包括之前讨论的瓣中瓣手术，而在外科瓣膜内匹配瓣膜过大参数和定位方面仍存在研究上的不确定性。二叶式主动脉瓣患者导致TAVR的一种独特超说明书使用。二叶式主动脉瓣患者具有椭圆形瓣膜开口以及钙化模式的重大变异，可能导致非对称血流模式。临床结果显示，第一代TAVR装置在治疗二叶式主动脉瓣患者时并发症发生率较高，但新一代装置已有显著改善，其并发症发生率似乎与三叶瓣队列中观察到的相似[23, 154,155, 156, 157, 158, 159, 160]。许多作者强调，严重瓣周漏和高度椭圆形支架释放问题在使用新一代装置治疗二叶式主动脉瓣患者中仍然普遍存在，这使作者对器械耐久性提出了质疑。这为可能开发出具有专用设计的新装置以提升二叶式主动脉瓣患者人群的瓣膜性能留下了空间。

聚合物人工心脏瓣膜已研发数十年，但迄今为止尚无聚合物主动脉瓣获得CE标志或FDA批准。然而，近年来在全球出现的颠覆性的新型聚合物瓣膜技术（例如 PolyNova xSIBS瓣膜、Triskele聚氨酯瓣膜、SAT TAVI肝素化聚氨酯瓣膜以及 HA-LLDPE耐久性瓣膜）与上一代聚合物人工心脏瓣膜有显著区别，目前展现出巨大的潜力，有望最终成为生物假体心脏瓣膜的有效替代品。此外，聚合物提供的潜在优势例如，能够以完全可重复的方式进行大规模生产、更高的工程设计自由度，以及应对传统生物假体瓣叶相关持久性并发症（如钙化性退变和耐久性）的能力，均强烈表明聚合物经导管主动脉瓣置换瓣膜可能改变该领域并帮助实现其早期承诺。

最后，全球范围内明显呈现出一种日益复杂的实验与计算方法的发展趋势。这些方法包括近期才出现的患者特异性模型与脉动模拟器的结合，使得经导管主动脉瓣装置能够在更接近真实主动脉瓣狭窄解剖结构的情况下进行评估。此类实验与计算方法的整合，为主动脉瓣制造商提供了一种强有力的工具，可在很大程度上减少对昂贵动物实验的依赖，优化其装置的设计和性能，并使其装置适应新的临床应用指征。

11. 五年展望

经导管主动脉瓣置换市场（TAVR market）的快速增长以及每年新TAVR装置（TAVR devices）不断涌现的速度，预计在未来五年内仍将持续[161]。随着经导管主动脉瓣置换术（TAVR）已扩展至低风险患者（lower risk patients），与组织型经导管主动脉瓣置换瓣膜（tissue-based TAVR valves）相关的固有并发症（complications），如钙化性退变（calcific degeneration）和耐久性（Durability）问题，正日益引起关注。这些问题可能会通过更多独特的设计方法（design approaches）来解决，同时也将推动对替代性瓣叶材料（alternative leaflet materials）的探索。近年来已推出多种新型聚合物技术（polymer technologies），并取得了非常令人鼓舞的早期结果（early results）。我们预计，在此期间，首款假体聚合物主动脉瓣（prosthetic polymeric aortic valve）有望推进并获得监管批准（regulatory approval）。针对低轮廓瓣膜（lower profile valves）的压缩竞赛（crimping race）预计将继续，并略微突破目前最低的14 Fr记录。然而，考虑到组织瓣叶（tissue-leaflets）固有的压缩损伤（crimping-damage）问题，我们预测下一个显著的压缩记录将仅在采用替代性瓣叶材料（alternative leaflet materials）时实现。最后，我们预计先进建模方法（advanced modeling approaches）和实验测试方法（experimental testing methods）（例如先进的计算流体动力学（CFD）和流固耦合（FSI）、患者特异性仿真（patient-specific simulations）、脉动模拟器（pulse duplicators）专为TAVR实验设计的将在监管流程中获得更广泛的应用，为TAV性能提供关键的补充信息。