维生素D缺乏与冠心病关联研究

医疗保健

文章沙特阿拉伯成年人维生素D状态与冠心病的关联：一项病例对照研究

1. 引言

心血管疾病（CVD）是全球最常见的死亡和残疾原因之一。包括沙特阿拉伯在内的海湾地区正面临CVD及其相关危险因素的巨大负担[1]。医院数据显示，CVD是沙特阿拉伯住院的首要原因，而冠心病（CHD）是继交通事故和衰老之后院内死亡的第三大主要原因[2]。在沙特阿拉伯，研究发现人群中冠心病的患病率为5.5%[3]。此外，国家级研究报道，在沙特人群中间，冠心病的多种危险因素也具有显著负担，包括肥胖、糖尿病和高胆固醇血症[4–7]。然而，除了已知的传统危险因素（如肥胖、糖尿病和高血压）与冠心病之间的关联外，近年来还发现其他重要因素，包括不良饮食习惯以及维生素D等微量营养素缺乏，也与冠心病及其他慢性疾病的负担相关[8]。

迄今为止的证据表明，维生素D缺乏可能通过激活肾素‐血管紧张素‐醛固酮系统对心血管系统产生负面影响，从而导致高血压和左心室肥厚[9,10]。此外，维生素D水平低下可导致甲状旁腺激素（PTH）升高，进而引起血压升高以及心肌收缩力增强。这反过来可能导致左心室和血管中膜平滑肌的肥厚和纤维化[9,10]。大型流行病学研究（如国家健康与营养调查（NHANES）和弗雷明汉后代队列）表明，维生素D水平低下与心肌梗死、心力衰竭和中风的风险升高独立相关[11,12]。此外，一项包含24项研究的荟萃分析报告指出，维生素D缺乏与心血管疾病（CVD）风险之间存在负相关关系[13]。同样，最近一项对八项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，血清维生素D水平处于最低五分位数的人群，其全因死亡率（包括心血管死亡率）显著升高[14]。然而，先前纳入荟萃分析的研究主要来自欧洲国家和美国；因此，这些结果可能不适用于沙特人群的文化或种族背景。在中东国家，很少有研究关注维生素D状态与心血管疾病风险之间的关联[15,16]。据我们所知，此前尚未在沙特成年人群中开展过专门探讨维生素D状态与冠心病（CHD）风险之间关系的研究。在沙特阿拉伯，尽管全年阳光充足，维生素D缺乏却极为普遍[17–23]。多项研究报道，男性维生素D水平低至8.4至11.6纳克/毫升，女性则为8至16.6纳克/毫升[17,18,22–24]。由于冠心病和维生素D缺乏在沙特人群中均为重要问题，有必要探讨维生素D缺乏是否在此人群中与冠心病独立相关，从而为制定适当的干预措施提供证据。因此，本研究旨在探讨沙特阿拉伯成年人群中维生素D状态与冠心病之间的关联。

2. 材料与方法

2.1. 研究设计与人群

采用病例对照研究设计，以探讨沙特阿拉伯西部地区两大城市吉达和麦加的成年人中维生素D状态与冠心病之间的关联。研究参与者来自三家医院：位于麦加的阿卜杜拉国王医疗城（KAMC）和屯西私立医院，以及位于吉达的阿卜杜勒·阿齐兹国王大学医院（KAU）。数据收集于2015年5月至10月的夏季进行，此时沿海城市如吉达和麦加的平均气温达到 37 ◦C，平均每日日照时间为9小时。样本量包括130名冠心病病例和195名对照组，比例为1:1.5。该研究方案获得了格里菲斯大学人类研究伦理委员会（GU参考编号：MED/59/14/HREC）、KAU研究伦理委员会（参考编号ll8‐15）以及KAMC机构审查委员会（IRB编号：15‐194）的批准。

所有冠心病病例（n = 130）均来自麦加的KAMC医院，该医院为本研究招募潜在受试者提供了良好的场所，因其拥有大型心脏外科设施，且该医院大多数心血管疾病患者来自王国西部地区的不同区域。病例组纳入在研究期间入住KAMC医院的受试者，包括首次发生急性事件的患者，或此前已被诊断为临床动脉疾病、心肌梗死或慢性稳定性心绞痛并符合入选标准的患者。对照组来自两家医院：吉达的KAU（42名参与者）和麦加的屯西私立医院（153名参与者）。对照组在年龄（相差0–5年内）和性别上与病例组匹配，且无心血管疾病病史。他们来自KAU医院的眼科门诊以及屯西医院的家庭医学门诊和耳鼻喉科门诊。在数据收集期间，共接触了医院内所有潜在的研究对象（152名病例和236名对照组）。其中9名病例和35名对照组因不符合纳入标准被排除。在参与研究前，所有符合条件的受试者均签署了书面知情同意书。在符合条件的受试者中，13名病例和6名对照组拒绝参与该研究。图1显示了受试者的招募过程及拒绝参与该研究的原因。

2.2. 纳入和排除标准

病例组和对照组的纳入标准包括：沙特本地人或在沙特阿拉伯居住至少五年，且为18岁及以上的成年人。排除标准包括存在可能影响维生素D代谢的医学状况，如骨质疏松症等代谢性骨病。如果受试者患有肝病、肾病、甲状旁腺功能亢进，肉芽肿性疾病、结核病、淋巴瘤或甲状腺功能亢进，也被排除。此外，因乳糜泻、克罗恩病和分流手术导致吸收不良的受试者也被排除[25]。

2.3. 数据收集

对所有参与者进行了面对面访谈，并使用结构化问卷收集数据。收集了参与者社会人口学特征方面的信息，例如年龄、性别、婚姻状况、教育水平、国籍和月收入。此外，还收集了相关信息，包括心血管疾病家族史以及行为危险因素的信息，例如吸烟、水烟吸烟和体力活动水平。每天至少吸一支烟的受试者被定义为当前吸烟者。从未吸烟的受试者被定义为非吸烟者。以前吸烟者是指过去曾经吸烟但已戒烟的人[26]。水烟吸烟者是指在访谈时每周至少吸一次水烟的受试者[27]。体力活动为自报，分为中等强度活动，如慢跑、步行或游泳；高强度活动，会导致出汗或剧烈呼吸，如重体力搬运、有氧运动或快速骑自行车；以及久坐，如大部分时间待在家中或仅在外进行少量步行[26]。还要求参与者报告膳食补充剂的使用情况，包括维生素D和含维生素D的钙补充剂的剂量和持续时间。同样，参与者还需报告工作日和周末的日晒情况（户外时间）以及防晒霜使用情况。身高（厘米）和体重（千克）在轻便衣物状态下使用标准秤进行测量，在访谈结束后进行。然后通过将体重（千克）除以身高（米）的平方计算体重指数（BMI）。超重和肥胖的定义依据世界卫生组织（WHO）标准。当BMI为25.0–29.9 kg/m²时，受试者被视为超重；当BMI为≥30 kg/m²[28]时，受试者被定义为肥胖。当收缩压（SBP）≥140 mmHg和/或舒张压（DBP）≥90 mmHg[28]时，根据WHO标准定义为高血压。

2.4. 生化检测

血液学技术人员使用一次性注射器从每个病例和对照组（共325名受试者）采集10毫升静脉血，以评估其血清25(OH)D水平、空腹血糖和总胆固醇。血液样本以2000转/分钟离心15分钟，然后分离血清。所有血清样本均在 −80 ◦C下冷冻保存，直至进一步实验室分析。血清25(OH)D水平采用化学发光微粒免疫分析法（CMIA）在Architect系统（雅培）（德国威斯巴登）上进行检测。批内和批间变异系数（CV）分别为2.7%和4.6%。空腹血糖和总胆固醇使用生化分析仪（赛默飞世尔科技，芬兰埃斯波）测定。实验室位于开展研究的同一医院内，并由沙特阿拉伯卫生部认证。维生素D缺乏和不足分别定义为血清25(OH)D浓度< 10ng/mL，以及10至<19.9 ng/mL。血清25(OH)D浓度 ≥ 20 ng/mL被视为充足的维生素D水平[29]。在本研究中，由于样本量小，将维生素D缺乏和不足合并用于分析，因此维生素D缺乏定义为血清25(OH)D浓度< 20 ng/mL。糖尿病根据WHO葡萄糖耐受不良诊断标准定义，当空腹血浆葡萄糖（FPG） ≥126mg/dL[28]时诊断为糖尿病。高总胆固醇（HC）根据成人治疗小组III（ATP III）指南定义为HC ≥ 240 mg/dL[28]。

2.5. 统计分析

采用社会科学统计软件包（SPSS）22版（IBM SPSS软件，美国伊利诺伊州芝加哥）进行统计分析。使用卡方检验评估每个自变量（包括维生素D状态）与结果状态（冠心病）之间的关联。在回归分析中，将收缩压、舒张压、空腹血糖和总胆固醇的分布分为相等的三分位数（三分位数）。采用多变量逻辑回归模型来检验维生素D状态与冠心病之间的关系。维生素D状态被分为两组；维生素D缺乏定义为血清25(OH)D < 20纳克/毫升，由于样本量小，将维生素D缺乏和不足合并以提高统计精确性，充足的维生素D状态定义为血清25(OH)D ≥ 20纳克/毫升。多变量逻辑回归分析采用不同的模型进行。第一个模型是粗略模型，未对混杂因素进行调整。第二个模型仅纳入社会人口学变量，如年龄、性别、教育程度、就业状况、国籍、居住地、婚姻状况和家庭月收入。最终模型在上述基础上增加了其他潜在混杂因素，如体重指数、空腹血糖、总胆固醇、吸烟、锻炼、维生素D补充剂使用、含维生素D的钙补充剂使用、日晒时间以及防晒霜使用。由于研究样本中两组使用水烟的受试者人数极少，因此在逻辑回归中将吸烟与水烟吸烟合并考虑。同样，由于进行剧烈运动的受试者人数较少，故在逻辑回归中将中等强度运动与剧烈运动合并考虑。p< 0.05被视为具有统计学显著性。

3. 结果

冠心病病例和对照组的社会人口学特征见表1。近65%的病例在数据收集时为首次发病并伴有急性事件，35%的病例既往诊断为冠心病。如预期所示，病例组与对照组在年龄和性别分布上无显著差异。81%的病例和63%的对照组为沙特人。大多数病例和对照组均为已婚（分别为70%和72%），家庭月收入处于中低水平（分别为72%和69%）。对照组中受教育程度高（p< 0.001）和从事有偿工作（p< 0.001）的参与者比例相对较高，高于冠心病病例组。对照组中近85%的参与者为非吸烟者，而冠心病患者中59%为非吸烟者（p< 0.001）。然而，中等强度锻炼在冠心病病例组中的比例高于对照组（p= 0.007）（见表1）。

冠心病病例组与对照组的临床特征见表2。维生素D缺乏（p< 0.001）在冠心病病例组中的比例显著高于对照组；冠心病组中有46%的参与者存在维生素D缺乏（血清25(OH)D < 10纳克/毫升），而对照组中缺乏率仅为3%。另一方面，对照组中有61%的参与者具有充足的维生素D水平（血清25(OH)D ≥ 20纳克/毫升），而冠心病病例组中仅有24%（表2）。冠心病病例组中肥胖参与者所占比例显著更高（分别为44%和22%），空腹血糖水平（FPG ≥ 126毫克/分升）也更高（分别为35%和14%），均高于对照组（p< 0.001）。对照组中总血清胆固醇水平较高（≥240毫克/分升）的参与者比例相对较高（分别为13%和5%），高于冠心病组（p< 0.001）。两组间收缩压水平分布无显著差异（表2）。

多变量逻辑回归的结果如表3所示。维生素D缺乏（血清25(OH)D < 20 ng/mL）与冠心病风险增加显著相关（p< 0.001）。在对年龄、性别、教育程度、就业状况、国籍、居住地、婚姻状况、家庭收入、体重指数、血糖、总胆固醇、吸烟、锻炼、维生素D补充剂使用、含维生素D的钙补充剂使用、日晒以及防晒霜使用进行调整后，与具有充足的维生素D水平（血清25(OH)D < 20 ng/mL）的受试者相比，维生素D缺乏（血清25(OH)D ≥ 20 ng/mL）的受试者患冠心病的可能性高出6.5倍（比值比：6.5，95%置信区间：2.7–15，p< 0.001）（表3）。

变量	病例 (n= 130)%	对照组 (n = 195)%	p‐值
年龄（年）
<49	25	30
≥49	75	70	0.340
性别
Male	63	63
女性	37	37	>0.05
婚姻状况
单身	5	17
已婚	70	72	<0.001
离婚	25	11
国籍
沙特人	81	63	<0.001
非沙特人	19	37
居住地
农村	12	1
城市	86	98
半农村	2	1	<0.001
教育程度
小学水平	51	14
高中和学士或文凭学位	25	35	<0.001
硕士或博士学位	24	51
就业状况
受雇（全职、兼职、自营职业）	32	82
失业（学生、退休、家庭主妇）	68	18	<0.001
家庭收入（沙特里亚尔/每月）
<5000	72	69
5000–15000	10	19
15000 ≥ 25000	18	12	0.036
吸烟
目前 <20支/天	15	10
以前吸烟者	26	5
非吸烟者	59	85	<0.001
水烟吸烟者
Yes	3	10
No	97	90	0.022
中等强度锻炼
从不或很少	34	44
每周1‐2次	17	24
每周超过3‐4次	49	32	0.007
剧烈运动
从不或很少	98	96
每周1‐2次	1	0
每周超过3‐4次	1	4	0.259
心血管疾病家族史
Yes	41	42
No	59	58	0.890

p 值基于 X² ‐检验；* 沙特里亚尔（1沙特里亚尔= 0.37澳元）。
| 变量 | 病例 (n = 130)% | 对照组 (n = 195)% | p‐值 |
| — | — | — | — |
| BMI | | | |
| 正常体重 < 25 kg/m² | 31 | 33 | |
| 超重 25–29.9 kg/m² | 25 | 45 | <0.001 |
| 肥胖 ≥ 30kg/m² | 44 | 22 | |
| SBP | | | |
| <112.58 mmHg | 35 | 31 | |
| 112.59–128.42 毫米汞柱 | 29 | 38 | 0.031 |
| ≥128.43 mmHg | 36 | 31 | |
| DBP | | | |
| <69.58 mmHg | 56 | 17 | |
| 69.59–79 毫米汞柱 | 23 | 43 | <0.001 |
| ≥79.1 mmHg | 21 | 40 | |
| 空腹血糖（FPG） | | | |
| <93 mg/dL | 21 | 42 | |
| 93.1–112.42 毫克/分升 | 28 | 37 | <0.001 |
| ≥112.43 mg/dL | 51 | 21 | |
| 总胆固醇 | | | |
| <154毫克/分升 | 56 | 20 | |
| 154.1–193 毫克/分升 | 28 | 37 | <0.001 |
| ≥193.1 毫克/分升 | 16 | 43 | |
| 维生素D | | | |
| 充足 ≥ 20纳克/毫升 | 24 | 61 | |
| 不足：10 至 < 19.9 纳克/毫升 | 30 | 36 | <0.001 |
| 缺乏 < 10纳克/毫升 | 46 | 3 | |

p 值基于 X² ‐检验；BMI，体重指数；SBP，收缩压；DBP，舒张压；FPG，空腹血浆葡萄糖。

维生素D状态	粗略比值比 1 (95%置信区间)	校正后比值比 2 (95%置信区间)	校正后比值比 3 (95%置信区间)
充足 (≥20纳克/毫升)	1.00 (参照组)	1.00 (参照组)	1.00（参照组）
缺乏（<20纳克/毫升）*	5（3.04–8.20）<0.001	7.8（3.79–16.3）<0.001	6.5（2.7–15）<0.001

* 定义为维生素D不足和缺乏的合并； 1未进行调整的多变量逻辑回归模型； 2在调整年龄、性别、教育程度、就业状况、国籍、居住地、婚姻状况和家庭收入后的多变量逻辑回归模型； 3进一步调整吸烟、锻炼、体重指数、血糖、总胆固醇、维生素D补充剂、含维生素D的钙补充剂、日晒和防晒霜使用的最终模型。

4. 讨论

本研究结果表明，当维生素D缺乏定义为血清25(OH)D < 20 ng/mL时，其受试者患冠心病的风险是维生素D状态充足的受试者（血清25(OH)D ≥20 ng/mL）的6.5倍。在发达国家开展的多项研究也显示出类似的结果[30,31]。例如，在新西兰成年人群中报道了维生素D缺乏与心肌梗死（MI）之间存在逆向关联[32]。在美国，一项NHANES研究指出，与维生素D水平充足的参与者相比，维生素D缺乏的参与者心绞痛和心肌梗死的患病率更高（比值比：1.20（95%置信区间：1.01, 1.36）[33]。在海湾国家卡塔尔的一项研究显示，维生素D缺乏的男性发生心肌梗死的风险是维生素D水平充足男性三倍[16]。最近一项针对印度人群的研究显示，维生素D缺乏（<10ng/mL）的受试者发生心肌梗死的风险高出4.5倍[34]。需要注意的是，全球不同研究在定义维生素D缺乏时采用了不同的标准，原因在于确定维生素D缺乏的准确临界值仍存在争议。关于与低水平维生素D呈逆相关关系的血清甲状旁腺激素（PTH），目前尚无一致意见。一些研究表明，当血清25(OH)D水平低于10 ng/mL时，PTH的分泌会增加，从而导致骨丢失和骨折[35]。然而，其他研究指出，血清25(OH)D水平在18 ng/mL至30 ng/mL范围内即可引起PTH水平升高并导致骨丢失[29]。尽管如此，无论采用何种定义来评估维生素D状态与冠心病之间的关联，绝大多数研究均显示出与本研究相似的逆向关联。

维生素D对冠心病的保护作用可能归因于维生素D受体(VDRs)在血管壁中的广泛分布，其在心脏生理学中发挥着关键作用[36]。动物研究表明，缺乏维生素D受体会直接影响心脏功能。这些通过基因改造使动物缺失维生素D受体或缺失1,25(OH)2D的研究显示，动物会出现左心室肥厚和心力衰竭[36]。动物研究的结果得到了终末期肾病(ESRD)患者观察结果的支持[37]。人类ESRD研究提供了最早支持维生素D缺乏在冠心病发展中作用的证据之一。由于肾脏受损，ESRD患者无法将25(OH)D转化为1,25(OH)2D，从而导致PTH水平升高。PTH水平升高会引起血压升高和心肌收缩力增强，进而导致心肌功能障碍、动脉性高血压和心力衰竭[9,36,37]。

本研究显示，在健康受试者（对照组）中，充足的维生素D水平（≥20纳克/毫升）的患病率为61%，这与沙特阿拉伯以往的研究结果一致。Naeem等人表明，沙特男性和女性的平均维生素D水平分别为32纳克/毫升和23纳克/毫升[20]。同样，Alsuwaida等人指出，50%的研究参与者具有充足的维生素D水平 ≥ 30纳克/毫升[38]。一项于2013年在沙特阿拉伯进行的全国调查，针对15岁及以上的沙特两性人群，报告称维生素D缺乏（<28纳克/毫升）在40.6%的男性和62.6%的女性中普遍存在[39]。

这项研究具有多项优势。研究未局限于特定性别，而是同时纳入了男性和女性。此外，在控制了多种社会人口学因素和行为混杂因素（如维生素D补充剂使用、户外日晒时间以及防晒霜使用）后，本研究仍揭示了维生素D缺乏与冠心病之间的关联。另外，与冠心病风险因素相关的数据均在同一批医院进行测量，而非自我报告，这进一步提升了结果的可靠性。最后，本研究首次在沙特阿拉伯人群中揭示了维生素D缺乏与冠心病之间的独立关联，此前该领域尚未被探索。

然而，本研究存在一些局限性。首先，该研究采用了病例对照设计，只能推断暴露变量与结局变量之间的关联，而无法推断因果关系。其次，血清维生素D浓度的测量并未在病例确诊前进行。然而，病例对照研究提供的证据强度高于横断面设计。第三，回忆偏倚可能是本研究的一个问题，因为病例组和对照组均被要求回忆相关信息，包括吸烟史。第四，病例和对照受试者来自不同的医院，这可能引入了一些选择偏倚。值得注意的是，数据收集是在朝觐季节（穆斯林朝觐）期间进行的，KAMC医院在此期间关闭了门诊诊所的公众服务，仅向朝觐者提供医疗服务。因此，无法从收治病例的麦加KAMC医院招募对照组受试者。consequently，对照组受试者来自位于麦加和吉达的其他医院。然而，这些医院相距仅70公里，且均位于王国西部地区。此外，在分析中已考虑了病例组与对照组之间社会人口学特征的任何差异。最终的回归模型，以尽量减少选择偏倚的影响。第五，维生素D状态的单次测量是另一项局限性，因为25(OH)D的半衰期长达三周，且仅反映当前状态[10]；因此，多次测量才能更好地反映维生素D状态的平均水平。最后，未收集已确诊冠心病病例自诊断以来的时间长度；然而，仅有三分之一的病例是较早前被诊断出冠心病的。

5. 结论

本研究显示，在调整了潜在的混杂因素后，沙特阿拉伯成年人的维生素D状态与冠心病之间存在负相关关系。本研究结果对未来通过改善沙特阿拉伯成年人的维生素D状态来预防冠心病的策略具有重要意义。