HIV感染者老龄化与共病挑战

医疗保健

综述人类免疫缺陷病毒与衰老

帕德里克·麦格特里克 1,2,*,埃琳娜·阿尔瓦雷斯·巴尔科 1和帕特里克·W·G·马隆 1,2
1人类免疫缺陷病毒分子研究组，都柏林大学学院医学院，都柏林大学学院，都柏林，爱尔兰； elena.alvarezbarco@ucd.ie（E.A.B.）；paddy.mallon@ucd.ie（P.W.G.M.）2梅西里科代大学医院， 埃克尔斯街，都柏林7区，爱尔兰*通讯作者：padraig.mcgettrick@ucd.ie
收到日期：2017年10月17日；接受日期：2018年2月7日；发表日期：2018年2月14日

摘要

随着有效抗逆转录病毒治疗（ART）的普及，全球艾滋病病毒感染者（PLWH）人群逐渐老 龄化，目前估计有超过400万感染者年龄在50岁以上，这一数字自有效抗逆转录病毒治疗问世以来已 翻倍，并且仍在持续增长。尽管接受了有效的抗逆转录病毒治疗，与普通人群相比，HIV感染者仍 然表现出更高的发病率和死亡率，年龄相关性非艾滋病相关疾病（NAI）的患病率增加，例如心血管 疾病、恶性肿瘤、认知障碍以及骨矿物质密度降低，这些因素影响了患者的残疾状况和日常功能。
本综述将探讨老年HIV感染者中共病所带来的挑战，并讨论这一脆弱人群中年龄相关疾病的病因及 管理策略。
关键词：人类免疫缺陷病毒；衰老；非艾滋病疾病；虚弱；心血管疾病；恶性肿瘤；认知障碍；炎 症

1.引言

自从联合抗逆转录病毒治疗（ART）问世以来，人类免疫缺陷病毒（HIV）已从一种进行性且常 导致死亡的疾病转变为一种可控制的慢性病，艾滋病病毒感染者（PLWH）的预期寿命已接近普通人 群[1,2]。预期寿命和长寿的提高使得高龄HIV感染者人数不断增加，目前全球估计有400万年龄超过 50岁的HIV感染者，这一数字自ART应用以来已翻倍，并仍在持续增长[3,4]。尽管病毒学控制已取 得显著成效，但与普通人群相比，HIV感染者仍面临更高的发病率和死亡率[5]。在老龄化的HIV感 染者人群中，心血管疾病、恶性肿瘤、骨质疏松症和认知障碍等与年龄相关的疾病患病率更高，其中 部分疾病发病年龄更早[5]。随着共病患病率的上升，出现了新的挑战，医疗重点也逐渐转向对年龄 相关性非艾滋病相关疾病（NAI）的管理。深入了解这些NAI及其与HIV感染之间复杂的相互作用， 对于优化老年HIV感染者队列的健康结局并减少相关残疾风险至关重要。
本综述将重点关注在老龄化人群中常见的六种共病，即心血管疾病、恶性肿瘤、认知障碍、骨量 减少/骨质疏松症、虚弱和残疾，这些疾病在HIV感染者中更为普遍，并且随着人口老龄化可能会进一 步增加。文章将总结关于非酒精性肝炎病因学的主要研究进展，特别关注炎症及其在共病发生中的作 用，并讨论迄今为止有关HIV与衰老研究的意义以及局限性。

2.方法

通过医学文献分析和检索系统对截至2017年8月的同行评审出版物进行了文献检索，检索关键词 如下：“人类免疫缺陷病毒”或“humanimmunodeficiencyvirus”以及“衰老”。
“心血管疾病”、“恶性肿瘤”或“非艾滋病相关恶性肿瘤”、“骨质疏松症”或“骨量减少”或 “骨密度降低”、“神经认知障碍”或“认知障碍”或“HIV相关神经认知障碍”、“虚弱”或“残 疾”、“炎症”或“免疫激活”。纳入标准包括英文文献，发表于同行评审期刊，优先选择引用最新 或临床上最具历史意义数据的文章。排除病例报告、涉及儿科或年轻成人人群以及艾滋病相关病症的 治疗的文章。此外还检索了其他来源，包括2015年至2017年（含）期间逆转录病毒和机会性感染会议 （CROI）的会议论文集在线数据库，Clinicaltrials.gov在线数据库、联合国艾滋病规划署和政府出版 物（2017年7月在线访问）。
所有相关文章均由两位作者（麦格特里克和阿尔瓦雷斯）独立审阅。根据上述纳入标准以及与三 个广泛子主题（流行病学、发病机制和治疗/管理）的相关性选择纳入的研究。当出现分歧时，通过协 商达成共识，并优先考虑引用最新数据的文章，同时依据研究设计进行判断；例如，当队列研究之间 存在重叠数据时，纳入人群规模最大或随访时间最长的研究；若存在更新的队列数据，则纳入引用最 新数据的文章。当特定主题内存在显著冲突的数据时，作者力求在文稿中包含并反映这些差异。所选 文章随后由第三位作者（马隆）审阅，以评估其纳入有效性和与讨论主题的相关性。截至2017年8月， 三位作者通过最终共识确定了纳入的文章。

3.结果

在初步检索结果、标题审查并排除重复文献后，共筛选出1247篇文献进行摘要审查。经过摘要审查后，进一步选出364篇进行全文审查，其中147篇根据上述分析标准被纳入最终综述（图1）。此外，最终综述还纳入了来自其他来源的8篇参考文献。

4.证据摘要

4.1.心血管疾病

与普通人群相比，HIV感染者患心血管疾病（CVD）的风险增加，且这种风险似乎在实现有效的 病毒学抑制后仍持续存在[6,7]。尽管普通人群中与CVD相关的死亡率正在下降，但美国最近的死亡率 数据显示，HIV感染者的死亡率可能正在上升[8],，不过这一现象在其他队列研究中并未观察到[9]。
然而，据估计，CVD占HIV感染者死亡原因的11–30%[10,11]，尽管HIV感染者人群中传统CVD风险 因素的患病率相对较高，但这并不能充分解释所观察到的更高患病率[12–14]。
慢性炎症已被证实与接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者中心血管疾病的发展有关，未接受抗逆 转录病毒治疗且病毒可检测的个体比接受有效、完全抑制性抗逆转录病毒治疗的个体更易发生心血管 疾病[7,15]。较高的循环炎症标志物（如超敏C反应蛋白和IL6）水平与HIV感染者中心血管疾病的患 病率升高以及预后更差相关[16,17]。研究还表明，即使在接受有效抗逆转录病毒治疗的情况下， HIV感染者的血管炎症仍较早出现，且相较于年龄和传统风险因素匹配的HIV阴性对照组，HIV感染 者更易形成高危动脉粥样硬化斑块[19]。抗逆转录病毒治疗可降低但无法使循环炎症标志物恢复正常 水平，提示即使接受抗逆转录病毒治疗，仍存在持续的慢性炎症状态，其原因将在下文讨论。
抗逆转录病毒治疗在HIV感染者心血管疾病发展中的作用仍存在争议。尽管几乎可以确定的是， 抗逆转录病毒治疗通过降低人类免疫缺陷病毒病毒血症和炎症，减少了心血管疾病的总体风险[7],， 但某些抗逆转录病毒药物，如核苷类逆转录酶抑制剂阿巴卡韦和某些蛋白酶抑制剂，在一些研究中被 认为与心血管疾病风险增加相关[20]，然而这一观察结果并不一致，关于抗逆转录病毒治疗暴露所导 致的额外风险程度仍存在不确定性。
最近六个月使用阿巴卡韦或当前正在使用阿巴卡韦与心肌梗死（MI）风险增加相关[21]。尽管在 多项观察性队列研究中反复观察到这种关联，但在随机临床试验中并未一致观察到，至少两项荟萃分 析也未证实该关联[22,23]。尽管如此，指南仍建议对已确诊心血管疾病或存在多种危险因素的HIV感 染者考虑使用阿巴卡韦的替代药物[24,25]。
已知某些抗逆转录病毒治疗方案可改变传统风险因素，包括诱发血脂异常，从而可能增加心血管 疾病（CVD）风险。与含整合酶抑制剂的治疗方案相比，非核苷类逆转录酶抑制剂依法韦仑已被证明 会升高总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）水平[26]，而核苷酸类逆转录酶抑 制剂富马酸替诺福韦酯（TDF）则似乎通过尚不明确的机制降低致动脉粥样硬化性脂质[27]。然而， 尽管这些药物对脂质有上述影响，在校正脂质水平变化后，暴露于依法韦仑或TDF均未显著改变 CVD风险[28,29]。核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）的长期累积暴露也与胰岛素抵抗的发生相关[30]。
第一代蛋白酶抑制剂如茚地那韦和沙奎那韦，尽管目前很少使用，但已知会影响血清脂质浓度，且其 累积暴露与额外的心血管疾病风险相关[31]。近年来在临床实践中广泛使用的新型蛋白酶抑制剂，如 阿扎那韦和达芦那韦，与较轻的血脂异常相关，但近期数据显示达芦那韦暴露也与心肌梗死（MI）风 险增加相关[32]。随着这些数据的出现，临床医生在治疗心血管疾病高风险的HIV感染者时，能够更 好地通过避免使用特定抗逆转录病毒药物来限制抗逆转录病毒治疗对心血管疾病风险的影响。
与普通人群一样，心血管疾病风险计算器可用于帮助识别哪些HIV感染者可从一级预防治疗（如 HMG‐CoA还原酶抑制剂或“他汀类药物”）中获益。然而，心血管疾病风险计算器尚未在HIV感染者队 列中得到验证，并被认为会低估该队列中心血管疾病的实际情况[33]。此外，尽管他汀类药物已被证明可 降低血清脂质水平以及高危冠状动脉斑块特征的发生，在两者中均有效，但其使用仍存在局限性。
HIV阴性和HIV阳性人群[34],在HIV感染者中常因与抗逆转录病毒治疗的显著相互作用而受限。匹伐 他汀是近期加入他汀类药物的新药，其代谢不依赖细胞色素p450系统，因此减少了与抗逆转录病毒治 疗发生潜在药物相互作用的可能性。研究表明，匹伐他汀对伴有血脂异常的HIV感染者有效，目前正 被研究用于基于传统心血管疾病风险因素评估为低至中等风险的HIV感染者预防心血管疾病的发生 [35,36]。其他针对HIV感染者炎症的治疗方法也正在开发中，例如卡那单抗，一种新型抗IL‐1β单克 隆抗体，已显示出一些有希望的早期结果[37]。
关于抗逆转录病毒治疗、炎症和传统风险因素对HIV感染者心血管疾病发展各自贡献程度，我们 目前的认识仍存在较大空白。美国最近一项针对HIV感染者心血管疾病发病率的预测模型研究发现， HIV感染导致心血管疾病的风险与糖尿病相当，并建议将HIV感染视为主要的心血管疾病风险因素 [38]。随着HIV感染者队列年龄的增长，心血管疾病仍可能成为发病率和死亡率的重要原因，迫切需 要针对HIV的干预措施以降低这一风险，从而优化健康结局。

4.2.恶性肿瘤

自从抗逆转录病毒治疗（ART）引入以来，随着人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒学控制的改善和 免疫功能的恢复，艾滋病定义性癌症（ADC）如卡波西肉瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金 淋巴瘤和浸润性宫颈癌的患病率已有所下降，尽管其发生频率仍高于普通人群[39]。然而，接受 ART治疗且CD4+ T细胞计数恢复良好的HIV感染者（PLWH）患所有癌症的风险仍高于普通人群， 包括非艾滋病定义性癌症（NADC），如肺癌、肝癌、头颈部癌症和肛门癌[39,40]。据估计，约30% 的HIV感染者死亡可归因于恶性肿瘤，且在癌症诊断时，HIV感染者更可能患有更晚期和更具侵袭性 的疾病[41–44]。随着ART的使用，艾滋病定义性癌症（ADC）显著减少，但某些非艾滋病定义性癌 症（NADC）如霍奇金淋巴瘤似乎在增加[45]。NADC发生最重要的危险因素包括年龄增长、自 HIV诊断以来的时间延长、吸烟以及与某些致癌病毒的共感染，例如EB病毒、人乳头瘤病毒、人类疱 疹病毒8和乙型和丙型肝炎病毒[46–48]。ART在NADC发生中的作用尚存争议，一些研究报道特定类 型的ART暴露与NADC（如肛门癌和霍奇金淋巴瘤）的发生之间存在关联[49,50]。然而，这一现象并 未在所有研究中一致观察到，鉴于ART在减轻炎症和促进免疫恢复方面的已知益处，需要进一步研究 以明确这种风险是否源于ART延长寿命的作用，而非其直接的致癌效应[51]。
尽管接受抗逆转录病毒治疗后实现了病毒抑制，残余免疫功能障碍仍被认为与HIV感染者中非艾 滋病定义性癌症的发生有关。慢性炎症和凝血标志物与HIV感染者癌症风险升高相关[50,52–54]。近 期的流行病学研究表明，当前CD4+ T细胞计数较低的HIV感染者比计数较高者更易发生非艾滋病定义 性癌症[55,56]。荟萃分析比较了HIV感染者与免疫抑制移植患者的癌症发病率，发现这两组人群的恶 性肿瘤发病率和类型相似，凸显了免疫缺陷在这些恶性肿瘤发生中的重要作用[39]。较低的CD4+ T细 胞最低值也显示与非艾滋病定义性癌症的发生呈负相关，再次提示即使外周CD4+ T细胞计数恢复，残 余免疫功能障碍可能在非艾滋病定义性癌症的发病机制中具有重要意义[50,57]。尽管在大多数HIV感 染者中，抗逆转录病毒治疗能有效恢复外周CD4+ T细胞计数，但这并不能充分反映即使实现有效病毒 抑制后，淋巴组织中常存在的不可逆且持续的破坏和紊乱[58]。目前建议无论CD4+ T细胞计数如何均 应早期启动抗逆转录病毒治疗，以期相对保护免疫功能，这种策略是否能对非艾滋病定义性癌症的发 生率产生积极影响仍有待观察。

4.3.骨量减少/骨质疏松

低骨矿物质密度（BMD）和骨质疏松症的患病率随年龄增长而增加，与年龄匹配的HIV阴性对照 组相比，HIV感染者发生低BMD的风险更高，且常在更年轻的年龄即被诊断出低BMD[59–61]。骨质 疏松症风险的增加转化为具有临床意义的骨折风险，研究观察到HIV感染者中与低BMD相关的骨折发 生率升高。这些骨折可能对日常功能产生显著影响，并导致残疾程度加重[62–66]。HIV感染者中观察 到的BMD降低与人类免疫缺陷病毒感染本身有关[59,61,67],，也与吸烟、低体重等传统风险因素的高 患病率相关[59]，同时还与抗逆转录病毒治疗的暴露有关[60,68,69],，后者在HIV感染者低BMD和骨 质疏松症的发生中起着重要而复杂的作用。
启动ART后的第一年内，在脊柱和髋部均可检测到骨密度（BMD）显著下降[70]。这种BMD的 降低伴随着骨吸收和骨形成标志物的增加，提示骨转换增强，但其机制尚不明确[71]。然而，在启动 ART一年后，BMD似乎会达到一个新的稳定平台期，尽管该水平仍低于启动ART前的基线水平，且 骨转换持续处于较高状态。大多数研究显示此后BMD相对稳定，表明尽管在ART启动初期BMD有所 下降，但长期抑制性ART仍具有益处[72–76]，而在某些ART方案转换时BMD的变化较小[77–80]。
重要的是，无论是初次启动ART，还是因一线治疗出现病毒学失败后重新启动ART作为二线治疗，均 会导致BMD丢失，这提示所观察到的BMD减少至少部分是由于ART控制HIV病毒血症期间所引起的 [81]。
一种在启动时consistently与骨密度（BMD）下降相关的药物是替诺福韦酯（TDF），它是活 性替诺福韦的前体药物[82–84]。然而，替诺福韦艾拉酚胺作为一种替代配方的前体药物，导致体内 活性替诺福韦的系统暴露量显著减少，似乎不会引起相同的BMD下降，这表明系统性替诺福韦暴露可 能是在启动抗逆转录病毒治疗（ART）时导致更大程度BMD丢失的原因[85]。在人类免疫缺陷病毒 （HIV）感染和骨质疏松症背景下使用抗吸收治疗（如双膦酸盐）确实可增加骨密度，但仍需更大规 模的研究来证明这些变化是否能降低临床骨折率[86–88]。一些新型策略，例如在启动ART时使用双 膦酸盐以减少初始阶段的BMD下降，已显示出一定的积极效果，目前正在进行前瞻性、安慰剂对照研 究，其结果未来可能指导临床实践，并有助于减少该队列中与骨质疏松症相关的发病率和残疾[89,90]。

4.4.认知障碍

认知障碍是HIV感染者老龄化人群中另一个重要问题，可能对残疾产生显著影响。早在艾滋病流 行初期，人们就发现HIV与认知功能障碍相关，且这种障碍并非由机会性感染引起[91,92]。HIV相关 神经认知障碍（HAND）是用来描述HIV感染者中观察到的一系列神经系统功能障碍的术语，其范围 从神经心理学测试中发现的无症状性认知障碍（ACI），到影响记忆和注意力并伴有运动和行为改变 的严重认知功能障碍——艾滋病痴呆复合征（ADC）。ADC的发生率与晚期HIV感染密切相关，通常 表现为CD4+ T细胞计数较低和脑脊液中HIVRNA水平较高
脑脊液（CSF）中的病毒载量自90年代中期抗逆转录病毒治疗引入以来已显著降低[93]。尽管抗逆转 录病毒治疗通过抑制HIV复制，显著降低了发生严重艾滋病性痴呆（ADC）的风险，但似乎并未显著 降低较轻形式的HIV相关神经认知障碍（HAND）的患病率[93]。随着HIV感染者人群年龄的增长， 人们担忧神经认知障碍的患病率可能上升，高龄是HIV感染者中包括HAND在内的认知障碍的主要危 险因素，并且有证据表明，即使接受有效治疗，HIV感染者的病情进展也可能更快[94–97]。在抗逆转 录病毒治疗时代，认知障碍的患病率仍然较高，其中大多数病例被归类为无症状性认知障碍（ACI） [98]。这些无症状病例是否会发展为功能性损害尚存疑问[99,100],然而，近期的纵向研究提示，无症 状性认知障碍（ACI）至少是发展为有症状的认知损害的一个风险因素，尽管其进展程度存在一定变 异性[101,102]。
HIV相关神经认知障碍（HAND）的发病机制尚不明确，但可能是多因素作用的结果。在感染早 期，人类免疫缺陷病毒（HIV）即可进入中枢神经系统（CNS），虽然不能直接感染神经元，但可感 染小胶质细胞和巨噬细胞，从而引发局部炎症反应，间接导致神经毒素产生和神经元丢失。研究表明， 尽管接受了有效抗逆转录病毒治疗，HIV感染者（PLWH）的中枢神经系统内的炎症标志物水平仍持 续升高[103,104]。其原因目前尚不清楚。中枢神经系统可能成为抗逆转录病毒治疗（ART）期间持续 性低水平HIV复制的储存库，血清和脑脊液样本之间病毒学抑制的不一致被认为与不同抗逆转录病毒 治疗方案透过血脑屏障的能力差异有关。然而，抗逆转录病毒治疗本身也可能参与了HIV相关神经认 知障碍（HAND）表现的发展。依法韦仑是一种具有明确记载的神经系统副作用的非核苷类逆转录酶 抑制剂（NNRTI），在一项多变量分析中发现其与认知障碍风险增加相关[105]。体外研究 examining抗逆转录病毒治疗（ART）的神经毒性表明，常用抗逆转录病毒药物在相当于HIV治疗剂 量时对大鼠神经元具有直接毒性作用，尽管总体毒性程度通常较轻[106]。
其他可能导致持续性神经炎症的因素包括肠道微生物易位。在HIV感染早期，肠相关淋巴组织 （GALT）受到损伤，导致微生物穿过肠壁移位至全身循环，从而进一步激活先天免疫系统。这些活 化的单核细胞迁移通过血脑屏障，可能引发神经炎症并造成后续损害[107–109]。无论是在抗逆转录病 毒治疗前还是抗逆转录病毒治疗时代，较低的最低CD4+ T细胞计数和发生艾滋病疾病均已被确认为神 经认知障碍（HAND）发展的风险因素，这表明尽管通过抗逆转录病毒治疗实现了有效的病毒抑制以 及免疫功能至少部分恢复，但在部分HIV感染者中仍可能存在持续的免疫功能障碍，进而促进认知障 碍的发生[93,110,111]。
无论其病因如何，神经认知障碍（HAND）对于老年队列中的HIV感染者（PLWH）而言仍然是 一个严重问题。一些人主张对患者进行认知障碍的筛查，将无症状性功能障碍视为发展为有症状疾病 的风险因素[101]。然而，目前尚缺乏共识，且需要进一步研究其发病机制以及降低认知功能障碍患病 率的潜在策略。随着年龄增长和长寿的增加，这无疑将继续存在，并可能成为HIV感染者中发病率和 残疾的重要原因。

4.5.虚弱和残疾

随着非艾滋病定义性疾病成为接受有效抗逆转录病毒治疗的老年HIV感染者中发病率和死亡率的 主要原因，传统用于监测人类免疫缺陷病毒感染的免疫和病毒学标志物（如CD4+ T细胞计数和HIV RNA）在预测这些与年龄相关疾病风险方面可能作用有限[112]。此外，尽管年龄是一个重要因素， 但不能单独依赖年龄进行判断，因为年龄相近的人群在共病情况和整体健康状况方面往往存在显著差 异。“虚弱”这一概念描述了机体在面对应激源时出现不良结局的脆弱性，在HIV阴性人群中，这种 “表型”已被证实与因跌倒导致的残疾、住院、活动能力下降以及发病率和总体死亡率升高相关[113,114]。HIV感染者的队列研究显示，与HIV阴性人群相比，HIV感染者中虚弱更为普遍， 且在更年轻的年龄即出现[115–117]。在HIV感染者中，虚弱也被证明可预测全因死亡率、发病率以及 进展为艾滋病[117–119]。在抗逆转录病毒治疗时代，虚弱与较低的当前CD4+ T细胞计数、较长的自 HIV诊断以来的时间，以及较低的最低值CD4+ T细胞计数和较低的CD4+ CD8+ T细胞比值相关，即 使在接受有效治疗的情况下[117,120–122]。有证据表明，在接受治疗的HIV感染者中，虚弱评分可能 比传统治疗标志物（如CD4+ T细胞计数和HIVRNA）更能有效预测全因死亡率。
然而，这些研究中用于定义和测量虚弱的评分存在显著差异，使得比较变得困难。大多数虚弱研 究采用弗里德等人提出的虚弱定义，重点关注五个领域：虚弱（通过握力测量）、迟缓（通过步行测 试测量）、体重减轻（通过直接测量）、低能量/疲劳（自我报告）和体力活动低下（通过每周能量消 耗计算）。然而，一些大规模队列研究（如多中心艾滋病队列研究（MACS））使用了该定义的修改 版本，而其他研究则在某些领域的测量上采用了自我报告与直接测量的不同组合。这些研究中虚弱定 义和测量方法的异质性使得难以就虚弱评分在临床实践中的临床效用得出明确结论，因此需要进一步 开展大规模研究。
与虚弱描述的是在面对应激源时发生不良结局的脆弱性不同，残疾指的是完成日常任务和活动方 面的困难。已有证据表明，HIV感染者相较于HIV阴性人群存在残疾风险增加的情况[123]。事实上， 在针对HIV感染者的队列研究中报告的残疾率显著偏高，在年龄超过 50[124,125]的人群中，其范围达 到18–39%。如前所述，认知障碍和跌倒风险增加等导致残疾的强预测因素在HIV感染者中出现频率 更高[126–128]，这意味着在共病患病率和虚弱日益增加的老龄化HIV感染者人群中，该队列的残疾严 重程度可能将进一步上升。与虚弱的研究类似，这些研究中对残疾的定义和测量方式差异较大，使用 了多种不同的评分标准，导致比较困难，因此未来研究需要对定义和测量达成共识。
针对虚弱的潜在可改变危险因素（如戒烟和体力活动）的策略尚未显示出可在HIV背景下减少残 疾，但可能有效，例如已在HIV感染者中证实戒烟可减少心血管事件[129]。然而，鉴于老年HIV感 染者的残疾病因具有异质性，可能需要采用多学科方法来减轻这一衰老队列的残疾负担。

4.6.慢性炎症和非艾滋病疾病

慢性炎症被认为在HIV感染者非艾滋病相关疾病（NAI）的发生中起着重要作用。全身性炎症标 志物（超敏C反应蛋白、白细胞介素6（IL6））和凝血标志物（D‐二聚体）已被证实与HIV感染者的 全因死亡率、非艾滋病相关疾病（NAI）以及更具体的心血管疾病（CVD）相关。慢性炎症也与普通 人群中心血管疾病的发展有关。退伍军人老龄化队列研究生物标志物队列纳入了HIV+和HIV-受试者， 报告了无论HIV状态如何，IL6、D‐二聚体、可溶性分化簇14（sCD14）——一种单核/巨噬细胞（ M/M）活化的标志物——均与死亡率相关[134]；而一项丹麦研究也观察到另一种M/M活化标志物 可溶性CD163（sCD163）水平升高与全因死亡率之间存在关联[135]。尽管迄今为止大多数研究集中 在慢性炎症在HIV感染者心血管疾病发病机制中的作用，但如前所述，慢性炎症标志物也与其他 NAI（包括非艾滋病相关恶性肿瘤）的发生相关。
通过抗逆转录病毒治疗控制HIV病毒血症似乎有助于降低循环中的炎症和凝血标志物[130,136,137]，然而，对单核/巨噬细胞功能的破坏，这对先天免疫反应，尽管接受了有效抗逆转录病毒治疗仍持续存在。一项针对启动ART的HIV感染者 开展的大规模前瞻性随机试验的子研究表明，sCD163水平和“中间型”单核细胞（CD14++ CD16+） 的比例在启动ART后下降，而sCD14未见下降，且促炎性的“非经典型”单核细胞（CD14dim/‐ CD16+）比例反而上升[136]。
本课题组另一项研究在启动抗逆转录病毒治疗的未治疗HIV+受试者及按年龄、性别、种族和吸烟状况匹配的HIV阴性对照队列中，检测了反映内皮（ICAM、V‐CAM）、血小板（GPVI、s CD40L）和单核/巨噬细胞活化（sCD14、sCD163）通路的生物标志物，结果显示未治疗受试者上述三条通路相关的生物标志物均升高，在接受抗逆转录病毒治疗后部分恢复正常。然而，尽管接受了有 效抗逆转录病毒治疗{sCD14}仍持续升高[137]，此发现随后在一个在早期HIV感染阶段启动抗逆转录病毒治疗的队列中得到重复验证[138]。在HIV感染者中，“非经典型”单核细胞已被发现与心脏计算 机断层扫描血管造影（CCTA）上冠状动脉钙化的进展相关[139]，而通过sCD14和sCD163水平升高所反映的固有免疫激活也与冠心病[140]以及CCTA上亚临床动脉粥样硬化斑块的进展相关[141]。
接受治疗的HIV感染中持续存在固有免疫激活的原因尚不明确，但可能与持续低水平病毒复制、病毒共感染（例如巨细胞病毒）以及肠道微生物移位导致的持续免疫激活等因素有关。HIV感染早期即出现肠道上皮屏障完整性丧失，胃肠道壁固有层中的T细胞和树突状细胞耗竭，导致肠道微生物和代谢产物易位进入血液循环，这可能导致单核/巨噬细胞炎症谱，该炎症谱已被证明与普通人群中动脉粥样硬化和冠心病的风险相关（图 2 ） [ 142,143 ]。

在一项关于启动ART的人类免疫缺陷病毒+受试者的前瞻性研究中，我们的团队检测了肠脂肪酸 结合蛋白（I‐FABP）水平，该指标反映肠道屏障完整性，并发现人类免疫缺陷病毒+组在启动ART后 出现I‐FABP升高[137]，这一现象在最近的另一项研究中得到重现，提示尽管接受了有效抗逆转 录病毒治疗，且部分可能归因于ART本身，微生物易位和肠道通透性增加仍持续存在。
肠道微生物组的组成在HIV感染者持续性炎症中的作用仍不明确，针对HIV感染者的微生物组研 究结果不一致，未能确定反映人类免疫缺陷病毒感染的明确菌群失调。然而，研究显示，细菌微生物 组多样性降低与更严重的免疫抑制相关，同时腺病毒和肠杆菌科的扩增均与肠道上皮屏障功能受损有 关[144–146]。最近的研究还发现微生物组菌群失调与微生物移位和免疫激活相关[147,148]而普通人 群的研究已发现微生物多样性下降与多种与年龄相关的疾病有关[149,150]提示肠道菌群的组成可能也 在维持慢性炎症状态及非酒精性肝炎的发生发展中起一定作用。
鉴于越来越多的证据表明慢性炎症在HIV感染者（PLWH）中非酒精性肝炎（NAI）特别是心血 管疾病（CVD）发病机制中的作用，目前正研究靶向炎症的药物作为可能的治疗干预措施。目前正在 开展安慰剂对照试验，评估低剂量甲氨蝶呤[151]（一种广泛用于类风湿关节炎治疗的叶酸类似物和 强效免疫抑制剂）、匹伐他汀[36]（一种HMG‐CoA还原酶抑制剂，除具有降脂特性外，还通过抑制 细胞内异戊二烯形成而具有抗炎特性）以及卡那单抗[152]（一种新型抗IL‐1β单克隆抗体，用于多种 罕见炎症性疾病，在普通人群中已被证明可减少复发性心血管事件，但会增加严重感染的风险[153]） 在预防HIV感染者心血管事件方面的疗效。这些干预措施对HIV感染者中心血管疾病的发展会产生何 种影响，仍有待观察。有趣的是，已有研究报告HIV感染者使用HMG‐CoA抑制剂或“他汀类药物” 与非艾滋病相关癌症之间存在负相关关系[154,155]，推测可能是通过其抗炎作用实现的。仍需更大规 模的研究进一步验证这一关联，并进一步阐明炎症在HIV感染者其他非艾滋病相关疾病发病机制中的 作用。

4.7.当前证据体的启示与局限性

随着与年龄相关的疾病在全球老龄化HIV感染者人群中的发病率上升以及相关医疗支出的增加， 预先规划对于最大限度地减少共病对患者健康以及对医疗服务的影响至关重要。需要进一步研究以制 定有效的预防策略，其中一些策略已在前文讨论过，例如使用抗炎药物、他汀类治疗以及针对HIV感 染者的风险降低干预措施，该领域还需要额外资源。此外，还需进一步研究以识别可能面临更高 NAI风险并能最大程度从这些干预策略中获益的HIV感染者，例如识别与NAI相关的生物标志物或免 疫学因素。尽管已有研究提示，在接受有效抗逆转录病毒治疗的情况下仍出现倒置的CD4+ CD8+ T细 胞比值可能是其中一个因素，但其与NAI的关联尚未得到一致证实，仍需进一步的大规模前瞻性研究。
还有必要在老龄化人群的背景下审视当前的HIV护理服务模式。传统HIV诊所可能缺乏应对这些 常伴有多种共病的复杂病例患者所需的资源或适当的专业技能。一些HIV治疗中心正在为老年HIV感 染者设立专科诊所，对其治疗采取多学科方法，但针对这一队列人群的最佳门诊服务提供模式尚未确 立，在广泛推广此类诊所之前，还需进行适当的医疗保健建模和规划，包括预期支出。
尽管HIV感染者老龄化人群的潜在影响显而易见，但现有研究体系在HIV与衰老方面的研究仍存 在诸多局限性，限制了其普遍性。该领域的大多数研究均在欧洲和北美人群中开展，且男性和高加索 人种HIV感染者过度代表；然而，随着有效抗逆转录病毒治疗的推广，年龄相关共病的负担可能将在 撒哈拉以南非洲国家以及在这些人群中的进一步研究是必要的。目前建议无论CD4+ T细胞计数如何均启动抗逆转 录病毒治疗，该建议短期内可能对免疫功能产生有益影响，并减少艾滋病和非艾滋病相关疾病的发生， 但其对老龄化人群中共病发展的影响尚需明确，还需进一步的纵向研究来评估这些建议的长期影响。

5.结论

随着人类免疫缺陷病毒病毒学治疗的成功，部分艾滋病病毒感染者的预期寿命正接近普通人群。
然而，作为一个正在衰老的队列，HIV感染者相较于未感染人群可能在更年轻的年龄面临共病、虚弱 和残疾的风险增加。需要进一步研究：首先明确与人类免疫缺陷病毒和抗逆转录病毒治疗相关的、导 致共病和虚弱进而引发残疾的具体因素；其次改进筛查和诊断方法，将这些人类免疫缺陷病毒特异性 因素纳入考虑；最后确定干预措施，以降低发病率和死亡率的额外负担，促进艾滋病病毒感染者的成 功老龄化。