引言
上个月《Science》重磅发布：跨膜与胞外空间靶向蛋白降解（meTPD）概念应运而生，一举打破经典靶向蛋白质降解（TPD）仅能作用于胞内靶点的局限！这一整合了 TPD 核心逻辑与胞内递送技术的创新概念，让占人类蛋白 40% 的跨膜 / 胞外蛋白 —— 那些曾让药物开发者束手无策的 “硬骨头”，如今终于迎来精准降解的革命，61% 的 FDA 批准药物靶点从此有了全新攻坚路径！
前沿资讯：meTPD 技术的三大核心突破
1. 打破 “胞内枷锁”，降解范围再扩容
经典 PROTACs、分子胶等 TPD 技术虽能实现 “清除而非抑制” 的创新机制，却被困在胞内 “一亩三分地”。meTPD 创造性地将 TPD 与胞内递送技术融合，通过双功能分子（靶蛋白结合模块 + 内化降解效应模块），让细胞表面或胞外的靶蛋白 “主动内化” 后被溶酶体降解，短短几年已发展出 30 余种策略，降解效率普遍超 70%，优化后甚至可达 95%。
2. 三大技术平台，各显神通攻靶点
meTPD 并非单一技术，而是形成了覆盖不同场景的 “降解军团”：
▶ 内吞受体依赖型：借力 CI-M6PR、TfR 等天然内吞受体，像 “搭便车” 一样让靶蛋白被细胞 “吞入” 降解。代表技术 LYTAC 是首个 meTPD 技术，TransTAC 更能 10 分钟内清除 CAR-T 细胞表面受体，大幅提升细胞治疗安全性；
▶ 细胞表面 E3 连接酶依赖型：复刻 PROTAC 逻辑，双功能分子（如 AbTAC、PROTAB）桥连靶蛋白与膜上 E3 连接酶，低浓度即可发挥催化效应，靶蛋白与 E3 连接酶比例 400:1 时仍能起效；
▶ 不依赖细胞表面蛋白型：无需 “借力”，效应模块（如细胞穿透肽 CPP）直接介导内化，适用性更广。GlueTAC 通过共价结合靶蛋白，降解 PD-L1 的效果比 FDA 批准抗体更优、持续更久。
3. 临床转化加速，多疾病领域破冰
尽管仍处初期，meTPD 已在临床赛道快速推进：
▶ 自身免疫疾病：候选药 BHV-1300 进入 Ⅰ 期，2-3 天即可让 IgG 水平下降 80%，远超传统疗法；
▶ 肿瘤治疗：多特异性 meTPD 可同时降解 EGFR 与 PD-L1，同步阻断致癌信号与免疫逃逸；
▶ 神经疾病：Pep-TAC 通过 TfR 介导穿透血脑屏障，为脑肿瘤、阿尔茨海默病提供新疗法；
▶ 代谢疾病：诺华开发的 ASGPR 介导型 meTPD，降解 PCSK9 的效率优于传统抗体抑制剂。
研究者思考：meTPD 的 “甜蜜烦恼”，蛋白质组学来破解
作为长期深耕靶向蛋白降解的研究者，在为 meTPD 突破欢呼的同时，我们也面临着三个核心困惑：
▶ 靶点挖掘难：跨膜 / 胞外蛋白中，哪些真正具备可降解潜力？总不能盲目筛选吧？
▶ 机制 “黑箱” 未解：meTPD 介导的内化、分选、降解通路到底涉及哪些关键蛋白？三元复合体如何形成、何时解离？
▶ 疗效评估不准：如何区分靶蛋白是 “被降解” 还是 “被抑制”？如何避免脱靶效应带来的假阳性结果？
正当我们陷入瓶颈时，蛋白质组学技术就像一把 “多功能钥匙”，为 meTPD 的产业化之路扫清障碍 —— 它不只是简单的检测工具，更是从靶点发现到疗效验证的全程 “精准导航系统”！
深度解析：蛋白质组学如何为 meTPD “保驾护航”
1. 靶点挖掘：从 “大海捞针” 到 “精准定位”
蛋白质组学让 “不可成药” 靶点浮出水面：
▶ 借助 CRISPRi 筛选与定量质谱联用，我们能快速锁定 meTPD 的潜在靶点。
【比如在 KRAS 研究中，通过质谱分析发现 G12C 突变体的开关 II 口袋，为共价抑制剂设计提供基础，如今更能指导 meTPD 拓展至 KRAS 相关跨膜靶点】
▶ 对比疾病与正常组织的蛋白组差异，可识别肿瘤特异性跨膜蛋白，让 meTPD 实现 “精准打击”，避免对正常细胞的损伤。
2. 机制解析：给降解通路 “画清地图”
meTPD 的内化降解过程复杂，蛋白质组学帮我们解密 “黑箱”：
▶ 用交联质谱（XL-MS）捕获靶蛋白 - 降解剂 - 受体的三元复合体，明确 LYTAC 通过 M6P 标签与 CI-M6PR 结合的核心机制，为分子优化提供结构依据；
▶ 定量追踪泛素化修饰、溶酶体分选标记的动态变化，区分不同 meTPD 平台的降解依赖路径（如内吞依赖 vs 泛素化依赖），避免盲目优化。
3. 疗效验证：给降解效果 “精准打分”
传统方法难以量化降解效率，蛋白质组学实现 “眼见为实”：
▶ 基于 TMT 标记或 Label-free 质谱，能精准检测靶蛋白降解效率；
【比如 LYTAC 临床前研究中，通过检测 3877 种细胞蛋白，仅发现靶蛋白 EGFR 显著下调，证实其高特异性】
▶ 全局蛋白组分析可评估脱靶效应，在 KRAS 抑制剂研发中，通过检测 ERK、Akt 等下游蛋白磷酸化水平，验证通路抑制效果与耐药风险，让临床前评估更可靠。
4. 经典案例：双技术联手破难题
▶ 沙利度胺机制解密：通过蛋白质组学比较物种差异，发现沙利度胺仅在人类、灵长类中诱导转录因子 SALL4 降解，解释了其物种特异性致畸性，为 meTPD 药物规避脱靶风险提供参考；
▶ PD-L1 降解优化：GlueTAC 的降解效果之所以优于抗体，正是通过蛋白质组学追踪降解动力学，不断优化共价结合策略与溶酶体分选序列，让降解更高效、更持久。
未来展望：meTPD + 蛋白质组学，开启降解疗法 2.0 时代
meTPD 打开了跨膜 / 胞外靶点的 “降解之门”，而蛋白质组学则为其提供了 “精准导航”，两者结合将推动三大方向突破：
▶ 靶点拓展：发现更多未被识别的跨膜 / 胞外靶点，让 meTPD 的应用边界持续扩大；
▶ 分子优化：基于蛋白组学解析的降解动力学，设计肿瘤微环境激活型、共价型 meTPD，提升特异性与安全性；
▶ 联合疗法：整合蛋白质组学筛选的协同靶点，构建 “meTPD 降解 + 小分子抑制” 联合策略，克服单一疗法耐药性。
从实验室的技术突破到临床赛道的加速推进，meTPD 与蛋白质组学的强强联合，正在彻底改写 “不可成药” 的定义。未来，更多曾被认为 “无药可治” 的靶点将被攻克，为疾病治疗带来颠覆性改变！
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▶ 全面直接筛选真实药靶组合：蛋白质组水平筛选药物结合的蛋白靶点，全面覆盖治疗靶点与脱靶靶点；使用药物分子本体进行试验，无需设计合成分子探针，药靶结合更真实
▶ 多种数据分析策略：结合蛋白热变性曲线分析和非参数分析方法（NPARC），全面捕获潜在药物靶点
▶ 多种生信分析数据库挖掘辅助筛选：对潜在药物靶点进行生信分析与数据库挖掘，辅助最终药物靶点的确认
▶ 多种衍生技术可选：除常规温度范围（TPP-TR）、药物浓度范围（TPP-CCR）、两者结合（2D-TPP）的常规热蛋白组分析方法外，还可进行单温度点（ITSA）、多温度点混合（PISA）等高通量热蛋白组分析方法
参考资料
[1] Zhu R, Zhang H, Chen PR. Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space. Science. 2025;390(6776):eadx5094. doi:10.1126/science.adx5094
[2] Banik SM, Pedram K, Wisnovsky S, et al. Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature. 2020;584(7820):291-297. doi:10.1038/s41586-020-2545-9
[3] Xie X, Yu T, Li X, et al. Recent advances in targeting the "undruggable" proteins: from drug discovery to clinical trials. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):335. Published 2023 Sep 6. doi:10.1038/s41392-023-01589-z
[4] Luo S, Xie L, Yang L, et al. Sensitive and specific affinity purification-mass spectrometry assisted by PafA-mediated proximity labeling. Cell Rep Methods. 2025;5(9):101166. doi:10.1016/j.crmeth.2025.101166
[5] Yang X, Li X, Zhang YL, et al. Targeting undruggable protein KRAS for cancer therapy: novel opportunities and challenges. Future Med Chem. 2025;17(2):143-147. doi:10.1080/17568919.2024.2444865
Donovan KA, An J, Nowak RP, et al. Thalidomide promotes degradation of SALL4, a transcription factor implicated in Duane Radial Ray syndrome. Elife. 2018;7:e38430. Published 2018 Aug 1. doi:10.7554/eLife.38430
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