研发周期缩短70%以上！新加坡国立大学提出AI-计算化学协同流程，加速糖尿病创面愈合药物重定位研发

在当前临床诊疗中，糖尿病创面尤其是糖尿病足溃疡（DFU）的救治依旧是一项「久攻不破」的难题。长期居高不下的血糖致使患者创面迁延不愈，严重者甚至可能面临截肢风险。与此形成显著对比的是，靶向治疗此类病变的纳米药物研发工作却是困难重重：面对数量庞大的候选药物分子与创面愈合过程中蛋白质间繁杂的互相作用，传统的「经验主义」研发模式备受挑战，不仅容易受到人为主观判断影响，还需面对海量药物分子库开展繁重验证实验。

针对于此，新加坡国立大学的团队系统剖析人工智能辅助药物研发技术（Artificial intelligence-assisted drug discovery, AIDD）的优劣，提出一种「人工智能-计算化学（AI-CC）」协同的计算纳米医学研究流程。该流程将大语言模型（LLM）驱动的文献挖掘（定性洞察）与计算化学主导的多阶段分子模拟（定量验证）深度耦合，构建药物-蛋白质纳米相互作用的闭环研究体系，加速了糖尿病创面愈合药物重定位研发。相比传统研发模式，这套结合人工智能文献挖掘与纳米尺度定量建模的整合策略，可将「文献到实验」的研发周期缩短 70% 以上。

相关研究成果以「Quantitative Computational Validation of Nanoscale Interactions between Drug Molecules and Diabetic Wound-Related Proteins for Drug Discovery」为题，发表于美国化学会（ACS）旗下期刊 ACS Nano Medicine。

研究亮点：

* 构建 AI-CC 协同闭环计算纳米医学研究流程：依托 LLM 文献挖掘获取定性机制信息，结合分子对接、分子动力学、量子化学多阶段分子模拟开展定量验证，系统解析药物 - 蛋白纳米尺度相互作用 

* 多维度验证叶酸为最优候选药物：模拟证实叶酸与成纤维细胞生长因子具有强相互作用能，体外划痕实验证明其可显著加速创面愈合，与已有文献报道的促创面再生作用高度吻合，预测结果与实验验证高度一致

* 研发效率实现突破性提升：相较传统研发模式，该整合方法将文献到实验的研发周期缩短 70% 以上，可为糖尿病创面及其他复杂疾病的药物重定位研发提供高效范式

论文地址：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnanomed.5c00180

大规模数据库检索构建疾病-miRNA-蛋白质-药物关系网

本研究通过多接口策略检索多个数据库，为糖尿病创面蛋白质作用机制分析构建了全面的数据支撑，同时也为开展潜在药物重定位研究奠定了基础。

生物蛋白基础数据集

生物蛋白基础数据来源于 PubMed Central（PMC）和 Web of Science，研究人员从中筛选出 26 种与糖尿病创面及 DFU 病例相关的 miRNA，通过 miRTarBase 数据库溯源 miRNA 变体获得 20,334 条数据记录，其中包含 9,186 个 UniProt 蛋白条目，去重后最终鉴定出 8,739 种核心蛋白。

药物分子基础数据集

药物分子基础数据来源于 DrugBank 和 ChEMBL，研究人员将获得的核心蛋白与 DrugBank 数据库 4,487 条药物记录关联，之后通过 ChEMBL 数据库获取分子结构与化学信息学描述符，最终纳入 2,989 种小分子药物。

AI-CC 融合流程构建定性分析与定量验证闭环研究体系

本研究所提方法为一整套融合 AI-CC 的计算纳米医学研究流程，充分发挥了两者优势——将人工智能对生物医学文献的快速定性理解能力，与计算化学对纳米尺度相互作用的定量刻画能力结合起来，从而弥补任意单一方法都无法完全涵盖药物研发所需的两方面要素的不足，为复杂疾病中的药物发现与老药新用提供了新思路。如下图所示。

AI-CC 工作流程示意图

具体来说，人工智能的作用是定性评估每种药物如何调节蛋白质活性，以及这些蛋白质变化如何影响疾病，并从文献中有效挖掘机制线索。为此实验引入了以 LLM 为核心的文献挖掘模块，从 PMC 数据库中共检索出 3,119 篇同时提及糖尿病创面与目标蛋白的文献，对药物-蛋白关系进行定性匹配。

在具体模型选择上，研究人员通过构建标注测试集，分别对 LLaMA2-Chat-13B、PMC-LLaMA-13B、GPT-3.5、GPT-4 进行性能评估，GPT-4 凭借卓越的零样本/少样本学习能力被选为后续分析的主要模型，其总体得分达到最佳的 0.737。

4 种 LLM 在模型评估标注测试集上的性能表现

对于每种药物-蛋白质组合所构成的关系，需要进行穷尽式筛选，而 2,989 种候选化合物与 8,739 种蛋白质所构成超大药物-蛋白质矩阵仍面临极大的计算挑战，为此研究人员对其进行了浓缩。

首先结合贪婪覆盖算法与化学信息学聚类等步骤，经糖尿病创面与 DFU 相关差异蛋白的人工智能分析结果，研究最终共筛选出 50 种关键蛋白；接着对纳入化学信息学聚类的 2,989 种药物采用零样本学习模式的人工智能（GPT-4）分析，得到 30 种推荐药物，加上额外补充的 5 种专家建议药物（新霉素、芒果苷、莫匹罗星、二甲双胍、西格列汀），最终得到 35 种候选药物。

为明确将药物-蛋白质-文献相关联，研究继续在 PMC 数据库中进行新一轮检索，搜索到 3,889 篇可支撑 756 对药物-蛋白质纳米相互作用的独有文献。经过少样本 GPT-4 提示词策略提取相关作用机制（MOA）表述文本，最终得到 432 对药物-蛋白质的调节 MOA 数据。

而在基于人工智能定性评估后，研究人员则进一步采用分子对接、分子动力学（MD）和量子化学（QC）等计算化学手段，对候选药物—蛋白复合物进行多阶段定量评估，

较传统文献到实验研发方法周期缩短超 70%

本次研究所有 AI 计算均在新加坡国立大学和新加坡国家超级计算中心的高性能设施上完成，所有体外实验，包括针对人皮肤成纤维细胞（HDFs）和 HaCaT 角质形成细胞的实验均在新加坡国立大学药学与制药科学系下属的 1 级生物安全实验室开展。

研究结果显示，经过对候选药物对糖尿病创面的整体 MOA 效应进行优先级排序和分类，叶酸在综合（抗）治疗评分中位列第一。这主要得益于其有益的作用机制效应以及在原子层面上的强相互作用能，叶酸与成纤维细胞生长因子相互作用时展示出最显著的治疗效果，既表现出理想的调节作用（定性），又具有较强的相互作用能（定量），如下图所示。

计算机模拟协同总结与体验验证

其中，在叶酸与成纤维细胞生长因子的复合物中，量子化学计算使用 ORCA 软件以 B97-3c 方法并结合对消校正得到相互作用能为 -78.126 kcal/mol，为进行对比，采用 Gaussian 16 以 B3LYP-D3 方法结合 6-31+G（d，p）基组进行计算，得到相互作用能为 -86.20 kcal/mol。

为进一步探索功能与叶酸相似的药物，研究人员还应用了一种半监督随机森林分类器，以及三种不同的基于距离的方法（分别是 Euclidean distance、Manhattan distance 和 Cosine distance），通过以 MOA 的方式整合每种预测方法的推荐结果，确定下一轮迭代中最具潜力的药物。在此过程中证实，AI-CC 流程为药物研发提供了一种迭代优化方法，能够实现动态调整，为探索广阔的纳米级药理空间提供了强大助力。

叶酸-成纤维细胞生长因子（FA-FGF） 复合物的多阶段计算作用机制分析

在人源成纤维细胞与角质形成细胞划痕实验中，结果进一步表明了叶酸能够显著促进创面闭合，其愈合效果与上述计算预测结果高度一致，其创面闭合率可达未处理对照组的 134.90%（p<0.001）。

具体来说，Mupirocin （阳性对照）和 Metformin （阴性对照）在实验中表现符合预期，分别证实了其作为阳性和阴性对照的作用；Acyclovir 治疗的创面愈合有较轻微的延迟，与阴性对照和未处理对照组相比均无显著改善；Simvastatin 表现出细胞毒性作用，导致创面愈合延迟；胆酸（cholic acid）的治疗评分较为均衡，其促进创面愈合的效果甚至好于阳性对照，相反的，被预测具有中等治疗潜力的 Pyridoxal phosphate 却会延缓创面愈合。

在纳米医学泛化性研究中，AI-CC 工作流极大凸显了人工智能与计算化学协同使用时不可替代的作用，即仅靠人工智能能够确定作用机制的调控方向（即药物对靶点的上调或下调作用），但缺乏基于物理的纳米级相互作用能量衡量指标；仅靠计算化学可以量化相互作用的强度，却无法判断药物对该疾病的作用是治疗性的还是抗治疗性的，而 AI-CC 的验证无疑揭示了二者之间的互补作用。总的来说，与传统方法相比，该方法能够将从文献到实验的周期缩短 70% 以上。

最后，为实现有效的临床转化，把筛选出的最佳候选物搭配纳米材料递送系统（如纳米颗粒、纳米纤维敷料），还可进一步提升药物向创面部位的靶向递送效率和治疗效果。

研究指出已有研究证明叶酸功能化纳米颗粒在肿瘤靶向给药中效果明显，这意味着将叶酸及本研究筛出的其他候选药做成创面靶向纳米载药体系，也有望提升治疗效果。这类纳米递送策略将有助于打通计算机模拟发现与实际纳米药物临床治疗之间的鸿沟，让计算机预测的候选药物真正落地应用到临床诊疗中。

写在最后

据国际糖尿病联盟（IDF）数据统计，2024 年全球约 340 万 20-79 岁成年人死于糖尿病或其并发症，占到该年龄段全因死亡人数的 9.3%。糖尿病及其并发症显然已经成为当前全球卫生健康的一大隐形杀手。而本次研究摒弃了此前单纯依赖 AI 做「黑箱筛选」的研究范式，通过 AI-CC 在人工智能、药物、纳米医学与治疗验证之间建立可解释的闭环，实现了从「机制线索」到「纳米尺度定量验证」再到「体外功能验证」的路径，这为糖尿病创面及其他复杂疾病的药物研发和老药新用提供了具有实用价值的新解题思路。

正如新加坡国立大学药学系系主任Giorgia Pastorin教授所强调的，真正令人振奋的是，计算洞见能够与纳米医学研究和实验验证有效衔接，使更有前景的治疗候选更接近真实的临床转化。

参考链接：
1.https://medicalxpress.com/news/2026-05-ai-drug-flags-folic-acid.html
2.https://mp.weixin.qq.com/s/A17F9KqArPfkgqKroN6dFA