据统计，人类目前所探索的天然小分子化学空间尚不足其总量的 10%，而非靶向代谢组学实验中，超过 90% 的质谱图因缺乏可靠的注释而沦为「数据废墟」。
在这场分子解密的关键战役中，核心挑战在于破解串联质谱（MS/MS）的复杂语言。作为一种现代化学分析的前沿工具，液相色谱—串联质谱（LC-MS/MS）系统通过液相色谱实现分子的高效分离，随后利用碰撞诱导解离技术生成碎片离子的质谱图，这一过程类似于将分子拆解后分析其碎片拼图。
然而，现有的分析工具在拼凑出完整分子图像方面存在显著局限性：即便像先进的 SIRIUS 算法，也因过度依赖有限的光谱库和人工规则，而面对占总量 80% 以上的未知天然分子时，往往面临无库可查的困境。2023 年发表于《自然・方法》的一项研究指出，全球代谢组学数据库中，仅有 2% 的 MS/MS 谱图得以成功注释，而剩余的 98% 犹如深海中的暗礁，严重阻碍着新药发现与疾病诊断研究的进程。
为了解决这一难题，来自捷克科学院有机化学与生物化学研究所的研究团队，借鉴了 GPT 系列在语言领域取得的突破性进展，致力于为质谱图打造专属的翻译器。研究人员从全球天然产物社交分子网络（GNPS）中挖掘出 7 亿条 MS/MS 谱图，成功构建起史上规模最大的质谱数据集 GeMS，并训练出拥有 1.16 亿参数的 Transformer 模型 DreaMS。该模型如同让人工智能从零开始学习分子的「破碎语法」，通过预测掩蔽的光谱峰和色谱保留顺序，在未标注的质谱图中成功发现了隐藏的结构规律：其生成的 1,024 维表征向量，能够精准反映分子间的结构相似性，并且对于不同质谱条件下的信号波动展现出强大的鲁棒性。
研究表明，经过微调的 DreaMS 在多种质谱注释任务中表现卓越，包括预测光谱相似性、分子指纹、化学性质以及氟元素的存在等，均超越了传统算法和近期开发的机器学习模型。更令人瞩目的是，DreaMS 图谱已整合 2.01 亿条谱图，构建起涵盖细菌、植物、人体代谢物的超级分子网络，为化学界打造了一部能够实时更新的「分子百科全书」，为相关领域的研究与应用提供了极具价值的资源。
相关研究成果以「Self-supervised learning of molecular representations from millions of tandem mass spectra using DreaMS」为题，已发表于国际权威期刊 Nature Biotechnology。
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利用 DreaMS 从数百万串联质谱数据中进行分子表征的自监督学习 | 最新论文 | HyperAI超神经
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GeMS 化学质谱数据集下载地址： GeMS 化学质谱数据集 | 数据集 | HyperAI超神经
GeMS 数据集：7 亿光谱构建超大规模质谱数据库
该研究构建的核心数据基础是从 MassIVE GNPS 存储库深度挖掘的 GeMS 数据集，其规模与质量在代谢组学领域具有突破性意义。
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如下图所示，研究团队整合了 25 万个涵盖生物与环境领域的 LC-MS/MS 实验数据，从中提取约 7 亿条 MS/MS 光谱，并通过严格的质量控制算法将其划分为 GeMS-A、GeMS-B、GeMS-C 三个子集。其中，GeMS-A 以 97% 的 Orbitrap 质谱仪采集光谱为主，代表最高质量标准；GeMS-C 则纳入 52% Orbitrap与 41% QTOF 光谱，在保证一定质量的同时大幅扩展数据规模。这种分层设计既保留了高精度仪器数据的可靠性，又通过包容性更强的子集覆盖更广泛的质谱技术来源，确保数据集的多样性。
从 GNPS 存储库中挖掘 GeMS 数据集的工作流程
为解决大规模数据中的冗余问题，研究团队采用局部敏感哈希（LSH）算法对相似光谱进行高效聚类，通过限制聚类内光谱数量生成九种变体，在维持数据代表性的同时优化计算效率。最终以紧凑型 HDF5 二进制格式存储的 GeMS 数据集，将原始光谱转化为固定维度的数值张量，打破了传统光谱库的规模瓶颈——如下图所示，其数据量较现有库扩大数个数量级，且结构标准化程度高，为深度学习模型提供了前所未有的训练素材。这些数据特点使 GeMS 成为首个适合无监督/自监督学习的超大规模质谱数据集，不仅为 DreaMS 模型的预训练奠定基础，更通过质量分层和格式优化，为后续光谱相似性分析、分子结构表征等任务提供了兼具精度与广度的数据支撑，推动代谢组学研究从依赖有限参考库的传统模式，向基于海量原始光谱的智能解析范式转变。
GeMS 数据集的 MS/MS 光谱结果
DreaMS 模型：基于自监督 Transformer 的质谱解析新范式
基于 GeMS 数据集，DreaMS 模型旨在通过自监督学习从未标注的 MS/MS 光谱中提取分子表征。该模型借鉴自然语言处理中的 BERT 架构，开创了小分子质谱领域的自监督学习范式。其核心设计包括双重训练目标：一是对光谱内 30% 的质荷比（m/z）进行与强度成比例的随机掩蔽，并训练模型重建掩蔽峰，同时引入「母离子标记」聚合光谱级信息（类似语言模型的句子级表征）；二是通过同一 LC-MS/MS 实验的光谱对，学习预测色谱洗脱顺序，强化分子结构与出峰规律的内在关联。
在模型架构方面，如下图所示，DreaMS 基于 7 层 Transformer 编码器，配备 8 头自注意力机制，可生成 1,024 维表征向量。针对高分辨率质荷比数据，模型采用傅里叶特征（Fourier features）预处理技术，将连续质量值分解为正弦/余弦频率分量，捕捉整数与浮点部分的细节，并通过前馈网络进一步关联元素组成预测；强度值经浅层网络处理后与傅里叶特征拼接，作为 Transformer 输入。此外，DreaMS 显式引入所有峰对的傅里叶特征差异至自注意力头（借鉴 Graphormer 架构），直接建模中性损失关系，避免额外标记或复杂计算。
DreaMS 的模型架构
该研究运用线性探测技术，对训练阶段所获取表征的变化进行了评估。首先，在训练过程中，基于母离子嵌入向量的逻辑回归模型可逐渐预测 MACCS 键指纹，表明模型在自监督中习得分子碎片信息；其次，注意力头分析显示，模型优先关注表征分子结构的特征峰而非噪声；最后，表征空间聚类结果表明，即使不同电离条件下的光谱，也能按分子结构线性分布，验证了其对结构特征的捕捉能力。
DreaMS 从自我监督训练中产生分子结构
DreaMS 模型跨任务迁移：质谱分析从单分子解析到全代谢组互联
DreaMS 模型作为首个基于自监督学习的质谱解析基础模型，在跨任务迁移能力上展现出显著优势。研究团队将其适配于四大核心任务：
在光谱相似性分析中，如下图所示，模型首先通过自监督表征实现零样本匹配，其嵌入空间余弦相似性与分子结构相似性的相关性（如 Tanimoto 系数）超越了需依赖标注数据训练的监督算法 MS2DeepScore；针对零样本对分子结构细微差异不敏感的局限，通过设计包含参考光谱、同分子正样本与近质量负样本的三元组难例进行对比微调，使前体质量偏差在 10ppm 内的检索任务中，微调后的 DreaMS 显著优于 44 种传统相似性度量，且嵌入结果对质谱仪器差异具备更强鲁棒性，UMAP 分析显示其表征空间严格按分子化学式与结构基序聚类。
从具有 10ppm m/z 差异的分子池中进行模型检索
在分子指纹预测任务中，如下图所示，DreaMS 突破传统方法依赖化学式分配或碎片树生成的复杂流程，单次前向传递即可从原始光谱直接预测摩根指纹，检索 PubChem 数据库的性能与依赖峰化学式标注的深度学习模型 MIST 相当，却省去了中间计算密集型步骤。针对药学相关的化学性质预测，模型通过微调同时输出 Lipinski 五规则参数、Bertz 分子复杂性等指标，在大规模药物筛选与地外生物标志物搜索场景中均达到当前最优性能。
DreaMS在预测分子复杂性方面优于现有模型
在最具挑战性的含氟分子检测任务中，如下图所示，DreaMS 通过概率预测模型实现 0.91 的精确度与 0.57 的召回率，远超依赖碎裂规则组合搜索、精确度仅 0.51 的 SIRIUS 算法，尤其在结构新颖的分子检测中展现出强泛化能力，为氟化物相关药物研发与环境监测提供了关键工具。
DreaMS（蓝色）与 SIRIUS（粉色）的对比
基于高效的计算效率（100 万光谱嵌入计算在 NVIDIA A100 GPU 上仅需 1 小时），如下图 a-d 所示，研究团队构建了包含 2.01 亿条质谱图的 DreaMS 图谱，通过局部敏感哈希聚类生成 3,400 万节点的三近邻（3-NN）图，67% 的边相似性高于 0.8，99.7% 节点形成单一连通分量，最短路径分析显示其能通过 6 步内连接任意光谱与已知库条目。
在手臂银屑病代谢组研究中，如下图 e 所示，图谱通过光谱连通性揭示了疾病与杀菌剂吡唑醚菌酯的潜在关联，关联路径涉及污染食物、处理树木等环境暴露源，为复杂疾病病因探索提供了全新数据驱动视角。这种从单任务精准注释到全库网络推断的能力，标志着质谱解析技术从「单分子解码」迈向「全代谢组互联」的新时代。
DreaMS 图谱
产学研协同，驱动质谱解析技术革新
在小分子质谱解析与代谢组学研究领域，全球高校与企业正以创新技术推动该领域的突破。
在高校研究方面，中国清华大学胡泽平实验室开发的 AI 辅助多组学大数据分析技术，结合高精准代谢组学方法，成功揭示了肿瘤微环境中神经元与癌细胞的代谢互作机制，发现了可作为治疗靶点的神经递质调控通路，其成果多次被 Nature 系列期刊专题评述。中国科学院大连化物所研发的「CataAI 表征专家系统」，通过将深度学习技术融入质谱数据分析流程，利用自建数据库与新算法，实现了从质谱图到分子结构的智能推荐，并针对能源催化材料的复杂表征数据，开发了双阶段神经网络模型。
美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的全球天然产物社交分子网络（GNPS）平台，作为本文所述研究的 DreaMS 模型核心数据集 GeMS 的来源，持续推动跨机构质谱数据共享与整合。其最新研究通过乙醇与甲醇溶剂体系的对比，建立了高通量肠道微生物组代谢组学分析方法，为解析宿主 - 微生物互作机制提供了标准化流程。
在企业创新实践中，美国公司安捷伦推出了 Pro iQ 系列等新一代液质检测系统，具有卓越的性能和灵敏度，是复杂生物分子监测和杂质检测的理想之选。其质量范围扩大至 m/z 2–3000，并通过安捷伦喷射流离子源（AJS）技术提高了灵敏度，支持小分子和大分子的常规和痕量检测，为食品安全监管提供了颠覆性技术手段。中国企业凯莱谱科技依托液相色谱串联质谱技术，自主研发的 20 余款临床质谱试剂盒产品，覆盖 300 余个检测项目，其中血液和尿液中儿茶酚胺代谢物的检测试剂已写入中华医学会内分泌学会专家共识，成为临床金标准。
总的来说，当前小分子质谱解析与代谢组学研究领域，正经历着一场由高校和企业共同引领的技术革新。这些创新不仅在理论上深化了人类对生物体系复杂性的理解，更是在实际应用中展现出了巨大的潜力，从癌症早期诊断到心血管疾病预后预测，从催化材料研发到食品安全监管，这场由算法创新与实验科学共振引发的革命，或将彻底重构从基础研究到临床应用的全链条生态，为相关领域带来更为深远的影响。
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参考文章：
1.独家原创 |胡泽平副教授：代谢组学技术在鉴别免疫治疗疗效生物标志物中的应用进展
4.树立智能质谱检测、灵敏度与可持续性新标准，安捷伦推出新一代液质检测系统
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