文献【综述】The Hallmarkers of cancer 肿瘤的特征

肿瘤的发生:

1.突变致癌学说：
原癌基因激活：Ras, MYC
抑癌基因失活：Rb , p53, PTEN
2.肿瘤遵循达尔文进化论：
经历持续的演变过程
涉及多个限速步骤
多步骤阶段因素
肿瘤的进化树

肿瘤六大获得性特征

1、自给自足的生长信号

胞外生长信号的改变——产生信号
胶质瘤细胞自分泌PDGF血小板源性生长因子，激活受体酪氨酸信号通路，形成自分泌调节环。
跨膜转导受体突变——接收信号
肿瘤内跨膜信号转导受体突变，促进信号转导。如EGFR表皮生长因子受体在脑、胃、乳腺细胞中高表达，肿瘤细胞对生长因子敏感，激活配体非依赖的恶性转化。
胞内信号通路异常——传递信号

在大约 25%的人类肿瘤当中，原癌基因 Ras 会发生突变，Ras 蛋白就是我们平时常说的小G 蛋白，当它结合 GTP之后，具有磷酸化的活性行使蛋白的激活功能。Ras 是多种信号转导途径当中的关键组分，它的活性状态对细胞的生长和分化具有重要的影响Ras蛋白结构改变，不需要上游激活就可以激活下游MAPK通路。
异种细胞通讯促进生长
1）、肿瘤与基质细胞通讯
2）、基质细胞分泌细胞因子
3）、炎性细胞促进肿瘤生长

2、逃避细胞凋亡

细胞凋亡的过程由感受器 sensor 和效用器 Effector来控制。感受器负责监控细胞内外的环境，判断细胞的状态，从而决定它是生存还是死亡。典型的感受器有两大类，一是受体配体结构，二是胞内的感受器，常见的受体配体组合有传递生存信号的 IGF-1和 IGF-1受体,IL-3 和 IL-3 受体。传递死亡信号的组合有 Fas 配体和受体，TNFα 和TNFα 的受体。

除了胞膜受体之外，胞内感受器也能够协调细胞的稳态，监控DNA 损伤、原癌基因的激活、低氧等等异常的信号。感受器判断状态、效应器执行功能。细胞凋亡的中枢效应器是 caspase 系统。以 Fas 为例，当细胞受到某些凋亡信号的刺激时，Fas 与其特异性的配体 Fas-L 结合，形成的复合物通过 FADD 与 caspase8结合,激活 caspase 系统导致细胞的凋亡。

细胞凋亡主要有两条独立的途径，一条是通过死亡受体介导的外源途径，另一
条通路是线粒体细胞色素 C 的内源途径。在外源途径中，死亡受体与配体结合之后，将凋亡信号转导至胞内激活 caspase8，并依次启动caspase 级联反应，进而诱导细胞凋亡。在内源途径当中细胞在应激的条件下释放细胞色素 C，细胞色素 C 能够与 APAF-1 以及 caspase9 形成凋亡小体，体进一步启动caspase 级联反应。

肿瘤细胞能够通过各种不同的途径来抑制凋亡，其中最常见的机制是抑癌基因 P53 的突变，使得 P53 蛋白功能丧失，无法结合促凋亡蛋白 Bax 进而阻碍凋亡的途径。

肿瘤细胞逃避凋亡的机制：
1）、p53突变
2）、激活PI3K抑制凋亡
3）、诱饵受体

3、持续的血管新生

肿瘤血管生成过程当中涉及了促血管生成因子与抗血管生成因子之间的调节失衡。在这一个过程当中以 VEGF和 FGF 为代表的促血管生成因子分泌增加。而以 TSP-1 和 IFNβ 为代表的抗血管生成因子相应减少。在肿瘤生长的最初阶段，并非所有的实体瘤都具备血管新生的能力，但是随着肿瘤细胞不断的生长增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备血管新生能力的肿瘤细胞逐渐在进化过程中被自然选择形成增殖优势。
调控血管新生平衡的机制:
1）、P53突变；
2）、蛋白激酶通过调节促血管生成因子或者抑血管生成因子的生物利用度，进一步控制血管新生开关。

4、潜力无限的复制能力

肿瘤细胞主要通过端粒维持机制来获得无限复制的能力，其中端粒酶介导的端粒延长是细胞分裂的主要补偿机制，但是目前也有少数肿瘤或者是有生化细胞利用端粒酶非依赖的替代途径进行无限复制。

5、组织侵袭转移

6、抗生长信号的不敏感

细胞生长抑制信号的传导方式主要有两种，第一种是细胞从增殖期进入到静止
期 G0，在外界条件刺激下再返回增殖状态，或者细胞永远丧失增殖能力。肿瘤细胞在生长增殖的过程当中逐步进化，具有逃避抑制信号的能力。
阻断抗生长信号
Rb是最早发现的抑癌基因。在细胞G0 和G1 期，Rb 蛋白处于低磷酸化的状态，进入 S期，它会转变成为高磷酸化，低磷酸化Rb 蛋白是蛋白的活化状态，它可以与E2F转录因子相结合，阻止细胞周期的进程。而高磷酸化的 Rb 蛋白处于失活状态，与其结合的E2F被释放，从而触发一系列的转录基因表达，促进细胞增殖，导致肿瘤进展。在肿瘤细胞当中 Rb 通路发生了改变，使得转录因子 E2F 被释放，激活肿瘤增殖，导致细胞对抗生长信号不敏感。
TGFβ调节Rb蛋白磷酸化，进而控制细胞周期。
Rb磷酸化失控的机制：
1）TGF-β 突变，无法调节蛋白的磷酸化
2）某些病毒蛋白也可以与Rb 结合产生竞争性抑制进而降解 Rb 蛋白
3）肿瘤细胞可以关闭传递抗生长信号的整合素和细胞黏附分子的表达，导致肿瘤细胞对抗生长信号钝化

抑制细胞分化
MYC和MAX二聚体与DNA有很强的亲和力，结合可以特异性地和DNA启动子区CACGTG结合，激活分子的表达。MAX和MAD同样可以结合该序列，但是抑制分子表达。

六大特征的联系

六大特征在不同肿瘤类型以及不同发展阶段当中出现的顺序以及频次是略有差异的。 一般情况下自分泌生长和抗生长钝化均出现在肿瘤发生的初级阶段。 侵袭转移一般出现在晚期，而逃避凋亡 、无限复制和血管新生则出现在肿瘤发展的不同阶段。 相应的，通过这些获得性特征所得到的功能也有着显著的差别。在某些肿瘤当中一种特异性的基因改变，可能仅仅使之获取单一的功能，而在另外一种 肿瘤当中，则可能诱发或获取不同的功能。多中原癌基因或抑癌基因 突变 还可能导致某种肿瘤在不同发展阶段获得多次的同一种特征。