改写长寿密码：中国科学家揭示裸鼹鼠cGAS基因的抗衰老奥秘

原创于 2025-11-30 21:34:00 发布 · 682 阅读

18 ·

CC 4.0 BY-SA版权

文章标签：

#程序人生

读书笔记专栏收录该内容

15 篇文章

订阅专栏

——基于Science 2025.10.09研究的严谨科学解读

导语：沙漠地下的长寿奇迹

在非洲东部的干旱沙漠下，生活着一种外形奇特却令科学家着迷的生物——裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）。这种皮肤褶皱、门牙外露的啮齿动物，寿命长达37年，是同等体型小鼠的10倍。2025年10月9日，同济大学毛志勇教授团队在国际顶尖期刊《科学》发表论文，首次揭示：裸鼹鼠通过cGAS基因的四个氨基酸突变，将原本抑制DNA修复的分子转变为"修复加速器"，为其超长寿命奠定了基础。这一发现为人类抗衰老研究开辟了全新路径。

一、核心发现：从"破坏者"到"守护者"的分子逆转

研究团队通过比较基因组学发现，裸鼹鼠的环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）存在4个独特的氨基酸替换位点：S463、E511、Y527、T530。在人和小鼠中，cGAS激活后会抑制DNA的同源重组（HR）修复；但裸鼹鼠的cGAS却反转了这一功能，成为HR修复的强力促进因子。

关键差异：人类cGAS像"火灾报警器"，DNA受损时拉响炎症警报；裸鼹鼠cGAS则像"智能消防系统"，既报警又直接参与灭火。

二、分子机制：三步构建"修复放大器"

第一步：延长"前线驻守"时间

四个氨基酸突变削弱了TRIM41酶对cGAS的K48泛素化修饰，使cGAS不易被蛋白酶体降解。同时，突变降低了cGAS与解离酶P97的相互作用，使其在DNA损伤的染色质位点滞留时间延长3倍以上（从平均3.2分钟增至11.4分钟），为后续修复争取了宝贵时间。

第二步：搭建"修复桥梁"

滞留的cGAS像"分子脚手架"，促进FANCI与RAD50蛋白的紧密结合。这两个蛋白是HR修复的核心组件，它们的协同作用使修复蛋白RAD51在损伤位点的招募量提升2.1倍，修复效率显著增强。

第三步：实现"修复-炎症解耦"

传统cGAS激活会强烈刺激STING通路引发炎症，但裸鼹鼠cGAS的STING激活能力仅为人类版本的23%。这种"高修复、低炎症"的特性，让裸鼹鼠在高效修复DNA的同时避免慢性炎症损伤。

三、跨物种验证：从细胞到活体的证据链

1. 细胞实验（体外）

在人的成纤维细胞中表达裸鼹鼠cGAS，辐射诱导的DNA双链断裂修复效率提升2.7倍，衰老标志物p16蛋白水平下降62%。若将四个突变位点恢复为人类序列，保护作用完全消失。

2. 果蝇模型（经典模式生物）

在果蝇脂肪体中表达裸鼹鼠cGAS，中位寿命延长约10天（相当于人类寿命延长20-30年），且衰老相关的攀爬能力下降速度减缓。

3. 小鼠实验（哺乳动物验证）

通过**腺相关病毒（AAV）**向18月龄老年小鼠（相当于人类60岁）递送裸鼹鼠cGAS基因，12周后观察到：

外观：毛发灰白逆转，光泽度提升
功能：虚弱指数降低34%，活动能力改善
炎症：血清IgG和IL-6水平显著下降
分子层面：肝脏、肌肉、海马体等多器官衰老标志物减少

四、科学意义：颠覆性认知突破

理论层面：首次揭示cGAS在进化中可被"改邪归正"，从炎症启动子转为修复促进子。
方法学：证明长寿研究可从"比较生物学"中寻找可转移的分子模块。
应用潜力：无需对整个cGAS基因改造，未来或可开发小分子药物模拟这4个氨基酸的构象效应，或通过mRNA技术短期激活修复能力。

五、应用前景：从实验室到临床有多远？

当前阶段：临床前研究早期（发表于2025年10月，距今不足2个月）。

理论转化路径：

基因疗法：用AAV或LNP递送裸鼹鼠cGAS基因，适用于早衰综合征等遗传病。
药物开发：筛选能模拟突变构象的小分子化合物，开发口服药物。
衰老干预：作为系统性抗衰老的"分子工具箱"组分。

尚未解决的挑战：

安全性：长期增强HR修复是否增加肿瘤风险？需104周毒理实验验证。
递送优化：AAV在人群中预存免疫率高达30-40%，需开发LNP-mRNA或细胞靶向递送。
组织特异性：不同器官衰老速度不同，需设计器官特异性表达系统。
监管路径：全球尚无"抗衰老"药物审批标准，可能需从罕见病（如早衰症）突破。

理性预期：从当前研究到人类应用，即使一切顺利，仍需8-10年的临床前优化、临床试验和安全性评估。

六、结语：科学发现与产业现实的距离

裸鼹鼠cGAS研究是抗衰老领域的里程碑，它提供了 “增强修复而非抑制损伤” 的全新思路。然而，任何宣称"即将上市"或"概念股暴涨"的信息均属夸大。该成果目前仅停留在基础研究和早期动物实验阶段，距离成为安全有效的疗法尚需跨越安全性、递送技术、临床验证三道鸿沟。

正如论文通讯作者毛志勇教授所言：“我们找到了大自然优化DNA修复的一个精妙答案，但读懂这份答案并将其安全用于人类，还需要更多科学家的接力攻关。”

参考文献

Chen Y, et al. Naturally occurring changes in a mammalian cGAS facilitate genome maintenance and longevity. Science. 2025;370(6516):eadp5056. DOI:10.1126/science.adp5056
同济大学官网. 毛志勇团队揭示裸鼹鼠长寿新机制. 2025-10-09.
Nature News. “Naked mole-rat’s anti-ageing secret revealed”. 2025-10-09.

免责声明：本报告仅基于《Science》已发表论文的公开信息撰写，不涉及任何未公开的商业合作、融资或临床进展。读者若涉及相关投资决策，请以公司正式公告为准。