2、转录调控：复杂的基因表达之谜

转录调控：复杂的基因表达之谜

1. 基因组转录因子结合位点预测的挑战

转录因子（TF）结合位点（TFBS）的计算预测存在两个关键问题。TFBS 通常位于开放染色质区域，染色质可及性是决定基因组中潜在结合位点能否被结合的关键因素。染色质可及性会因环境信号和细胞分化而改变，这解释了 TF 占据为何具有高度的细胞类型和细胞阶段特异性。
- 假阴性预测 ：由于 TF 被其他 DNA 结合因子束缚或结合到简并序列，导致 TFBS 被遗漏。不同计算模型预测 TF 结合特异性时，表现最佳的基序往往是核苷酸简并性最高的。
- 假阳性预测 ：与共识匹配但在体内无法供 TF 结合的 TFBS 可能被错误预测，例如位于封闭染色质中的位点。

2. 基于基因组 TF - DNA 结合的调控活性预测

TF 结合与附近基因的调控明显相关，但这种联系通常是统计性而非确定性的。例如，扫描基因转录起始位点（TSS）周围 300 kb 的窗口发现，并非所有具有糖皮质激素受体（GR）结合位点的基因都会因 GR 结合而改变表达。ChIP - seq 实验通常会发现单个 TF 有数千个峰，但 TF 扰动通常只影响少数基因。因此，TF 结合难以准确预测基因调控，区分有成效（导致基因调控）和无成效的 TF 结合事件仍是关键挑战。
- 组蛋白修饰的作用 ：增强子区域组蛋白的翻译后修饰状态可能有助于区分有成效和无成效的结合事件。例如，活跃转录的启动子和活跃增强子的组蛋白 H3 赖氨酸 27 乙酰化（H3K27ac）水平升高。结合 TF 结合信息和特定组蛋白修饰信息的计算策略在预测有成效