杜胡克省医护人员潜伏性结核感染研究

热带医学与传染病

文章杜胡克省医护人员中的潜伏性结核感染：从筛查到预防性治疗

摘要

医务人员（HCWs）感染 Mycobacterium tuberculosis （Mtb）的风险增加，因而发展为结核病（TB）的风险也增高。本研究旨在确定杜胡克省医务人员中潜伏性结核感染（LTBI）的患病率及其影响因素。这是一项于2018年4月至7月期间在杜胡克省不同医疗机构开展的横断面前瞻性研究。通过非系统性随机抽样方法选取了多个层级的医务人员。采用标准化问卷收集有关人口统计学特征及LTBI相关危险因素的信息。随后，所有医务人员均接受QFT‐Plus检测。QFT‐Plus结果不确定者进一步接受结核菌素皮肤试验。QFT‐Plus阳性者进一步接受涂片显微镜检查和胸部X光检查。共纳入395名医务人员，其中49人（12%）LTBI检测呈阳性。医务人员的平均年龄为33.4 ± 9.25岁，女性占多数（51.1%）。根据单变量分析，以下人群的LTBI检出率显著较高：年龄组为 ≥ 30岁、有饮酒史、工作年限为 ≥ 11年、在高风险分层工作场所工作的医务人员以及医生。多变量分析显示，仅30–39岁年龄组（OR = 0.288，95% 置信区间：0.105–0.794，p值 = 0.016）是与LTBI相关的危险因素。进一步医学检查未发现LTBI医务人员中有活动性结核病病例。关于预防性治疗，31名（63.3%）LTBI医务人员接受了治疗，而18名（36.7%）拒绝了化学预防。在接受化学预防的31名医务人员中，12人（38.7%）接受了为期六个月的异烟肼（INH）治疗，17人（54.8%）接受了异烟肼（INH）联合利福平（RMP）为期三个月的治疗，另有两人（6.5%）因抗结核药物不耐受而接受了替代疗法。

综上所述，尽管伊拉克属于结核病高负担国家，但杜胡克省医务人员中LTBI的患病率相对较低。应对杜胡克省医务人员进行LTBI筛查，特别是医生、年轻人、酗酒者以及在高风险工作场所工作年限较长者。医务人员中LTBI者对化学预防的接受率较低。因此，应优先加强医疗教育工作，特别是针对非专业人员，以提高其对化学预防的接受度。

关键词 ：医护人员；潜伏性结核感染；杜胡克省

---

1. 背景

结核病已被世界卫生组织（WHO）宣布为全球健康紧急状况超过二十年 [1]。全球约有25%的人口感染了潜伏性结核感染（LTBI）。潜伏性结核感染被定义为“在无临床表现的活动性结核病证据的情况下，机体对结核分枝杆菌（Mtb）抗原持续产生免疫反应的状态” [2]。一小部分潜伏性结核感染（约10%），尤其是在最初几年内，可能发展为活动性结核病。

某些风险因素可能会促进潜伏性结核感染的再激活，包括HIV合并感染、血液透析、免疫抑制治疗、器官移植、恶性肿瘤、糖尿病、酗酒、吸烟、体重过轻和营养不良 [3–5]。医务人员（HCWs）由于持续的职业暴露于此类感染，也是潜伏性结核感染和结核病的高风险人群 [6]。在感染控制措施较差的医疗机构中，情况更为复杂。来自伊拉克库尔德斯坦的本地研究表明，普通人群以及特定人群（如医护人员）中的HIV感染率非常低 [7,8]。

潜伏性结核感染的诊断可通过检测机体对Mtb抗原的免疫反应来进行，因为无法直接检测杆菌。目前有两种方法可用于识别潜伏性结核感染。第一种是传统的结核菌素皮肤试验（TST），已使用了一个多世纪，但其存在特异性局限性，可能会与卡介苗（BCG）和非结核分枝杆菌（MOTT）感染发生交叉反应。第二种称为γ‐干扰素释放试验（IGRA），是一种成熟的实验室技术，通过刺激T细胞后检测其释放的γ‐干扰素来判断。因此，IGRA克服了TST的局限性 [9]。

在结核病患病率高的国家，世界卫生组织扩大免疫规划建议在出生后第一周内进行卡介苗接种。在伊拉克，作为国家免疫规划的一部分，所有新生儿在分娩后七天内常规接种卡介苗 [10]。

无论卡介苗接种状况和当地结核病发病率如何，在医疗环境中向医护人员传播结核病的情况已被广泛报道。因此，世卫组织建议制定预防结核病感染传播给医护人员的方案 [11]。

世卫组织终止结核病战略已采取行动，旨在到2035年将结核病发病率降低90%，结核病死亡率降低95%。为了在结核病控制项目中实现这一宏伟目标，关键在于通过推荐抗结核预防治疗来减少潜伏性结核感染储备池 [12]。

世卫组织推荐了三种潜伏性结核感染的化学预防治疗方案，即：六个月的异烟肼（INH），三个月的异烟肼（INH）加利福福平（RMP），或每周一次、为期三个月的利福喷丁联合异烟肼治疗方案 [13]。

伊拉克是世卫组织东地中海地区结核病负担最高的七个国家之一，结核病发病率为每10万人中有42例发病率，占结核病患者总数的3% [14]。

由于伊拉克结核病发病率高，但缺乏针对医护人员的常规潜伏性结核感染筛查，结核病再激活和传播构成潜在威胁。因此，本研究被认为至关重要，旨在确定杜胡克省医护人员中潜伏性结核感染的患病率及相关风险因素，并对这一易感群体进行预防性治疗，以防止其发展为结核病。

---

2. 材料与方法

2.1. 研究设计与数据招募

一项于2018年4月至7月期间开展的横断面前瞻性研究。研究对象包括多个层级的医护人员（HCWs），如医生、药剂师、牙医、护士、医疗助理、实验室技术人员、行政人员和清洁工。采用非系统性随机抽样方法选取医护人员，并通过标准化问卷收集人口统计学信息及潜伏性结核感染的相关决定因素资料。所有同意参与研究的工作人员均签署书面知情同意书。该研究已获得伊拉克库尔德斯坦杜胡克卫生总局（DGOH）伦理委员会批准（参考编号29052018‐4，日期为2018年3月29日）。

2.2. 样本采集

根据制造商说明，通过静脉穿刺将一毫升血液抽入四根试管中。此后，所有来自医疗机构的血液样本均被送至杜胡克中心实验室进行进一步处理。

2.3. 实验室检查

QuantiFERON‐TB Gold Plus 检测按照 Qiagen 厂家的建议进行。简言之，QuantiFERON TB Gold Plus (QFT‐Plus)（Qiagen，德国亨登）检测在 37 ◦C 下孵育过夜。随后，将试管以 2500 转/分钟离心 15 分钟。结果基于 QFT‐GIT分析软件（版本：2.62）进行分析和计算。如果结核减去 Nil对照的值为 ≥ 0.35 IU/mL 且为 Nil 值的 ≥ 25%，则该样本被视为阳性。

具有不确定QFT‐Plus结果的医护人员根据指南接受了结核菌素皮肤试验（TST）[15]。TST通过皮内注射纯化蛋白衍生物（PPD）进行，采用芒图法 [16]。TST皮肤反应≥ 10 mm被视为阳性。所有痰液产生阳性的HCWs均进行了抗酸杆菌涂片显微镜检查。

2.4. 影像学检查

所有QFT或TST检测呈阳性的医护人员均接受了胸部X光（CXR）检查，以排除活动性结核病。

2.5. 风险分层

根据以下地点将医护人员分为不同组别以获取结核感染 [17]
1. 低风险：行政单位、生殖诊所、手术室和初级卫生保健中心。
2. 中等风险：药房单位和放射科单位。
3. 高风险：结核病医疗机构、内科病房、实验室单位和急诊单位。

2.6. 统计分析

数据被录入SPSS软件版本22（美国伊利诺伊州芝加哥）。分类变量以频数和百分比表示。采用卡方（X²）检验和费希尔精确检验来分析分类变量之间的关联。p ≤ 0.05被认为具有统计学意义。采用比值比和二元逻辑回归分析计算粗略风险和调整后风险。

---

3. 结果

共有400名医护人员参与本研究，但其中5例（1.25%）因QFT‐Plus结果不确定且拒绝接受进一步诊断测试以明确结果而被排除。因此，本研究共纳入395名（98.75%）医护人员（图1）。医护人员的平均年龄为33.4 ± 9.25岁，女性占多数（51.1%）。纳入人员的基本特征见表1。总体而言，在395名医护人员中，有49名（12%）LTBI检测呈阳性，后续称为IGRA阳性。

表1. 医护人员的特征。

参数	否 (%) *
Age
均值±标准差	33.4± 9.25
性别
Male	193 (48.9)
女性	202 (51.1)
吸烟者
Yes	75 (19.0)
No	320 (81.0)
饮酒
Yes	18 (4.6)
No	377 (95.4)
糖尿病患者
Yes	15 (3.8)
No	380 (96.2)
卡介苗接种
Yes	384 (97.2)
No	11 (2.8)
结核病接触史
Yes	38 (9.6)
No	357 (90.4)
工作年限
平均值±标准差	9.09± 8.39
国籍
伊拉克人	387 (98.0)
叙利亚人	6 (1.5)
土耳其人	2 (0.5)
职业
医生	38 (9.6)
药剂师	11 (2.8)
牙医	4 (1.0)
护士	132 (33.4)
护理人员	92 (23.3)
实验室技术人员	60 (15.2)
行政人员	39 (9.9)
清洁工	19 (4.8)

* 年龄和工龄采用均值 ± 标准差表示。

如表2所示，根据单变量逻辑回归分析，当将与IGRA阳性相关的危险因素与IGRA阴性医护人员进行比较时，以下变量显示出显著关联：年龄组 ≥30年、饮酒、≥11工作年限、高风险分层工作场所以及医生。

表2. IGRA阳性结果的相关危险因素单变量分析。

变量	IGRA阳性（例数 = 49）例数（%）	IGRA阴性（例 = 346）例（%）	总计（= 39）例（%）	比值比（95%置信区间）	p值
年龄组（岁）
≤29*	10 (20.4)	163 (47.1)	173 (43.8)	–
30–39	21 (42.9)	99 (28.6)	120 (30.4)	3.46（1.56–7.64）	0.0013
40–49岁	13 (26.5)	63 (18.2)	76 (19.2)	3.36（1.40–8.06）	0.0045
≥50	5 (10.2)	21 (6.1)	26 (6.6)	3.88 (1.21–12.45)	0.0154
性别
Male	30 (61.2)	163 (47.1)	193 (48.9)	1.77（0.96–3.27）	0.06
女性	19 (38.8)	183 (52.9)	202 (51.1)
吸烟者
Yes	9 (18.4)	66 (19.1)	75 (19)	0.96 (0.44–2.06)	0.91
No	40 (81.6)	280 (80.9)	320 (81)
饮酒
Yes	5 (10.2)	13 (3.8)	18 (4.6)	2.91（0.99–8.56）	0.05
No	44 (89.8)	333 (96.2)	377 (95.4)
糖尿病患者
Yes	2 (4.1)	13 (3.8)	15 (3.8)	1.09（0.24–4.98）	0.91
No	47 (95.9)	333 (96.2)	380 (96.2)
卡介苗状态
Yes	48 (98)	336 (97.1)	384 (97.2)	1.43（0.18–11.41）	0.74
no	1(2)	10 (2.9)	11 (2.8)
结核病密切接触史
Yes	6 (12.2)	32 (9.2)	38 (9.6)	1.37（0.54–3.47）	0.51
No	43 (87.8)	314 (90.8)	357 (90.4)
国籍
伊拉克人	48 (98)	339 (98)	387 (98)	NA	0.25**
叙利亚人	0 (0)	6(1.7)	6 (1.5)
土耳其	1 (2)	1 (0.3)	2 (0.5)
工作年限
≤1*	2 (4.1)	45 (13)	47 (11.9)	– –
2–5	13 (26.5)	133 (38.4)	146 (37)	2.20（0.48–10.12）	0.301
6–10	11 (22.5)	67 (19.4)	78 (19.7)	3.69 (0.78–17.46)	0.099
≥11	23 (46.9)	101 (29.2)	124 (31.4)	5.12 (1.16–22.67)	0.018
工作场所的风险分层
低*	8 (16.3)	95 (27.4)	103 (26.1)	–
中等	3 (6.1)	53 (15.3)	56 (14.2)	0.67 (0.17–2.642)	0.57
High	38 (77.6)	198 (57.2)	236 (59.7)	2.28（1.02–5.07）	0.044
职业
医生	9 (18.4)	29 (8.4)	38 (9.6)	2.46（1.09–5.57）	0.03
药剂师	2 (4.1)	9 (2.6)	11 (2.8)	1.59（0.33–7.60）	0.55
牙医	0 (0)	4 (1.2)	4 (1)	0.77（0.05–14.50）	0.86**
护士	16 (32.6)	116 (33.5)	132 (33.4)	0.96 (0.51–1.82)	0.9
护理人员	8 (16.3)	84 (24.3)	92（23.3）	0.61（0.27–1.35）	0.22
实验室技术人员	6（12.3）	54（15.6）	60（15.2）	0.76（0.31–1.86）	0.54
行政人员	3 (6.1)	36 (10.4)	39 (9.9)	2.70（0.93–7.84）	0.59
清洁工	5 (10.2)	14 (4)	19 (4.8)	0.56 (0.17–1.90)	0.35

* 参照组。** 费希尔精确检验。

在多变量分析中，30–39岁年龄组（OR = 0.288，95% 置信区间：0.105–0.794，p = 0.016）是与潜伏性结核感染相关的唯一风险因素。在其他年龄组、性别、饮酒量、工作年限、工作场所风险分层以及医生中均未发现显著的风险因素（表3）。

表3. IGRA阳性结果相关危险因素的多变量分析。

变量	比值比（95%置信区间）	p值
年龄组
≤29	-0.121
30–39岁	0.288 (0.105–0.794)	0.016
40–49岁	0.330（0.100–1.090）	0.069
≥50	0.332（0.074–1.499）	0.152
饮酒
Yes	0.325（0.098–1.077）	0.066
No
工作年限
≤1	-0.920
2–5	0.590（0.120–2.889）	0.515
6–10	0.545（0.094–3.164）	0.499
≥11	0.546（0.091–3.256）	0.506
工作场所的风险分层
Low	-0.150
中等	0.563 （0.177–1.792）	0.331
High	0.436 （0.188–1.007）	0.052
医生职业	0.468（0.203–1.082）	0.076

所有LTBI检测呈阳性的HCWs均接受了CXR检查，结果均为正常CXR。那些LTBI阳性且有痰液的HCWs接受了抗酸杆菌涂片显微镜检查，随后结果显示为阴性。总之，在LTBI的HCWs中未发现活动性结核病病例。

关于IGRA阳性的医护人员（人数为= 49）的预防性治疗，他们被提供了预防性治疗。其中31人（63.3%）接受了治疗，而18人（36.7%）拒绝了化学预防。在接受化学预防的31名医护人员中，12人（38.7%）接受了为期6个月的异烟肼（INH）治疗，17人（54.8%）接受了异烟肼联合利福平（RMP）为期3个月的治疗。总计有29人（93.5%）在治疗期间未出现副作用，耐受良好。而另外2人（6.5%）由于抗结核药物不耐受而接受了替代疗法。药物不耐受情况如下：第一位医护人员患有非酒精性脂肪肝病（NAFLD），因肝酶升高超过正常上限五倍以上而无法耐受异烟肼；第二位医护人员因出现黄疸和肝酶升高而不能耐受异烟肼。

---

4. 讨论

对医护人员进行潜伏性结核感染的筛查及影响因素探索是降低结核病发病率的重要措施。

本研究中，医护人员中潜伏性结核感染的患病率为12%，低于Al‐Lami 等人在巴格达对212名医护人员报告的27.8%的患病率 [18]。同一国家不同地理区域的两项研究结果之间的差异可能归因于后者的研究中，他们对高风险工作场所的医护人员进行了筛查，并使用了TST检测，由于与卡介苗接种者以及非结核分枝杆菌（MOTT）感染者之间存在交叉反应，可能导致假阳性结果。此外，杜胡克国家结核病规划（NTP）中心的证据显示，与巴格达相比，结核病发病率较低，这也是导致医护人员结核感染患病率低的原因之一。

考虑到邻国的研究，本研究的比率低于土耳其，在土耳其，58.8%的医护人员TST检测呈阳性，20.6%的医护人员IGRA检测呈阳性 [19]。除了土耳其之外，一项来自伊朗的研究显示，使用TST和IGRA检测医护人员中LTBI的患病率分别为16%和17% [20]。沙特阿拉伯使用TST开展的研究显示，LTBI患病率在11%至22.5%之间，与本研究相比有所不同 [21,22]。

东亚国家之间的潜伏性结核感染患病率存在差异。例如，本研究中潜伏性结核感染的患病率高于马来西亚 [23], 日本 [24], 报道的10.6%和9.9%，但低于台湾 [25], 韩国 [26], 印度 [27], 和中国 [28], 报道的14.5%、17.2%、31%和33.6%。

总体而言，本研究中潜伏性结核感染的患病率相对较低，可能与医护人员对活动性结核病病例的职业暴露较低有关。此外，本研究中约50%的医护人员平均年龄较低，为33.4 ± 9.25岁，工作年限少于五年。在医疗领域，潜伏性结核感染的患病率随工龄（>20年）和年龄（>55年）的增加而上升 [29]。

本研究中，单变量逻辑回归分析揭示了IGRA阳性的五个相关风险因素。年龄组（30–39岁、40–49岁和 ≥50年）、饮酒量、≥11年工作年限、高风险分层的工作场所和医生是潜伏性结核感染的独立危险因素。为了排除本研究中可能的混杂因素，单变量方法中分析的所有变量均在多变量模型中进行了研究。相应地，仅有一个变量，即30–39岁年龄组（OR = 0.288，95% 置信区间：0.105–0.794，p = 0.016），是医护人员中潜伏性结核感染的唯一显著预测因子。

本研究中发现的较年轻年龄与大多数已发表文献相反，这些文献指出潜伏性结核感染（LTBI）的风险与年龄增长直接相关 [30,31]。他们记录了年龄增长与LTBI相关的原因为长期暴露于Mtb感染。本研究中对于为何30–39岁人群中LTBI比例较高尚无明确解释，但可能是因为该年龄组纳入的人数较多。因此，有必要进一步研究以更好地理解LTBI与年龄之间的关联。

饮酒在本研究的多变量分析方法中无显著意义。然而，仍需谨慎对待，因为在杜胡克地区，由于社会和宗教上对饮酒持保守态度，可能导致饮酒报告被低估。西摩等人 [32] 关于饮酒与结核感染风险的系统综述与荟萃分析得出结论：饮酒是导致结核病的重要危险因素。事实上，饮酒会导致免疫力下降，从而增加获得结核感染的风险，并因此激活潜伏性结核感染 [33]。

在本研究中，尽管 ≥11工作年限和高风险分层的工作场所通过多变量分析并非独立的危险因素，但在单变量分析中它们与潜伏性结核感染显著相关。这些风险因素是医护人员中潜伏性结核感染的重要预测因子，与其他研究的结果一致 [26,28]。众所周知，更长的工作年限以及在结核病高风险场所工作是获得结核感染的重要累积因素 [17]。因此，在医疗资源有限的情况下，建议至少在高风险工作场所加强感染控制措施。

在本研究中，关于职业，尽管医生群体不是潜伏性结核感染的独立危险因素，但在单变量模型中具有显著性。这一发现与一项土耳其研究的结果部分相似，该研究报道了医生与潜伏性结核感染之间存在显著关联 [34]。另一项由德国北部夏布隆及其同事开展的研究 [35]，在一家肺病医院中，医生和护士的潜伏性结核感染患病率较高。本研究中，尽管护士的潜伏性结核感染患病率较高（32.6%），但在单变量模型中无统计学意义。这可能是因为我们当地的一些护士并非大学毕业生，主要从事行政工作而非临床工作。另一方面，医生在门诊和住院医疗设施中工作，使其更容易感染包括结核病在内的各种疾病。

在本研究中，我们未发现潜伏性结核感染的医护人员中存在活动性结核病病例。这一发现与一项来自伊朗的研究结果一致 [20]。显然，与普通人群相比，医护人员的高社会经济地位是导致医疗卫生人员中结核病发病率低的原因。

在本研究中，发现有出乎意料的高比例（36.7%）的医护人员拒绝抗结核化学预防。这在一定程度上可解释为结核病的症状和体征缺乏。尽管如此，一些缺乏足够医学知识的医护人员声称异烟肼会损害肝脏，因而拒绝服药。本研究中的拒绝率相较于某些研究 [36] 极高，而与其他研究 [37] 相比则较低。值得注意的是，与普通人群相比，卫生工作人员对抗结核化学预防的接受程度较低 [37,38]。因此，优先采取医疗措施对医疗人员特别是非专业人员进行教育，以促进化学预防的接受显得尤为重要。在本研究中，大多数员工（54.8%）更倾向于三个月短程化学预防异烟肼/利福平处方，而36.7%的人接受了单独使用异烟肼六个月的治疗。这与其他研究结果一致，即医护人员更愿意接受短程抗结核预防治疗 [37]。因此，应为医护人员提供异烟肼/利福平的短程化学预防方案，因为与标准6‐9个月异烟肼方案相比，该方案在时间和治疗有效性方面更具优势。

治疗反应良好，因为大多数医护人员（93.5%）能够耐受该治疗方案。另一方面，6.5%的工作人员因出现肝毒性而不得不停用抗结核药物，因此采用了替代方案进行预防。我们的研究结果与其他使用异烟肼/利福平进行化学预防的研究结果基本一致 [39]。在本研究中，我们不推荐使用利福平单药治疗，因为伊拉克是一个结核病负担相对较高的国家，我们需要保留利福平用于活动性结核病患者的治疗，以避免利福平耐药及后续耐多药结核病的出现。

本研究存在一些局限性。首先，样本量不够大，无法代表整个省份的所有医护人员。其次，风险分层的分类可能存在潜在偏倚，因为一些医护人员在当前工作单位之前有在其他科室工作的历史。第三，由于社会宗教障碍，饮酒的风险呈现并不准确。第四，存在一些偏倚，例如对化学预防的拒绝，因此我们无法准确强调研究结果。此外，横断面研究本身也存在与相关变量相关的局限性。因此，有必要开展具有对照组且样本量更大的研究，以更好地理解这种关联。

总之，尽管伊拉克是结核病负担相对较高的国家，但杜胡克医护人员中潜伏性结核感染的患病率在一定程度上较低。对杜胡克的医护人员，特别是医生、年轻人、酗酒者以及在高风险工作场所工作年限较长者进行潜伏性结核感染筛查非常重要。患有潜伏性结核感染的医护人员对化学预防的接受率较低。因此，确保开展医学教育工作，特别是针对非专业人员，以提高医护人员对化学预防的接受度，是一项优先任务。