抗菌聚氨酯在血管内设备中的应用

用于血管内医疗设备的抗菌聚氨酯

12.1 引言

血管内装置已成为现代医疗护理中不可或缺的一部分。在过去几十年中，人们开发了许多新型合成材料用于制造临时或永久性医疗器械，包括假体、骨替代植入物、心脏瓣膜、血管内导管、尿道导管以及其他为临床医生提供改善医疗手段的装置。尽管这些材料取得了显著成功，但医疗器械的使用仍伴随着临床并发症，其中最常见的是局部和全身性感染（医院获得性感染或医院感染，HAIs）。当生物材料被植入体内时，机体会产生生物反应，导致医疗器械表面覆盖一层富含蛋白质、多糖和细胞的调理膜。这种覆盖物在微生物生物膜形成的早期阶段起着重要作用，因为它会改变生物材料的表面特性，从而影响微生物黏附的程度和速度。

在美国的医院中，每年约有200万人感染细菌性感染。世界卫生组织报告称，医院获得性感染的最高患病率出现在急性外科和骨科病房以及重症监护室（ICU）。在医疗器械中，导管是医疗实践中不可或缺的工具。血管内导管用于输注液体、药物和血液制品，以及监测危重患者的血流动力学状态和慢性门诊血液透析。其使用与导管相关血流感染（CR‐BSIs）的发生风险显著增加有关，导致发病率和死亡率上升、住院时间延长以及额外的医疗费用。导管细菌定植和血流感染的发展风险因素包括患者因素（与恶性肿瘤、中性粒细胞减少症和休克相关的风险增加）和治疗相关因素（与全肠外营养、因任何原因入住ICU以及气管插管相关的风险增加）。其他风险因素包括导管留置时间延长、中心静脉导管（CVC）插入期间缺乏无菌操作以及对导管的频繁操作。

由于使用抗菌剂根除这些感染更为困难，且此类感染常导致器械功能障碍，从而需要移除器械，因此需要新的方法来预防细菌定植。

推荐的预防策略包括：（1）对插入和维护导管的医疗保健提供者进行教育和培训；（2）在中心静脉导管插入过程中使用完全屏障防护措施；（3）使用消毒剂进行皮肤消毒；（4）采用物理化学方法开发抗粘附生物材料；（5）使用含防腐剂/抗生素的短期中心静脉导管。

预防的最后一种方法代表了近年来开发的最有前景的策略之一，因为吸附在导管上的抗菌剂可在感染部位直接释放。最近，本征抗菌聚合物已成为应对基于生物膜的医疗器械相关感染的有前景的候选材料。

导管材料在预防导管相关感染（CR‐Is）方面可能起到重要作用。事实上，与特氟龙或聚氨酯（PU）导管相比，使用聚氯乙烯（PVC）或聚乙烯导管与更多的感染性并发症相关。

本章将重点介绍用于血管内应用的抗菌聚氨酯。首先，将介绍聚氨酯血管内装置的类型分类及其在医学领域的影响。接着，概述与血管内装置相关的感染，包括其发病率、病因和发病机制。然后，讨论医疗器械相关感染的管理以及改性聚氨酯在预防血管内装置相关感染中的作用。最后，将阐述作为生物材料的新型抗菌聚合物在未来的发展方向，以开发可预防基于生物膜的感染的装置。

12.2 聚氨酯在血管内应用中的使用

医疗器械行业从1995年至2015年经历了显著增长，产品类型呈现出巨大差异。全球医疗器械行业估值约为1500亿美元。如今，医疗器械已成为现代临床实践中的不可或缺的工具。这还得益于1985年至2015年生物材料科学领域取得的巨大进展。多年来，生物材料的概念发生了根本性变化。在20世纪80年代初，生物材料被定义为“一种设计用于植入或整合于生命系统中的全身性和药理学惰性物质”，而到了20世纪80年代末，生物材料被视为“用于医疗器械中、旨在与生物系统相互作用的非活性材料”（威廉姆斯，1987年）。科学家们意识到，为了实现功能，生物材料必须与周围组织进行适当的相互作用，而不是保持惰性。这推动了新型生物材料的发展，这些材料能够与生理环境协同工作，并具有特定的化学特性、孔隙率、可降解性和机械性能。

机体对生物材料的生物反应取决于器械植入部位。

一种常用于区分体内医疗器械不同类型的方法是根据其是否位于血管系统内（血管内装置）或血管系统外（血管外装置）。显然，这两类器械与宿主的相互作用方式截然不同。事实上，血管内装置会与血液成分发生相互作用，而血管外装置则与周围组织或组织间液发生相互作用。

段式聚氨酯被认为是制造血管内装置的首选材料。聚氨酯的血液相容性最早由博雷托斯和皮尔斯以及莱曼等人在20世纪60年代末和20世纪70年代初提出。这一特性很快被归因于聚氨酯独特的分子结构，该结构由分离的微相组成，这些微相包括硬段和软段区域。研究表明，聚氨酯与血液接触后的血液反应取决于硬段/软段的类型和浓度。软段的柔韧性也被证明对聚合物与生物系统的相互作用具有积极作用，而高结晶度的硬段则会促进聚合物的促血栓性。因此，得益于其良好的生物相容性和血液相容性以及优异的物理机械性能，目前已有多种不同的血管内装置，从导管到心脏瓣膜，均采用聚氨酯制成（表12.1）。

这些应用所需的特性可能因植入部位、植入时间、使用方法和功能而有很大差异。因此，已开发并上市了多种不同成分的医用级聚氨酯（表12.2）。这些产品在弹性体性能、降解速率、亲水性、抗疲劳性、抗应力开裂性等方面各不相同。

Biomer®和Pellethane®是基于聚四亚甲基氧化物（PTMO）、亚甲基双苯基二异氰酸酯（MDI）以及乙二胺（ED）或丁二醇（BD）的传统嵌段聚醚型聚氨酯。它们在理化性质和生物性能之间具有优异的平衡，并且易于加工。多年来，它们被用于制造人工心室或心脏瓣膜以及其他心血管装置。然而，由于其缺乏长期性能以及对水和水蒸气的渗透性，聚醚型聚氨酯仅适用于外周或中心静脉导管等短期应用。

为了提高血液相容性和生物稳定性，已将硅氧烷引入聚氨酯中。硅氧烷改善聚氨酯血液相容性的能力已经

表12.1 聚氨酯的主要血管内应用

血管内装置	Uses
外周静脉导管	静脉输液、药物的给药或肠外营养；采血
中心静脉导管（隧道式，非隧道式，或完全植入式输液港)	药物或液体的管理 监测静脉压 采血
肺动脉导管	诊断应用
人工心脏瓣膜	置换功能障碍的心脏瓣膜
血管移植物	重定向身体特定区域的血流
冠状动脉支架	治疗患有冠状动脉狭窄
起搏器	控制心律失常
左心室辅助装置	支持心脏功能和血流

库珀等人在20世纪90年代初通过研究软段化学结构对血液相互作用的影响首次证明了这一点。他们测试了含有以下软段的不同聚氨酯：聚环氧乙烷（PEO）、PTMO、聚丁二烯（PBD）、氢化PBD（HPBD）和聚二甲基硅氧烷（PDMS）。研究结果表明，在所考察的聚氨酯中，以最疏水的PDMS为基础的嵌段聚氨酯血小板黏附最少，而随着聚醇软段亲水性的增加，血小板初始黏附速率也随之上升。作者得出结论：聚氨酯的血液相容性取决于微相分离、表面异质性和表面亲水性等多种因素的综合作用。

Cardiothane‐51TM 是最早 commercially available 的将PDMS与聚氨酯（PU）结合的聚合物之一。它由Pellethane®接枝10%乙酰氧基封端的PDMS构成。PDMS在聚氨酯表面的可及性取决于样品制备所采用的技术。

RimplastTM 是一种聚氨酯/硅胶互穿网络，通过在挤出机或注塑成型过程中于高温下将反应性硅胶颗粒与基础聚氨酯颗粒混合而获得。通过调节硅胶含量和交联密度，可以调控RimplastTM的机械性能和生理性能。PurSil®是一种以PDMS为基础的聚氨酯，其中硅胶在聚氨酯合成中作为软段使用。据称，该聚合物具有抗血栓性，并且相较于传统的硅胶弹性体具有优异的机械性能。

随后开发了聚碳酸酯型聚氨酯，以进一步提高生物稳定性、改善聚氨酯的机械性能并降低透水性。Corethane®和Bionate® PCU是聚碳酸酯型聚氨酯的例子，据称具有

表12.2 医用级聚氨酯示例

商品名	供应商	描述
Biomer®	爱惜康	聚醚氨基甲酸酯脲（PTMO/MDI/ED）
Pellethane®	美国陶氏化学公司	聚醚型聚氨酯（PTMO/MDI/BD）
Tecoflex HRTM	Thermodics	脂肪族聚醚型聚氨酯（PTMO/HMDI/BD）
Vialon	贝克顿‐迪金森聚合物	聚醚型聚氨酯（PTMO/MDI/BD）
Cardiothane‐51TM	康特龙仪器	PDMS接枝聚醚型聚氨酯
RimplastTM	佩特拉赫系统公司	硅胶–聚氨酯互穿网络结构
PurSil® TSPU	DSM公司	硅酮基聚氨酯
Corethane®	科维塔公司	聚碳酸酯基聚氨酯
Bionate® PCU	DSM公司	聚碳酸酯基聚氨酯
ChronoFlex C	AdvanSource生物材料	芳香族聚碳酸酯基聚氨酯
CarboSil® TSPCU	DSM公司	硅酮‐聚碳酸酯‐聚氨酯共聚物
ChronoSil®	AdvanSource生物材料	硅酮‐聚碳酸酯‐聚氨酯共聚物

增强的生物稳定性、承载能力、耐水性和抗辐射性。因此，这些产品适用于血管移植物、人工心脏和心脏辅助装置等长期应用。

最后，CarboSil®和ChronoSil®是热塑性聚硅氧烷/聚碳酸酯/聚氨酯共聚物，能够结合聚碳酸酯型聚氨酯的机械强度与硅氧烷型聚氨酯的生物稳定性和血液相容性。这些产品还具有抗环境应力开裂的能力，因此适用于长期心血管应用。

12.3 与血管内装置相关的感染

血管内装置是治疗心血管疾病、癌症及其他疾病患者的重要工具。然而，其在体内的植入使患者面临较高的感染风险。

在全球范围内，尿路感染和手术部位感染是最常见的医疗相关感染（HAIs），其次是呼吸道感染和血流感染。血流感染中最高比例与血管内装置的植入有关，尤其是中心静脉导管（CVCs），主要由血行传播引起。血流感染在相关的发病率和死亡率方面影响最大。事实上，根据克列文斯等人2002年的估计，美国医院中与医疗相关感染相关的死亡人数为98,987例（约占医疗相关感染总数的6%），其中约30%归因于血流感染，13%归因于尿路感染，8%归因于手术部位感染。

12.3.1 中心静脉导管相关感染的发生率

每年在住院或门诊环境中会插入大量中心静脉导管，用于多种不同适应症，包括给药、监测中心静脉压、全肠外营养、外周静脉通路不良以及心脏导管插入术。根据最新数据，全球每年的导管使用量约为4亿根，并且这一数字可能继续增长。在美国，每年植入超过500万根中心静脉导管，其中约有20万例与使用相关的血流感染。

有多种不同类型的静脉通路装置可供选择。经外周置入的中心静脉导管（PICCs）可由聚氨酯或硅胶制成，插入部位为手臂的静脉，而非颈部或胸部。非隧道式中心静脉导管为短期导管，同样由聚氨酯或硅胶制成，插入至颈内静脉、锁骨下静脉或股静脉。隧道式中心静脉导管为长期导管，通过手术植入皮下。导管的一端留在皮肤外，出口部位通常位于胸部。将导管穿过皮下有助于降低感染风险并提供稳定性。植入式输液港与隧道式导管类似，但完全留置于皮肤下。它们由塑料或钛制成的小型装置，植入皮下，并连接一根导管以实现血管通路。在皮肤下方，输液港具有一个穿刺隔膜，可通过该隔膜注入药物和抽取血样。

导管相关性血流感染（CA‐BSIs）的风险估计在11%至14%之间，其归因死亡率可能超过25%。研究表明，该风险取决于插管持续时间、静脉通路装置类型以及患者基础特征。特别是，留置时间超过7天的中心静脉导管相关的感染发病率更高。多项研究试图比较PICCs、CVCs和输液港的感染发生率。Al Raiy 等人对接受CVC或PICC植入的住院患者进行了随访。共放置了638根CVC，累计导管日为4917天，而PICC共622根，累计导管日为5703天。两种静脉通路组的感染率相似（CVC和PICC每1000导管日的感染率分别为2.4和2.3）。然而，使用PICC患者的感染发生中位时间显著更长，表明该装置是长期静脉通路的安全选择。

此外，Chopra 等人在一项系统综述和荟萃分析中，比较了成人使用经外周静脉置入的中心静脉导管与中心静脉导管相关的血流感染风险。对20项可用研究的荟萃分析结果显示，与中心静脉导管相比，经外周静脉置入的中心静脉导管与较低的导管相关性血流感染风险相关，但在门诊患者中导管相关性血流感染的减少最为显著。因此，作者得出结论：住院患者使用经外周静脉置入的中心静脉导管和中心静脉导管发生导管相关性血流感染的风险可能相似。

患者基础特征，尤其是疾病类型和年龄，显著影响导管相关感染的发病率、发病和死亡率。根据国家医院感染监测（NNIS）系统报告，加利福尼亚州血流感染的发生率在内外科重症监护室为每1000导管日4.0，在烧伤重症监护单元为每1000导管日7.0。导管相关感染在癌症患者中仍然是最常见的并发症之一，33% 的患者在插管期间至少经历一次感染发作。早期导管相关性感染有两个风险因素：年轻（<10岁）和插入困难。

12.3.2 永久起搏器或植入式心律转复除颤器患者感染的发病率

心脏假体装置在现代心血管医学中被常规使用。永久植入装置，包括永久起搏器（PPMs）和植入式心律转复除颤器（ICDs），已被证明可提高生存率并减轻症状。2000年全球有超过300万个永久起搏器和约18万个植入式心律转复除颤器在运行。这些心脏装置的感染是一种严重的并发症，可能在植入后1年内作为手术部位感染发生，或在后期发展为导线性心内膜炎。最常见的感染体征和症状是囊袋红斑和局部疼痛，最常见的病原体是凝固酶阴性葡萄球菌和 Staphylococcus aureus。成人植入心脏假体装置后感染的估计发生率为1%至2%，但在年轻患者（<40岁）中更高，并在患有先天性心脏病的年轻患者中达到5.5%。根据1996年至2003年国家医院出院调查收集的数据，与抗心律失常系统植入相关的感染率增长速度超过了器械植入的增长速度。此外，在同一时期，研究发现植入式心律转复除颤器的感染风险高于永久起搏器。一项在44家法国医疗机构进行的大规模前瞻性研究还确定，植入前使用临时起搏、植入前24小时内发热以及早期再干预也是风险因素。其他风险因素包括脉冲发生器更换手术和双腔或三腔装置植入。

此类感染的最佳管理方案尚未明确。通常的治疗方法是抗菌治疗结合完全移除装置。然而，装置相关性心内膜炎的死亡率仍高达18%。

12.3.3 左心室辅助装置感染的发病率

左心室辅助装置（LVADs）已成为等待心脏移植的严重心力衰竭患者的有效治疗支持手段。事实上，充血性心力衰竭患者人数与供体数量之间存在显著差距，而近年来左心室辅助装置的应用填补了这一缺口。新一代连续流辅助装置也为不适合进行心脏移植的终末期心力衰竭患者提供了终末治疗选择。感染是这些装置最常见的并发症之一。与这些装置相关的感染 broadly 可分为驱动线感染、泵袋感染（PPIs）和左心室辅助装置相关性心内膜炎。驱动线感染发生在连接装置马达与其外部电源的经皮植入导线路径上。泵袋感染则发生在腹腔内为安置装置而形成的凹陷处。根据近年来针对左心室辅助装置开展的主要试验，驱动线感染的发生频率高于泵袋感染，而血流感染的发病率为20%至44%，ADVANCE试验除外，该试验中血流感染发生率较低（11.4%）。

12.3.4 主动脉内球囊反搏泵相关感染的发病率

主动脉内球囊反搏泵（IABP）是一种机械装置，可增加患有心脏疾病（如心源性休克（CS）、急性心肌梗死（AMI）和室性心律失常）的危重病人的心肌氧灌注。主动脉内球囊反搏（IABP）由安装在大孔径导管远端尖端的聚乙烯或聚氨酯球囊组成。该导管通常通过腿部的股动脉插入主动脉。导管外部连接至一个控制台，该控制台使用氦气为球囊充气。IABP的目标是通过增加心肌氧供应和减少心肌氧需求来支持功能衰竭的心脏。为此，球囊在舒张期充气以增强冠状动脉灌注，并在早期收缩期放气（反搏）。主动脉内球囊泵治疗持续时间通常为数小时至数天，在某些情况下可延长至数周。

已知与主动脉内球囊反搏植入相关的多种并发症。主要的血管并发症包括血小板减少症、出血、全身性栓塞和肢体缺血。主动脉内球囊反搏也可能与机械性并发症相关，包括球囊破裂或充气不足。瓦莱斯等人通过收集2004年至2009年期间在纽约贝斯以色列医疗中心接受主动脉内球囊泵治疗的150名患者的临床数据，进行了一项回顾性队列研究。结果显示，血小板减少症是最常见的不良事件，发生于50%的患者中，其次是发热（36%）和出血（27%）。出现发热的患者院内死亡率更高（31% vs 16%），且主动脉内球囊泵使用时长与发热的发生显著相关。主动脉内球囊泵治疗持续时间也被近期瓦伦特等人在意大利佛罗伦萨卡雷吉大学医院重症监护室收治的481名患者中的研究所确认为主动脉内球囊反搏相关并发症的风险因素。该研究中约13%的患者出现了并发症，其中约50%表现为严重出血。其他被确定为严重主动脉内球囊反搏相关并发症的预测因素包括：（1）年龄（>70岁）；（2）女性性别；（3）外周血管疾病病史；以及（4）糖尿病。

主动脉内球囊泵相关感染较为罕见（<1）%。据报道，局部伤口感染在患者中的发生率高达5%，菌血症的发生率高达2.2%。多种因素与主动脉内球囊反搏相关感染的发生及发生率有关，包括外科插入过程中股部区域准备不当或污染、实施主动脉内球囊反搏操作的临床环境，以及主动脉内球囊泵治疗持续时间。即使感染率较低，鉴于主动脉内球囊反搏（IABP）的使用量持续增加，与IABP相关的感染绝对数量预计也会上升。因此，某些临床和流行病学问题不容忽视。余等人最近报道了一例临床病例：一名78岁女性患者因急性心肌梗死（AMI）并发心源性休克（CS），需进行搭桥手术。为降低搭桥手术的后负荷，置入了IABP。术后移除IABP装置，并将其切成小段接种于培养基中，以评估可能存在的细菌负荷。结果显示，IABP上生长出革兰阳性甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌。该患者接受了抗生素治疗，但病情持续恶化，最终在3周后死亡。作者指出，在出现全身炎症反应综合征（SIRS）尤其是发热的IABP患者中，菌血症的可能性常被忽视。

Crystal 等人评估了主动脉内球囊反搏患者中菌血症和败血症的发病率，并确定了主动脉内球囊反搏植入后发热的临床意义。在为期2年（1996–1998年）的时间内，对索罗卡大学医学中心（以色列）心脏病科收治的71例患者进行了研究。主动脉内球囊泵治疗的持续时间从3小时到9天不等。31例患者（52%）在治疗期间出现全身炎症反应综合征，其中90%伴有发热。菌血症和败血症的发生率分别为15%和125例患者。凝固酶阴性葡萄球菌是肉汤培养中最常见的菌种。菌血症主要在主动脉内球囊反搏插入后的最初几小时内被检测到。作者提出了在主动脉内球囊反搏置入前是否需要给予抗生素预防的问题。

12.3.5 人工血管移植物相关感染的发病率

血管移植物用于替换、旁路或维持受损、闭塞或病变血管的功能。它们可以通过使用患者自体血管（自体移植物）或合成材料（人工移植物）获得。

制造人工移植物最常用的材料是聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET，涤纶®）、聚四氟乙烯（PTFE）和聚氨酯。第一种聚氨酯血管移植物为聚酯型聚氨酯（Vascugraft®）。这些假体表现出良好的生物相容性，但在体内化学稳定性较差。此外，聚醚型聚氨酯（Pulse‐Tec®）也被发现容易发生氧化降解。相反，基于聚碳酸酯聚氨酯的新一代聚氨酯移植物（Corvita®）表现出更优的生物稳定性。

木山等人比较了用于血液透析血管通路植入的聚四氟乙烯（PTFE）和聚氨酯（PU）移植物的并发症发生率和通畅性。通过对1997年至2000年间接受58条动静脉移植物的53例患者进行长期随访。在1年和2年时，聚氨酯（PU）和聚四氟乙烯（PTFE）移植物的问题‐free（初级）和功能性（次级）通畅率相似。

理想的合成血管移植物应具备以下几个特点：生物相容性；长期使用所需的机械强度和顺应性；抗血栓性；可提供多种规格；良好的移植物愈合能力以及抵抗感染的能力。

血管移植物感染是一种潜在的危及生命的并发症。人工血管移植物感染的发生率为1%至6%。感染风险还因血管移植物的位置而异：腹部移植物为1%，主动脉‐股动脉移植物为2%，腹股沟下移植物为6%。人工移植物感染的临床表现可能因感染位置不同而有所差异。累及肢体的感染（例如主动脉人工移植物的股部组件）通常表现为局部炎症改变。相反，腔内移植物位置的感染更难以诊断，因为其缺乏特异性症状。为了实现更精确的预后判断和治疗，Szilagyi建立了血管移植物感染的分类方法，之后由Samson进行了修改。

已确定的血管移植物感染风险因素包括腹股沟切口、急诊手术、糖尿病、慢性肾病、肥胖和免疫功能低下状态。

最近，Zetrenne 等人进行了一项多中心回顾，以确定严重人工移植物感染的主要治疗方式和保肢率。该回顾在三家医院完成：加利福尼亚州欧文医学中心、耶鲁‐纽黑文医学中心和圣拉斐尔医院。仅回顾了属于Samson 分类第3、4和5组的腔外及远端肢体主动脉‐股动脉移植物感染。根据汇总结果，在45例感染的移植物中，34例使用聚四氟乙烯（PTFE），8例使用涤纶（Dacron），其余为复合移植物。64%的感染发生在早期（少于4个月），腹股沟是最常见的感染部位（82%）。表皮葡萄球菌是最常见的培养出的革兰氏阳性菌（32%），其次是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（26%）。革兰氏阴性菌也在16例中被分离出来，其中仅有3例为铜绿假单胞菌。

12.4 血管内装置相关感染的发病机制

血管内导管的微生物定植可能通过两种途径发生：一种是外腔途径，即来自导管插入部位皮肤的微生物沿导管外部表面迁移至导管尖端；另一种是内腔途径，即微生物通过导管连接口或被污染的静脉液体进入导管内部。较少情况下，微生物可从其他感染灶血源性播散而来。大多数研究表明，在短期导管置入（少于7天）时，导管的外腔定植更为常见，而长期植入时间则以内腔定植为主。

导管污染的重要致病因素与以下方面相关：（1）构成装置的材料的特性，（2）宿主因素，以及（3）相关微生物的内在毒力因子（形成生物膜的能力）。在表12.3中列出了控制微生物在非生物表面黏附的因素。

12.4.1 导管表面的理化性质

在血管内装置方面，无论是构成导管的材料化学成分还是最终产品的特性，都具有极大的多样性。一些导管材料具有表面不规则性，可为细菌细胞提供保护并促进其附着。然而，表面粗糙度对微生物黏附的影响仍存在争议。一些研究表明，随着基质表面粗糙度的增加，细菌黏附也随之增加。其他作者认为，表面粗糙度对细菌黏附和生物膜形成没有显著影响。这些相互矛盾的结果可能与所研究的不同细菌种类、测定的粗糙度参数以及检测方法有关。

表12.3 列出了控制微生物在非生物表面黏附的因素

因素	特定变量
表面的物理性质	孔隙率 粗糙度
表面的化学性质	疏水性/亲水性 极性基团 带电基团
环境条件	宿主蛋白调理层 剪切速率 pH和温度
病原体	革兰氏阳性/革兰氏阴性 属/种 表面电荷 形成生物膜的能力

微生物黏附在表面。通常，一些体外和体内研究显示存在一个平均表面粗糙度阈值（0.2 μm），低于该阈值时，表面粗糙度对微生物黏附无显著影响。超过该阈值时，则观察到生物膜积聚增加。

某些高分子材料比其他材料更具促血栓性，这已被证明有利于导管定植和感染发展。事实上，在一项针对需要颈内静脉或锁骨下静脉插管的ICU患者的前瞻性多中心研究中发现了中心静脉导管相关血栓与感染之间的关系。实际上，伴有血栓患者的败血症风险是无血栓患者的2.62倍。同样，van Rooden 等人发现中心静脉导管相关感染与血栓之间存在时间上的关联。此外，伴有中心静脉导管相关性败血症的患者发生血栓事件的绝对风险（57%）高于局部中心静脉导管相关感染患者（27%）。这些发现解释了为何硅胶血管内导管比聚氨酯导管具有更高的感染风险。

微生物与生物材料的相互作用也可通过德查金、朗道、韦尔维和奥弗比克（DLVO）理论的概念，从热力学角度进行描述。事实上，由于细菌体积小、密度低且表面带有净负电荷，可被视为活体胶体。因此，在生物材料表面发生的相互作用力包括：由生物材料表面和细菌壁上的净电荷分布产生的静电作用力、由永久偶极子引起的范德华力以及布朗运动力。当考虑中性聚合物时，静电相互作用可忽略不计，而范德华力占主导地位，并解释了不同基底上微生物黏附程度的差异。斯佩兰扎等人研究了大肠杆菌在三种具有不同酸碱特性的临床级聚合物——聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚乙烯上的黏附情况。细菌黏附程度取决于聚合物表面酸性或碱性位点的存在。特别是由于其碱性特征，大肠杆菌与聚氯乙烯的相互作用更强。

特古利亚和库珀研究了金黄色葡萄球菌在末端为甲基、羟基、羧酸和三(乙二醇)基团的自组装单层膜上的黏附。结果表明，细菌在亲水性的含乙二醇和含羟基表面的黏附较少。然而，用纤维蛋白原对表面进行预孵育会增加所有表面上的微生物黏附，并显著降低基底表面特性的影响。作者得出结论：尽管富含乙二醇基团的表面可用于在生理条件下防止细菌黏附，但大多数基底特性会被掩盖，其对黏附的影响变得微乎其微。

12.4.2 宿主因素

特定病原体对宿主因素的黏附性在导管相关血流感染的发病机制中也具有重要意义。宿主生物对异物存在的首个生物反应是在器械表面沉积宿主

蛋白质，主要是白蛋白、纤连蛋白和纤维蛋白原。这些蛋白质可介导微生物黏附。研究表明，白蛋白对细菌在聚合物、陶瓷和金属表面的黏附具有抑制作用。金黄色葡萄球菌对不同类型的聚氨酯材料（带正电荷的聚氨酯材料、胺化聚氨酯材料、带负电荷的磺化聚氨酯材料）的黏附也进行了研究。材料以裸露状态或涂覆人纤维蛋白原、血浆或白蛋白的状态进行测试。结果表明，纤维蛋白原或血浆的存在提高了黏附速率常数，而白蛋白则抑制了微生物黏附。尽管其作用机制尚未明确，但推测可能是降低了聚合物基材表面的疏水性。

纤连蛋白是细胞外基质的主要蛋白质成分之一，已知其介导真核细胞的表面黏附现象。这种蛋白质在与生物材料相关的感染中起着重要作用，并且已经证明金黄色葡萄球菌对该蛋白质具有特异性受体。同样，纤维蛋白原可促进细菌（尤其是葡萄球菌）在生物材料上的黏附。

12.4.3 微生物形成生物膜的能力

目前普遍认为，微生物生物膜在所有类型的医疗相关感染中起着关键作用，尤其是在与医疗器械相关的感染中。特别是器械表面的生物膜形成会加剧这些感染的严重程度。事实上，生物膜的形成导致了相关感染的慢性特征以及对抗生素治疗的固有耐药性。拉德等人是最早从留置超过30天的中心静脉导管管腔内表面分离出产生生物膜的微生物的研究者之一。

了解生物膜形成的机制对于设计能够防止微生物黏附和器械表面生物膜形成的新生物材料至关重要。显微技术（包括扫描电子显微镜（SEM）和共聚焦激光扫描显微镜（CLSM））的应用阐明了表面附着细菌所呈现的复杂形态。

生物膜现被定义为微生物固着群落，通常为多物种，不可逆地附着于生物或非生物表面，并包埋在由多糖、蛋白质和核酸组成的自产基质中。生物膜是异质性的蘑菇状结构，其中微菌落通过黏性的胞外多糖基质粘合在一起。微菌落之间存在充满水的通道，使营养物质和氧气能够到达生物膜底层的细菌。

生物膜发育是一个多阶段过程。在图12.1中，可见导管外表面（凸面）上的生物膜形成。在第1阶段（可逆粘附），浮游微生物接近表面，并通过范德华力或静电相互作用粘附到表面上。在第2阶段（不可逆粘附），微生物利用细胞粘附结构（如菌毛）或产生特异性粘附素，永久性地附着在表面，形成微菌落单层。在第3阶段（早期生物膜发育），微生物开始分泌细胞外组分，并出现早期垂直生长。微生物产生这些组分的能力是生物膜形成的先决条件。第4阶段

（生物膜成熟）涉及生物膜典型的三维蘑菇状结构的成熟。在第5阶段（细胞分散），通过“群集现象”发生细菌细胞或团块从生物膜外层或内部脱离，导致所谓的“播种式扩散”。

以生物膜形式生长的微生物对其浮游对应物表现出更高的抗生素耐药性。生物膜耐药性增强的机制有很多。生物膜基质可作为屏障，延缓抗生素向生物膜内层的扩散。这种现象取决于抗生素和生物膜的类型。事实上，氟喹诺酮类已被证明能轻易穿透铜绿假单胞菌的生物膜，而带正电荷的氨基糖苷类由于与带负电荷的铜绿假单胞菌生物膜基质相互作用，表现出扩散延迟。

有人提出，持留或休眠细菌细胞以类似孢子的非分裂状态存在的亚群，也可能是生物膜耐药性的一种机制。许多靶向生长特异性因子的抗生素对缓慢或非生长细胞效果较差。例如，氟喹诺酮类相对于β‐内酰胺类抗生素对生物膜生长的铜绿假单胞菌更为有效，因为后一类抗生素仅对生长中的细菌细胞起作用。然而，氟喹诺酮类对抗浮游细胞的效果优于对抗生物膜生长的铜绿假单胞菌。因此，持留细胞可能在抗生素治疗后存活，并重新生长引发慢性感染。

在以生物膜形式生长的细菌中，接合频率似乎高于浮游模式，这有助于放大天然存在和诱导产生的抗生素耐药性。

最后，一个能影响生物膜中生长的微生物对抗生素敏感性的重要变量是生物膜的年龄。特别是，随着生物膜年龄的增长，其治疗变得更加困难，这一点在表皮葡萄球菌的生物膜中已得到证实：随着生物膜年龄增加，其对头孢噻吩、克林霉素、红霉素、万古霉素和替考拉宁的耐药性增强。此外，生物膜中混合微生物种群的存在也会影响其对抗菌剂的敏感性。Adam等人通过使用导管圆盘模型系统证明，在
以生物膜形式生长的细菌中，接合频率似乎高于浮游模式，这有助于放大天然存在和诱导产生的抗生素耐药性。

最后，一个能影响生物膜中生长的微生物对抗生素敏感性的重要变量是生物膜的年龄。特别是，随着生物膜年龄的增长，其治疗变得更加困难，这一点在表皮葡萄球菌的生物膜中已得到证实：随着生物膜年龄增加，其对头孢噻吩、克林霉素、红霉素、万古霉素和替考拉宁的耐药性增强。此外，生物膜中混合微生物种群的存在也会影响其对抗菌剂的敏感性。Adam等人通过使用导管圆盘模型系统证明，在由白色念珠菌和表皮葡萄球菌组成的多物种生物膜中，白色念珠菌可保护葡萄球菌免受万古霉素的作用，而表皮葡萄球菌则可保护真菌免受氟康唑的影响。

12.4.4 参与血管内装置相关感染的微生物

最常见的报告致病病原体仍然是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌和念珠菌属以及革兰氏阴性杆菌，分别占向疾病控制与预防中心（CDC）报告的导管相关血流感染（CR‐BSIs）的19%和21%，以及流行病学重要病原体监测与控制（SCOPE）数据库中的相应比例。

与导管相关性血流感染相关的主要问题是病原体的抗菌耐药性。特别是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的感染，对重症监护病房患者可能具有生命威胁。根据克列文斯等人，美国医院ICU中分离的MRSA比例从1992年的35.9%上升到2003年的64.4%。然而，在MRSA分离株中观察到多重耐药性有所下降。近年来，MRSA中心导管相关血流感染的发病率已有所降低，这可能是由于预防措施的效果。

由Candida spp. 引起的血管内装置相关感染比例日益增加，且这些感染的管理可能具有挑战性。Candida 感染约占血管内导管相关感染总数的10%。通常这些感染的管理需要进行装置移除。

生物膜相关的中心导管感染通常为多微生物的。特别是，白色念珠菌和金黄色葡萄球菌可在导管表面共存形成多微生物生物膜。据估计，金黄色葡萄球菌是与白色念珠菌一起分离出的第三种最常见机体。已证明在体外，金黄色葡萄球菌可在白色念珠菌生物膜表面形成微菌落，起到支架结构的作用。此外，在多微生物生物膜中，金黄色葡萄球菌对万古霉素的耐药性增强，而白色念珠菌对两性霉素B的敏感性未发生改变。

12.5 血管内装置相关感染的预防

血管内装置相关感染的管理取决于与患者、病原体和受感染装置类型相关的多种因素。当出现严重感染迹象或分离出毒力较强的病原体（如金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌）时，建议移除装置。然而，并不总是能够或容易执行移除受感染装置的操作。因此，优先考虑保留装置，并对患者进行抗生素治疗。特别是与长期或永久性中心静脉导管相关的感染，通常通过全身抗生素治疗联合“抗生素锁”治疗2周获得成功治疗。

为了降低此类感染的发病率，已有提供预防策略的具体指南。在器械插入或植入过程中严格遵守卫生规则尤为重要。根据这些指南，尽管采用了最大无菌屏障防护并使用防腐剂，建议对预计导管留置时间超过>5天的患者植入抗菌涂层中心静脉导管。

因此，除了在设备插入期间遵守严格的卫生规则外，近年来开发能够抑制微生物黏附性和定植的新材料已成为一个关键问题。防止微生物黏附性的两种主要方法是：（1）开发具有防污性能的聚合物，以及（2）开发具有抗菌性能的聚合物。这类材料要么排斥表面附近的微生物（防污），要么杀灭存在于表面附近的细菌（抗菌）。

防污聚合物通常通过物理化学方法对聚合物表面进行改性而获得，从而与微生物产生非特异性相互作用。由于微生物细胞表面主要呈疏水性和带负电荷，化学改性通常旨在（1）提高表面亲水性；（2）引入带负电荷基团；或（3）降低表面自由能。防污聚合物具有研究价值，因为它们避免了药物的使用，但其疗效在很大程度上依赖于微生物种类。此外，考虑到体内材料表面会迅速被血浆蛋白覆盖，因此几乎难以创建完全无黏附的表面。因此，目前更受关注的防止微生物黏附的策略是开发抗菌聚合物。这类聚合物可通过以下方式获得：（1）抗菌药物在表面的吸附；（2）药物在聚合物本体中的包埋；（3）药物在设备表面的接枝；以及（4）在聚合物主链或侧链中引入具有抗菌活性的功能基团（图12.2）。

在前三种方法中，聚合物作为抗菌剂的载体，一旦释放，抗菌剂便可发挥其作用（即抗菌剂释放聚合物）。在第一种情况下，抗生素主要吸附在设备表面；在第二种情况下，药物被物理包埋；在第三种情况下，抗生素通过不稳定的化学键接枝。在第四种方法中，整个聚合物（包括本体和表面）本身具有抗菌性，当微生物接触到表面时，即可发挥杀菌作用。这类聚合物通常被称为杀菌聚合物。

在接下来的章节中，将介绍防污和抗菌聚氨酯在预防血管内装置相关感染方面的应用。

12.5.1 防污聚氨酯

开发防污聚氨酯最常研究的策略是增加聚合物表面的亲水性。根据奥斯图尼等人最近提出的经验标准，防污聚合物应具有亲水性、电中性，并含有氢键受体。为了提高嵌段聚氨酯的亲水性，可研究两种策略：（1）改变聚氨酯软段，以及（2）应用亲水涂层。

最近，为了获得防污材料，合成了具有相同硬段但软段可变的段式聚氨酯。软相由聚氧化丙烯（PPO）、聚己内酯（PCL）或聚l‐丙交酯（PLA）构成。与含PPO的聚氨酯相比，含PCL和PLA的聚氨酯减少了表皮葡萄球菌的粘附；这种能力可能与其更高的亲水性有关。

已将多种亲水涂层应用于聚氨酯以提高表面亲水性，包括聚乙二醇（PEG）、透明质酸、硫酸皮肤素和肝素。

12.5.1.1 聚氨酯与聚乙二醇的功能化

聚乙二醇因其抗蛋白吸附性、非免疫原性和抗血栓性而广为人知。人们认为，聚乙二醇的防污能力与水合作用和空间位阻效应有关。已有许多研究集中于将聚乙二醇接枝到聚氨酯上。特别是将聚乙二醇引入聚合物主链，通过迈克尔加成反应作用于主链双键以及点击化学方法，或通过氨基甲酸酯或脲基甲酸酯键将其接枝到聚合物侧链上。

总体而言，与未改性的聚氨酯相比，PEG改性聚氨酯表现出更好的血液相容性，显著降低了血小板吸附。关于细菌黏附和感染发展，功能化聚氨酯也显示出更优的性能。科内利等人将PEG作为软段以不同比例引入段式聚氨酯中，与PPO和PTMO组合使用。具有PEG/PPO或PEG/PTMO 1:1摩尔比的聚氨酯能够显著减少金黄色葡萄球菌和粪肠球菌在玻璃表面的黏附，但无法减少铜绿假单胞菌的黏附。朴等人将分子量为1000和3400克/摩尔、带有不同链端基团（dOH、dNH2,和SO3）的聚乙二醇接枝到Pellethane上® ，并测试了这些聚氨酯对表皮葡萄球菌以及大肠杆菌在三种不同培养基中的黏附行为：胰蛋白胨大豆肉汤（TSB）、脑心浸液和人血浆。含聚乙二醇3400的聚氨酯相对于含聚乙二醇1000的聚氨酯，在抗表皮葡萄球菌黏附方面表现出更优的防污性能。无论PEG链端基团如何，经聚乙二醇1000修饰的表面在TSB培养基中均未显示出对表皮葡萄球菌黏附的降低。相反，在血浆中，当存在SO3链基团时，表皮葡萄球菌的黏附显著减少。对于大肠杆菌，在所有培养基中均发现黏附细菌数量显著减少。

综上所述，这些研究表明，含聚乙二醇的聚氨酯减少细菌黏附的能力在不同程度上可能成功，具体效果取决于聚乙二醇分子量、涉及的细菌种类以及环境因素（培养基）。

12.5.1.2 聚氨酯肝素涂层

自20世纪90年代初以来，已有多项策略被用于改善聚氨酯的血液相容性。通过物理吸附或化学接枝将肝素结合到聚氨酯上，已被证明在提高聚氨酯血液相容性方面是成功的。我们课题组也开发了多种能够通过离子型方式结合肝素的功能化聚氨酯或共价型方式结合肝素。

肝素涂层还被证明可防止微生物黏附和定植体外和体内。这种活性可能与肝素促进白蛋白吸附同时减少纤维蛋白原吸附的能力有关，以及其负净电荷排斥带负电荷的细菌有关。

对246例患者植入的肝素涂层与非涂层非隧道式中心静脉导管进行的随机对照临床试验以及涂层与非涂层隧道式透析导管的回顾性比较分析表明，中心静脉导管和透析导管的肝素化显著降低了导管相关感染的发生率。

12.5.1.3 类肝素聚氨酯

作为肝素涂层的替代品，类肝素聚合物（能够模拟肝素生物学行为的聚合物）已被开发出来，主要用于减少与血管内装置相关的血栓事件。这些聚合物的特点是在主链或侧链中含有磺酸盐和磺酰胺基团。首个类肝素聚氨酯是由 Cooper小组通过丙基磺酸盐与基于PTMO的聚氨酯中的氨基甲酸酯氢反应制得。随着磺酸盐基团含量的增加，血小板黏附减少。少数研究评估了类肝素聚合物在降低感染方面的疗效。最近，通过使用羧化二醇——二羟甲基丙酸作为扩链剂，在硬段中引入磺酸盐和磺酰胺基团的聚氨酯被合成出来。所得的羧化聚氨酯进一步与不同的功能胺发生酰胺化反应，并与吡啶dSO3或 DMFdSO3加合物反应。含有dSO3H基团、磺化度在30%至40%之间的聚合物不仅具有良好的血液相容性，还能抑制表皮葡萄球菌的黏附。这些特性似乎与聚合物的相分离以及dSO3H基团含量有关。其他研究证实了硫酸基团含量在聚氨酯中是赋予类肝素聚氨酯防污性能的关键参数。事实上，磺化度为20%的磺化Pellathane未能减少金黄色葡萄球菌的黏附。

12.5.1.4 聚氨酯的其他亲水涂层

其他亲水涂层已被提出用于减少细菌在聚氨酯上的黏附。Morra 等人研究了体外表皮葡萄球菌在未涂覆聚氨酯导管和透明质酸涂层聚氨酯导管上的黏附情况。使用经改性的聚氨酯软性水合表面可显著减少细菌黏附。高磺化透明质酸作为聚氨酯涂层，相对于未改性聚氨酯，可抑制表皮葡萄球菌的黏附。

徐等人在聚氨酯合成过程中使用透明质酸（HA）作为扩链剂，旨在开发本质上的抗血栓材料。通过改变HA含量来调节所得聚氨酯的物理和生物学性能。结果表明，随着HA含量增加，亲水性呈线性上升。与标准聚氨酯相比，引入HA后血小板黏附可忽略不计。然而，HA显著增加了材料的刚性，且材料表面暴露的HA比例相对较小。同一研究团队最近通过将HA接枝到聚氨酯表面获得了更好的血液相容性。接枝反应首先将支化聚乙烯亚胺引入聚氨酯主链，然后共价结合透明质酸（HA）。此外，硫酸皮肤素/聚氨酯共聚物也表现出相当好的血液相容性和抗黏附特性，使这些材料在血液接触或防污应用中具有吸引力。

除透明质酸外，其他多糖也被研究作为防污大分子，包括葡聚糖、硫酸皮肤素、以及壳聚糖。特别是壳聚糖被证明对多种微生物具有抗菌活性，包括金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。该多糖已与硬脂基聚环氧乙烷共混，并用作聚氨酯的表面改性添加剂。结果表明，涂层表面能有效抵抗凝血。但未进行评估微生物黏附的测试。壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶同样被用作段式聚氨酯的涂层，应用于尿道导管。该涂层使导管对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、以及大肠杆菌具有抗菌性能。

另一种被研究作为防污涂层的亲水性聚合物是聚N‐乙烯基吡咯烷酮（Hydromer®）。涂覆Hydromer的聚氨酯导管显著减少了五种表皮葡萄球菌菌株和一种金黄色葡萄球菌菌株的黏附。最近，将PVP涂层应用于聚氨酯作为泌尿道生物材料。虽然PVP涂层聚氨酯上的结垢比未涂层聚氨酯和硅胶导管少，但大肠杆菌和粪肠球菌在涂层与未涂层聚氨酯上的黏附情况相似。

12.5.2 抗菌聚氨酯

如上所述，文献中已报道了多种将抗菌剂引入聚氨酯的方法，包括（1）在设备制造过程中将药物包埋到聚合物本体中；（2）在制造后将药物吸附或接枝到设备表面；（3）使用本征抗菌聚合物。

然而，市场上大多数经抗菌处理的中心静脉导管（表12.4）是通过将药物吸附到导管表面获得的，因为这种方法简便、成本低廉，并且可能适用于多种药物。只有两种含银的中心静脉导管是将抗菌剂浸渍在聚合物本体中。为了提高药物对设备表面的亲和力，通常使用阳离子表面活性剂，例如分别用于米诺环素/利福平和肝素吸附的三月桂基甲基氯化铵（TDMAC）和苯扎氯铵。

表12.4 市场上主要的药物涂层中心静脉导管

药物涂层中心静脉导管类型	主要特性	制造商
第一氯代己定和银磺胺嘧啶银涂层中心静脉导管	药物被吸附在中心静脉导管外表面	Vygon有限公司，法国埃库昂 箭牌国际 , Inc., PA, USA
第氯二己代定和银磺胺嘧啶涂层中心静脉导管	磺胺嘧啶银存在于中心静脉导管的外部表面；氯己定在管腔内中心静脉导管表面	箭牌国际公司 PA, USA
米诺环素和利福平涂层中心静脉导管	抗生素，存在于两者之中 到外部和内部中心静脉导管表面, are到导管表面 通过TDMAC涂层	库克重症医疗公司，美国印第安纳州
咪康唑和利福平涂层中心静脉导管	药物被吸附到两者上 导管表面	Vygon有限公司，法国埃库昂
苯扎氯铵和肝素涂层中心静脉导管	以商品名AMC ThromboshieldTM出售，该导管将两种生物活性剂涂覆在内表面和外表面	Baxter Healthcare Corporation, 美国加利福尼亚州尔湾
银离子浸渍中心静脉导管	该导管基于 Agion®银离子释放技术	Multicath Expert, Vygon有限公司，法国埃库昂
银、铂和碳浸渍中心静脉导管	这种中心静脉导管被称为Oligon中心静脉导管，其中Oligon代表聚氨酯/ 抗菌剂混合物。抗菌剂被浸渍在聚合物本体	Vantex导管，Edwards Life科学，加利福尼亚州，美国

12.5.2.1 抗菌涂层聚氨酯

用抗生素或其他抗菌剂涂覆器械无疑简单且适用于所有类型的药物。然而，这种策略的局限性在于载药量不足，以及植入后最初几小时内吸附药物的快速释放。这两种现象均导致抗菌活性持续时间短，并可能促进抗菌耐药性的发展。

用于血管内装置的最常试验的抗菌药物是氯己定/磺胺嘧啶银（CH/SS）和米诺环素‐利福平（MR）。从历史角度来看，涂有这两种药物之一的中心静脉导管是首批获准用于临床试验的药物涂层导管。

第一代CH/SS涂层中心静脉导管的外表面均含有抗菌剂。这些导管在20世纪90年代初得到了广泛研究，结果表明，仅在短期（约2周）插管时间内感染率有所降低。

21世纪初，第二代CH/SS涂层中心静脉导管进入市场。这些导管的外表面和管腔内表面均涂有抗菌剂；其中外表面含有磺胺嘧啶银，管腔内表面含有氯己定。此外，氯己定的浓度是第一代导管中含量的三倍。

三项临床试验旨在测试第二代CH/SS涂层导管的疗效。第一项多中心随机双盲试验在175名接受未涂层CVCs的ICU患者和188名接受CH/SS涂层CVCs的患者中进行，平均插管持续时间约为11天。治疗组导管定植发病率为3.7%，而对照组为13.1%。使用CH/SS涂层CVCs还记录到中心静脉导管相关血流感染有所轻微减少，尽管处于基础感染率较低的背景下。Ostendorf 等人在血液肿瘤患者中也获得了类似结果。Rupp 等人表明CH/SS涂层导管不会促进抗生素耐药性。

20世纪90年代初，Raad 和 Darouiche 研究小组表明体外和兔模型中米诺环素和利福平可共同吸附在导管上，并具有协同作用和持久抗菌作用。

20世纪90年代末进行的一项临床试验表明，M/R涂层导管在减少短期导管置入（约7天）期间的细菌定植和导管相关感染方面具有疗效。同样，在最近一项针对需要留置三腔中心静脉导管超过3天的ICU患者的前瞻性随机双盲对照多中心试验中，发现MR涂层导管植入后葡萄球菌的定植率较低。这些载药导管在长期（长达60天）植入中的疗效也得到了证实。特别是，该长期临床试验是在收治于七所美国大学附属医院的成年患者中插入的隧道式中心静脉导管上进行的。这种持久的疗效似乎与药物从导管表面的可控释放有关。事实上，在植入至少两周后取出的M/R涂层留置导管表面仍可检测到利福平和米诺环素，但患者血清中未发现这两种抗生素。这种良好亲和力通过预先用阳离子表面活性剂三碘十二烷基甲基氯化铵涂覆导管，使其能够与阴离子药物相互作用，从而实现对导管表面的修饰。通过合成不同功能化的聚氨酯也获得了类似的结果。特别地，通过引入能够与所选药物相互作用的聚合物侧链特异性功能基团，实现了高抗生素负载和控制药物释放。该方法类似于使用TDMAC，但在本方法中，与药物相互作用的功能基团连接在聚合物主链或侧链上。在2013年发表的一篇近期综述中，比较了M/R涂层中心静脉导管和CH/SS涂层中心静脉导管的疗效体内。M/R涂层中心静脉导管在降低导管定植和导管相关血流感染方面显著优于CH/SS涂层装置。

遗憾的是，MR涂层血管内导管对引起约5%导管相关血流感染的铜绿假单胞菌菌株和导致高达12%导管相关血流感染的念珠菌属不具有抗菌活性。为了抑制念珠菌属对中心静脉导管的定植，开发了一种新型聚氨酯，其中含有抗真菌药物咪康唑和利福平。该负载利福平/咪康唑的聚氨酯的活性在体外针对158株导管相关血流感染临床分离株进行了评估。首个评估RM涂层中心静脉导管疗效的临床试验在德国两家大学医院进行，共纳入223名成年患者。该试验证实，在插管时间约为7天的情况下，使用RM涂层中心静脉导管相较于未涂层导管，导管定植及相关感染的发生率显著降低（5% vs 36%）。此外，在男性、超重及肿瘤患者中，RM涂层导管的定植减少更为明显。最近的一项研究进一步证实了RM涂层中心静脉导管在短期导管置入期间降低导管相关血流感染发病率的疗效。

为了提供针对铜绿假单胞菌的防护，拉德等人开发了基于氯己定和米诺环素–利福平（CH‐MR）组合的新型抗菌涂层聚氨酯中心静脉导管。CH‐MR涂层显示出比CH/SS和MR涂层对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S. aureus、铜绿假单胞菌以及念珠菌属具有更好的防护作用，并且抗菌耐久性更长。

为了增强抗生素对微生物生物膜的活性，将分散素B与头孢孟多酯钠联合吸附在功能化聚氨酯表面。分散素B是一种β-N‐乙酰氨基葡萄糖苷酶，由革兰氏阴性菌Actinobacillus actinomycetemcomitans产生，能够溶解表皮葡萄球菌以及其他一些细菌种类形成的成熟生物膜。功能化聚氨酯吸附了大量分散素B，该酶能够对葡萄球菌菌株的胞外多糖基质发挥水解作用。此外，当微生物生物膜同时暴露于分散素B和CEF时，这两种物质之间表现出协同作用。

已开发并测试了经银处理的血管内导管以降低感染率。一种传统的在设备上涂覆银的方法是通过蒸镀、溅射涂层、离子束涂层，或电化学沉积将金属银直接沉积到设备表面。近年来将银掺入聚合物的方法包括利用阴离子聚氨酯配位银离子，或通过光还原银盐在聚氨酯血液透析导管表面直接形成银纳米颗粒。

大多数针对银涂层中心静脉导管开展的临床试验未能显示出在导管定植或导管相关血流感染方面具有统计学意义的显著降低。此外，最近一项体外研究表明，应用于中心静脉导管的银纳米颗粒涂层或从导管释放的银离子可能影响血液凝固。事实上，与其它涂层相比，银涂层中心静脉导管与血浆接触后，凝血酶形成加快，血小板活化也更强。

12.5.2.2 抗菌剂包埋型聚氨酯

在设备制造过程中将抗菌剂包埋到聚合物本体中，可以负载大量的药物，但仅限于热稳定药物。该策略的其他缺点包括：（1）药物从聚合物本体向表面扩散可能受限以及（2）聚合物机械性能可能降解。

关于这一主题，文献中的研究数量相比药物吸附要少，且所描述的大多数系统尚未达到临床评估阶段。希耶霍尔茨等人进行了最早的研究之一，将环丙沙星盐酸盐和脂溶性环丙沙星甜菜碱包埋入聚氨酯基质中。当包埋脂溶性环丙沙星甜菜碱时，由于该药物与聚合物具有良好亲和力，实现了持续且长效释放。避免了初始突释，并获得了连续且持久释放的效果。

松香酸是一种具有抗菌活性的次级地衣代谢物，可对抗多种浮游革兰氏阳性菌，包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌，已被掺入功能化聚氨酯中。通过共聚焦激光扫描显微镜在层流条件下评估了载有松香酸的聚氨酯对金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌生物膜形成的控制能力。改性聚氨酯能够抑制金黄色葡萄球菌的生物膜形成，但不能抑制铜绿假单胞菌的生物膜形成。然而，在载有松香酸的聚氨酯上生长的铜绿假单胞菌生物膜形态发生了改变，可能表明松香酸在干扰细菌信号通路方面发挥作用。

在最近的一项研究中，将利福平载入可生物降解的聚酯型聚氨酯中。作者建议将这种载有抗菌剂的聚酯型聚氨酯用作血管内装置的涂层材料。事实上，获得了抗生素的持续递送，并且该递送与扩散依赖型释放机制相关。

为了控制药物在聚合物基质中的释放，已研究使用致孔剂（如包埋的 PEG或白蛋白）与抗生素结合的方法。特别是将头孢羟氨苄包埋在聚氨酯中，并与PEG、d‐甘露醇或牛血清白蛋白作为成孔剂，通过测量抑菌圈直径进行评估。改变成孔剂的用量和粒径会影响药物从基质中的释放。特别是，随着载药量的增加，头孢羟氨苄的释放速率也增加。最佳的头孢羟氨苄释放系统对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌显示出5–6天的抗菌活性。

同样，我们课题组通过将抗生素头孢孟多酯钠和利福平与致孔剂聚乙二醇包埋于聚氨酯基质中，实现了持续药物释放。研究了三种聚乙二醇分子量，分别为2000、10,000和35,000 g/mol。含有聚乙二醇10,000的聚氨酯对金黄色葡萄球菌表现出持久的抗菌活性（长达23天）。为了抑制血管内装置上的真菌生物膜形成，将氟康唑与成孔剂掺入功能化聚氨酯基质中。研究了聚乙二醇和白蛋白作为致孔剂。聚乙二醇显著提高了氟康唑的释放，而分子量较高的白蛋白则实现了控制药物释放，并延长了对白色念珠菌的抗真菌活性。

还研究了聚合物纳米复合材料在控制药物释放和提供持久抗菌活性方面的能力。开发了一种由聚氨酯构成的纳米结构聚合物系统，该系统包埋了白蛋白或聚烯丙胺纳米颗粒，并吸附了头孢孟多酯钠。抗生素的释放及抗菌活性的持续时间取决于纳米颗粒/聚合物系统的孔隙率以及药物/聚合物相互作用。Fong 等人开发了抗菌聚氨酯‐蒙脱土（MMT）纳米复合材料，使用双醋酸氯己定（CHX）既作为硅酸盐分散的有机改性剂，又作为抗菌剂。对表皮葡萄球菌的抗菌活性在含有较高MMT并含有游离CHX的材料中显著，在24小时孵育后粘附细菌实现了2个对数级减少。CHX还调节了材料性能。

银也被浸渍入中心静脉导管，至少有两种产品已进入市场（表12.4）：银离子浸渍中心静脉导管和银、铂和碳浸渍中心静脉导管（离子电渗）。第一种中心静脉导管基于 Agion®技术，该技术将含银沸石包埋于中心静脉导管聚合物基质中。最近有两项临床试验评估了这种银离子浸渍中心静脉导管的疗效，其中最近的一项研究在大量需要使用中心静脉导管超过3天的重症监护病房患者（577例）中进行。结果显示银浸渍中心静脉导管与标准未涂层中心静脉导管的定植率相似（14.7% vs 12.1%）。

银、铂和碳浸渍中心静脉导管最近一项涉及大量患者（539例）的前瞻性、随机、多中心临床试验未能证明这种银涂层中心静脉导管在防止导管定植和降低导管相关血流感染方面相较于未处理中心静脉导管具有疗效。

银在预防中心静脉导管相关感染方面的保护作用较差，可能是由于葡萄球菌属对银离子的敏感性较低或者由于银与宿主血液蛋白相互作用而失活。

12.5.2.3 接枝抗菌聚氨酯

一些研究探讨了将抗菌剂（无论是防腐剂还是抗生素分子）共价结合到聚合物主链或侧链上。这些系统被视为药物释放系统，因为通常需要药物/聚合物连接的水解才能产生抗菌活性。水解可能由pH、温度或酶触发（图12.2）。

Woo 等人将环丙沙星共价型连接到基于聚己内酯二醇的脂肪族可生物降解聚氨酯上。该聚合物在胆固醇酯酶存在下能够释放药物长达30天，同时其对铜绿假单胞菌的活性持续了10天。在初步的细胞研究中，这种可生物降解的抗生素聚合物对细胞增殖或细胞膜结构未显示出任何可观测的影响。

将药物前体接枝到聚氨酯上，并进一步活化以释放杀菌剂。采用含有半氟化和5,5‐二甲基海因侧链基团的软段的聚氨酯作为传统基于PTMO的聚氨酯的涂层。然后，用次氯酸盐对涂覆的聚氨酯进行活化，将表面酰胺基团转化为氯胺。活化后的聚氨酯对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌有效。

12.5.2.4 本征抗菌聚氨酯

从2005年到2015年，本征抗菌聚合物（杀菌聚合物）的发展已成为防止医疗器械表面形成生物膜的一种有前景的替代方法。该策略的优势在于，聚合物基质不会释放抗菌物质，而是在微生物接触表面时将其杀死。

杀菌聚合物应具备的特性包括：（1）合成成本低；（2）良好的化学稳定性；（3）可调节的水溶性；以及（4）不释放有毒产物，特别是在生物医学领域或食品工业中的应用。

在本征抗菌聚合物中，阳离子聚合物已被广泛研究。其活性与其结合带负电荷的细菌细胞表面并促进细胞壁和/或膜破坏的能力相关。

Flemming 等人合成了含有磷酸酯或季铵化胺基的阳离子聚氨酯。与对照聚氨酯相比，季铵化胺基聚氨酯表现出更好的活性，显著减少了粘附细菌的数量。在两性离子磷酸酯化聚氨酯表面也发现了细菌黏附的减少，但程度较轻。

通过在PTMO基聚氨酯的合成过程中使用不同含量的单体N，N‐双(2‐羟乙基)异烟酰胺（BIN），制备了一系列季铵化聚氨酯。然后使用不同的卤代烷对BIN中的吡啶环进行季铵化，得到对金黄色葡萄球菌具有杀菌活性、对大肠杆菌具有抑菌活性的聚合物。

最近制备了具有无规共聚物1,3‐丙二醇氧化物软段和烷基铵（C6或C12烷基铵链长度）以及三氟乙氧基或聚乙二醇化侧链的聚氨酯，作为聚合物表面改性剂。这些涂层对铜绿假单胞菌和大肠杆菌具有高效抗菌作用。这些聚合物的抗菌效果受烷基铵链长度的影响。

12.6 未来展望

生物稳定型聚氨酯被认为是制造需要高抗弯耐久性、抗疲劳性和良好血液相容性的心血管设备的首选材料。

从1995年至2015年，对生物材料/组织相互作用机制的深入理解为从事生物材料领域研究的科学家们指明了新的方向。事实上，为了提供更好的功能、更长的使用寿命并满足患者需求，生物材料应与生物学特性协调工作。

作为生物材料成功应用的聚氨酯，其关键特性之一是能够防止微生物定植。事实上，任何植入性生物材料都有可能导致患者面临高感染风险。对于血管内装置而言，器械相关感染的发展可能对患者造成危及生命的后果。

载药释放型聚氨酯可被视为预防血管内器械相关感染的首个里程碑。目前，其临床应用已有助于降低感染风险、死亡率和患者发病率。然而，这些载药释放型聚合物的使用在耐久性以及局部可能出现耐药微生物方面引发了担忧。

本征抗菌聚氨酯和防污聚氨酯是载药释放型聚氨酯的有前景的替代方案。由于这些聚合物不会向周围环境释放低分子量药物，其活性至少在理论上不会随时间耗尽，也不会促进细菌耐药性。然而，迄今为止，仅有少数研究聚焦于此类新型聚氨酯的开发。除了开发新型本征抗菌/防污聚氨酯基质外，纳米或微米技术的应用也有助于预防基于生物膜的血管内装置相关感染。实际上，纳米或微粒可作为工具用于负载大量药物，以可控方式递送药物，并保护药物免于降解。这些系统可被包埋于聚氨酯中，用作医疗器械的抗菌涂层。

总之，抗菌聚氨酯的开发目前是一个活跃且持续的研究领域。其成功的关键在于从事高分子科学、微生物学和医学领域研究的科学家之间的紧密合作。