载药医疗器械在伤口修复中的应用

材料作为具有局部药物递送功能的医疗器械在增强伤口修复中的应用

摘要

丰富的天然和合成材料种类可用于应对不同类型的伤口以及愈合过程的不同阶段。理想的材料应能促进组织修复，同时尽量减少对患者的不适。临床上使用的传统材料常常引发继发性并发症，如感染、疼痛、异物反应和慢性炎症。本综述概述了具有药物释放能力的外科缝线、伤口敷料、手术胶、骨科固定装置和骨填充材料。重点介绍了为实现软组织和硬组织修复而将药物有效整合到选定材料或材料组合中的各种技术。同时讨论了所得材料的机械和化学特性及其在体外和/或体内环境中的生物学结果。此外，还阐述了下一代伤口修复材料在未来研究方向上的展望与挑战。

缩略语

AASF 阿萨姆蚕丝素蛋白 Antheraea assama silk fibroin 丝素蛋白 BC 苯扎氯铵 benzalkonium chloride 苯扎氯铵 BMP‐2 骨形态发生蛋白‐2 bone morphogenetic protein‐2 骨形态发生蛋白‐2 ß‐TCP β‐磷酸三钙 ß‐tricalcium phosphate β‐磷酸三钙 CDDP 顺铂 cis‐diamminedichloroplatinum 顺铂 CMC 羧甲基纤维素 carboxymethylcellulose 羧甲基纤维素 E. coli 大肠杆菌 Escherichia coli 大肠杆菌 EGF 表皮生长因子 epidermal growth factor 表皮生长因子 FGF‐2 成纤维细胞生长因子‐2 fibroblast growth factor‐2 成纤维细胞生长因子‐2 hGH hGH human growth hormone 人生长激素 HA 羟基磷灰石 hydroxyapatite 羟基磷灰石 IGF‐1 胰岛素样生长因子‐1 insulin‐like growth factor‐1 胰岛素样生长因子‐1 MIC 最小抑菌浓度 minimum inhibitory concentration 最小抑菌浓度 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 methicillin‐resistant Staphylococcus aureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 NSAID 非甾体抗炎药 nonsteroidal anti‐inflammatory drug 非甾体抗炎药 P. aeruginosa 铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌 PCL 聚(‐caprolactone) poly(ε‐己内酯) PDLLA 聚(D,L‐乳酸) poly(D,L‐lactic acid) 聚(D,L‐乳酸) PDX 聚二氧杂环己酮 poly(dioxanone) 聚二氧杂环己酮 PE 聚乙烯 poly(ethylene) 聚乙烯 PEG 聚乙二醇 poly(ethylene glycol) 聚乙二醇 PEI 聚乙烯亚胺 poly(ethyleneimine) 聚乙烯亚胺 PEMA 聚甲基丙烯酸乙酯 PGA 聚乙醇酸 PGC 聚羟基乙酸盐 PGL 聚乳酸 PLA 聚乳酸 PLGA 聚乳酸‐共‐乙醇酸 聚乳酸‐葡聚糖‐聚乙二醇 聚(D,L‐乳酸)‐聚(对二氧环己酮)‐聚(乙二醇乙二醇) 聚(D,L‐乳酸) 聚(L,DL‐乳酸) PLLA 聚(L‐乳酸) PMMA 聚甲基丙烯酸甲酯 聚(N‐异丙基丙烯酰胺) 聚(N‐异丙基丙烯酰胺) PTMC 聚三亚甲基碳酸酯 PU 聚氨酯 PVA 聚(乙烯醇) 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 表皮葡萄球菌 转化生长因子‐ß1 转化生长因子‐ß1 TNT 二氧化钛纳米管

1. 引言

伤口是指由损伤、疾病或外科干预引起的身体任何物理性损伤，其特征为表浅裂伤或对深层组织（如肌肉、韧带或骨骼）的穿透伤[1, 2]。轻微伤口通常通过身体的内在修复过程愈合，该过程包括四个连续阶段：凝血与止血、炎症、增殖和重塑，这些阶段由多种细胞群体（中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞）协调，并伴随着细胞外基质的形成以及生长因子和细胞因子等可溶性介质的作用[3,4]。然而，在更严重的损伤中，修复过程常受到阻碍，可能导致伤口暴露或组织异常[5, 6]。

因此，临床上常用的材料旨在稳定损伤部位并促进愈合过程[7‐9]。为了达到理想效果，伤口修复装置应具备与待重建组织相似的机械性能[10‐12]。软组织（皮肤、肌腱、韧带、肌肉）需要更具弹性和柔韧性的材料，例如聚合物，以及用于伤口闭合的胶水、缝线或敷料[13‐17]。另一方面，坚硬且强韧的材料（如陶瓷、金属及其合金）更适合用于修复硬组织（骨骼、软骨）[18‐21]。

全球每年有超过1.14亿患者因手术而遭受伤口，因此对伤口修复装置的需求持续稳步增长[22]。仅在2012年，美国就有3600万患者经历了手术相关伤口，另有3100万伤者在2011[23, 24]年前往急诊室就诊。全球伤口护理市场在2014年达到156亿美元，预计到2019[25]年将增长至183亿美元。

尽管目前临床使用的许多伤口修复材料据报道是有效的，但严重伤口——主要是大面积缺损——极易发生感染、疼痛和异常炎症[26, 27]。治疗中常使用的笨重装置可能引发继发性并发症，例如异物反应和慢性炎症[28‐33]。因此，可能需要多次使用口服或注射药物来应对这些问题[34‐36]。此类策略主要依赖全身药物暴露，可能无法有效解决局部伤口并发症[37, 38]。

因此，开发结合局部药物递送的伤口修复装置成为一个备受关注的研究方向。本综述首先概述了伤口修复材料及相关并发症。随后的章节聚焦于软组织和硬组织，分别综述载药材料在不同伤口愈合过程中的研究现状及其影响。最后，提出了该领域未来的未来方向。

2. 伤口修复装置

首先，伤口修复装置可根据受损组织的机械性能进行分类，即软组织和硬组织 （图1和图2）。软组织包括皮肤、肌肉、肌腱和韧带，具有相对较高的柔韧性和弹性[39], ，而相比之下，由骨骼或软骨组成的硬组织则往往具有更高的刚度[40, 41]。

软组织伤口由擦伤、撕裂伤、撕脱伤、截肢和穿透伤引起，也可由烧伤、疾病、感染或肿瘤导致[41]。这些部位的伤口闭合通常采用缝合、钉合或胶水[42‐44]。当发生显著组织缺损时，可使用敷料覆盖或填充缺损处，以防止干燥或感染，并可能促进组织再生[45‐47]。

丝状外科缝线（图1A）由可吸收或不可吸收材料制成，最常用于封闭皮肤伤口和内脏器官，或结扎血管[42, 44, 48]。可吸收缝线由生物可降解材料组成，例如羊肠线、胶原蛋白、聚乙醇酸（PGA）、聚二氧杂环己酮（PDX）、聚羟基乙酸酯（PGC）、聚乳酸‐羟基乙酸共聚物（PGL）、聚乳酸‐羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚三亚甲基碳酸酯（PTMC）[44, 48‐53]。由于无需后续拆除，它们更适用于治疗胃、结肠和膀胱等内脏器官的伤口[44,48‐50]。不可吸收缝线由非生物降解材料制成，包括丝线、棉线、尼龙、聚酯和金属[49, 50]。尽管在伤口愈合后需要取出，但不可吸收缝线具有相对更高的抗拉强度，常用于需要更强机械支撑的组织，如皮肤、筋膜和肌腱[44, 48]。

在需要紧急处理的情况下，外科缝合钉比传统缝线更容易应用[54, 55]。它们可以均匀地分布在胃肠道器官的大面积开放伤口上，从而更好地防止泄漏[54, 56, 57]。为了确保适当的机械强度，外科缝合钉主要基于金属（不锈钢和钛）。此外，已开发出由合成聚合物（如PGA和聚乳酸（PLA））组成的可吸收缝合钉，以减少患者不适 [53, 58‐60]。

除了缝合线和钉合外，液体外科胶水（图1B）提供了第三种选择。当应用于伤口时，它几乎能瞬间形成不溶性网络，起到粘合剂、密封剂和止血剂的作用[42, 43, 61‐64]。外科胶水可通过多种天然材料（如纤维蛋白、胶原蛋白和明胶）[43, 61, 65‐67], 以及基于氰基丙烯酸酯、树枝状聚合物、聚氨酯和乙二醇的合成聚合物[43, 63, 68]制备而成。

对于软组织中的大间隙，伤口敷料（图1C）可提供物理屏障，以维持湿润且透气的环境，从而防止感染或进一步损伤[37, 45,69‐71]。由于具有可重复性和较低的生物污染风险，伤口敷料主要由合成生物聚合物制成，包括聚‐L‐乳酸（PLLA）、聚乳酸‐共‐乙醇酸（PLGA）、聚乙二醇（PEG）和聚氨酯（PU）[69, 72]。它们适用于大多数类型的伤口[73] ，并有助于促进伤口渗出液的清除[37, 74]。此外，敷料可作为组织再生的支架，特别是在严重烧伤伤口中[75‐78], ，在这些情况下，它们可能由高度生物相容性的天然水凝胶组成，例如海藻酸盐、胶原蛋白或壳聚糖[69, 73]。

由于硬组织的伤口情况不同，上述软组织的相关事项

3. 与设备相关的并发症

即使在接受适当治疗后，大面积暴露性伤口仍面临一系列并发症，包括感染、异常炎症和再生不良。这些问题导致患者依从性降低和延长住院，从而造成重大的经济社会负担。例如，美国医疗相关感染的总体成本每年在357亿至450亿美元之间，涉及约180万例患者。因此，迫切需要制定更有效的策略来应对当前的挑战。

在上述问题中，感染是最直接的并发症。其发生源于材料植入伤口部位时微生物侵入身体[35, 100]。严重伤口极易发生感染，主要原因如下两点：（1）手术或医院内传播；或（2）植入式医疗器械表面存在残留微生物[101], ，这些微生物会迅速被细胞外基质蛋白（如纤维蛋白原、纤连蛋白和胶原蛋白）包覆。这些蛋白质促进多层微生物附着和增殖，进而形成生物膜，并对抗菌治疗产生更强的耐受性[32,98, 102]。这些生物膜的持续存在会导致伤口部位出现异常的慢性炎症，危害愈合过程。此外，生物膜还可能导致骨科器械失效，最终不得不进行植入物移除[103]。据报道，外科缝线尤其是多股类型，因其微小间隙更容易藏匿微生物[104‐106]。

除了感染，炎症也可能由损伤[107, 108]引起。组织受损后，凝血成分如血小板和纤维蛋白会发挥作用以防止血液流失

损失[1, 109]。随后，该级联会募集中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等炎症细胞，其功能包括清除细胞碎片和异物[6],再生原有细胞，或在需要快速伤口闭合的情况下形成瘢痕组织[110]。尽管炎症对伤口愈合至关重要，但其相关症状（如红肿、发热、肿胀和疼痛）在大面积伤口中往往会加剧，并可能导致患者不适。伤口部位还可能引发异物反应。这种并发症会延长炎症期并延缓伤口愈合过程，可能导致器械失效，表现为快速降解、过度纤维化、再狭窄或钙化[111‐114]。

此外，大面积伤口通常会阻碍正常修复过程[115]。严重的、持续时间较长的急性炎症会导致慢性炎症，进而引发过度瘢痕形成[108, 116]或未愈合伤口[108, 117]。延迟伤口闭合会增加感染风险[118, 119] ，还可能引起严重炎症。一些疾病也被证实会干扰伤口修复。例如，晚期糖尿病的并发症可能包括神经损伤或血液供应不足，导致身体下肢出现溃疡[120]。瘢痕疙瘩患者则由于异常成纤维细胞增殖和胶原沉积而导致过度瘢痕形成[121]。此外，骨质疏松由于破骨细胞与成骨细胞之间的激活失衡（例如骨吸收高于骨形成）而阻碍骨再生[122, 123]。

为缓解上述问题，临床上已采用药物治疗，通常通过口服给药或静脉注射进行全身递送[124, 125]。抗生素被广泛用于预防伤口部位的感染；

青霉素、头孢菌素和四环素在临床中常见[126‐128]。然而，这些药物可能引起腹泻、呕吐、听力损失、眩晕、肾损伤或肝衰竭[129‐131]。用于调节严重炎症症状的抗炎药物可分为类固醇和非甾体两类。最常用的药物包括通过口服给药的对乙酰氨基酚、布洛芬和萘普生，以及通过局部注射的地塞米松、泼尼松、可的松和酮咯酸[132‐137]。然而，抗炎药物也可能因刺激迷走神经活动而导致胃酸度增加和溃疡形成[138, 139]。

为了最大限度地减少这些不良副作用，伤口治疗可依赖于推注溶液、乳剂、混悬剂、软膏、凝胶或干粉等局部药物递送策略[37, 140, 141], ，但这些方法仍然需要繁琐的操作。因此，人们设想开发具有局部药物递送能力的材料，以同时减轻大面积伤口相关的并发症并促进有效修复。

4. 用于软组织修复的药物递送医疗器械

4.1. 外科缝线

为患者选择合适的缝线类型仍然至关重要但具有挑战性。必须考虑软组织伤口的性质以及个体对特定材料可能产生的过敏反应。如前文所述，缝线材料可分为可吸收的和不可吸收的。可吸收缝线是生物可降解的，无需后续拆除，较为方便。但在某些情况下，可能会引发炎症反应。不可吸收缝线通常需要拆除，但其机械强度一般优于可吸收缝线。目前，涂覆有抗菌药物的缝线已获得批准用于特定的临床应用[142‐147]。与此同时，在实验室中，能够调节炎症或促进伤口愈合的载药缝线也已被开发（表1）。

抗感染外科缝线

随着伤口感染的普遍发生，过去十年中，具有局部药物释放能力的手术缝合线材料已被广泛研究用于软组织伤口治疗。最常见的方法是将缝线浸涂于特定的药物溶液 [98, 142‐146, 148‐151]中。药物仅吸附在缝线表面，导致药物载量效率低且几乎发生即时药物释放。

由于药物保留和延长抗感染效果有利于伤口愈合，可在载药前对缝线表面进行修饰。例如，可将缝线涂覆生物相容性水凝胶材料，如壳聚糖、海藻酸钠和海藻酸钙，然后浸入抗菌药物溶液中，如四环素。

利福平或氯霉素[152]。这种方法提高了水凝胶层中的药物保留能力，并实现了更佳的缓释效果。在另一项研究中，将乙烯基咪唑接枝到缝合材料上，提供了可用于环丙沙星固定化的咪唑单元[153]。结果，该抗生素在四到五天内缓慢释放，并对大肠杆菌表现出明显的抑菌圈。为了进一步延长药物释放时间，Choudhury等人采用氧等离子体处理技术将阿莫西林渗入缝线核心，显著增强了基于姆加（阿萨姆蚕）丝素蛋白（AASF）缝线的亲水性[154]。载药阿萨姆蚕丝素蛋白缝线对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）均表现出清晰的抑菌圈，而其药物吸附型缝线则未表现出明显的抗菌活性。体内研究证实了这一发现，表明载药阿萨姆蚕丝素蛋白缝线可降低感染风险，促进更好的伤口愈合。

除了上述策略外，还使用载药丝线[155],微粒[156]或纳米纤维[157, 158]来涂覆缝线表面或构成缝线的身体。例如，通过静电纺丝将聚‐L‐乳酸（PLLA）与四环素或头孢噻肟的溶液制备成纳米纤维，然后将其编织成多股外科缝线。据报道，这些缝线的药物释放时间超过五天。通过调节PLLA与药物之间的质量比，可定制药物释放动力学。使用同轴纤维时，药物和PLLA分别位于核心和表面，从而实现更持久的药物释放[158]。

关于载药缝线的商业化，爱惜康于2004年开发了涂有抗菌剂的可吸收手术缝合线 Vicryl®普拉斯（聚乙醇酸910），该缝合线含有药物三氯生。体外研究显示， Vicryl®对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有抗菌效果。

普拉斯显示出与明显抗菌活性相关的抑菌圈，并显著减少了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在表面[98]上的黏附。对涂有三氯生的Vicryl®普拉斯进行的生物相容性测试表明，该缝线既无毒也无刺激性[143]。此外，一项体内研究将涂有三氯生的 Vicryl®普拉斯和不含药物的缝线分别植入豚鼠体内48小时后取出，结果显示，与传统缝线相比，涂有三氯生的Vicryl®普拉斯使细菌种群减少了96.7%[144]。爱惜康随后于2008年推出了MONOCRYL®_普拉斯抗菌缝线（聚甘醇碳酸酯25）和PDS®普拉斯抗菌缝线（聚二氧杂环己酮）。这些载药缝线在小鼠和豚鼠感染模型中的植入实验也显示出比其未涂层对应物更优的细菌定植抑制效果[145, 146]。

三氯生涂层缝线的疗效在临床研究中得到了进一步证实。在脑脊液分流手术中，使用不含药物的缝线和三氯生涂层缝线进行伤口闭合[148]。在涉及的84名患者中，三氯生涂层缝线使分流感染率从21%显著降低至4.3%。另一项包含2088名受试者的研究显示，将三氯生涂层缝线用于腹部伤口闭合，感染率从10.8%下降至4.9%[149]。除了三氯生外，氯己定也被应用于商业化抗菌外科缝线[159],，但关于此类缝线类型的疗效报道尚十分有限。

用于炎症调控的外科缝线

与可以通过早期大量药物暴露治疗的感染不同，炎症会在损伤部位局部持续相对较长的时间，直到伤口愈合完成，因此需要长期、持续地释放抗炎药物。为了

为实现这一目标，已提出多种药物负载策略以实现长期药物释放。

在一种情况下，将缝线浸入含有非甾体抗炎药（NSAID）布洛芬的有机溶剂二氯甲烷[160]中进行蘸涂。通过这种方式，缝线在溶液中浸渍时会膨胀，使更多药物能够深入扩散到缝线核心。因此，通过改变缝线浸渍时间，可控制载药浓度和释放模式。结果表明，根据浸渍时间的不同，药物可在7天内以不同的载药量释放。布洛芬还通过逐层沉积法[161]被整合到外科缝线中。在这种情况下，首先在蚕丝外科缝线表面涂覆多层化学交联的聚（烯丙胺盐酸盐）和葡聚糖微凝胶。由于微凝胶层与药物分子之间的静电相互作用，布洛芬可持续释放达10天。采用第三种方法，李等人通过静电纺丝含布洛芬的PLGA溶液制备了一条独立的载药细丝，然后将其与临床使用的手术缝合线进行物理编织[155]。疼痛诱导动物模型的结果显示，药物可持续释放六天，并且疼痛可缓解至伤口愈合完成。

在另一种静电纺丝方法中，帕德马库马尔等人[162]尝试采用核‐壳结构的静电纺丝技术，制备具有聚‐L‐乳酸（PLLA）核心和含艾瑞昔布或胰岛素的聚乳酸‐羟基乙酸共聚物（PLGA）外壳的机械强度较高的缝线。作者观察到，上述药物可在体外持续释放数天。此外，载有艾瑞昔布的缝线在体内有助于减轻炎症，而含有胰岛素的缝线在体外实验中促进了细胞迁移。

最后，另一种延长药物释放时间范围的策略是合成负载地塞米松的聚乙烯亚胺（PEI）涂层PLGA微粒[156]。该涂层使微粒带有正电荷，从而可通过静电相互作用固定在带负电荷的缝线表面。据报道，所得材料在体外可实现长达28天的药物释放。

4.2. 伤口敷料

较大的软组织损伤可能需要使用伤口敷料而非缝合线进行修复，伤口敷料由无菌贴片或垫料组成，以促进愈合并防止进一步感染。其主要功能包括吸收渗出液、促进愈合、缓解疼痛以及防止感染。传统上，采用湿性或干性纱布覆盖伤口。这些基础敷料已逐渐发展为专门设计的材料，可调控环境湿气，并向目标部位递送药物或活性成分（特定化学物质、细胞、生长激素）。

尤其是近年来，人们投入了大量精力来设计能够递送多种药物以实现抗感染 [76, 163‐166],抗炎[119]和组织再生[167, 168]的伤口敷料材料。通常先将药物与聚合物混合，再将其作为组分用于制备伤口敷料[167,169‐171]。类似于载药缝线的制备方法，药物可直接吸附在材料上[172, 173] ，或在掺入伤口敷料前包封于载体（如基于聚合物的微粒）中[166, 168]。下一节将讨论商业化材料及相关技术（表2）。

抗感染伤口敷料

几十年来，人们在开发伤口敷料时一直将感染预防作为重点。已上市用于各种用途的产品包括Iodosorb®、Bactigras®和Xeroform®。Iodosorb®含有碘，已被证明对治疗急性和慢性人类伤口有效[174‐177]。Bactigras®由经氯己定药物处理的纱布伤口敷料组成，旨在短期预防部分和全层伤口的感染。Xeroform®是一种浸渍了抗菌剂三溴酚铋的凡士林敷料，专门针对手术切口、撕裂伤和烧伤而设计。除了上述材料外，含有聚维酮、多粘菌素、新霉素和杆菌肽的伤口敷料也在临床中得到应用 [172, 173, 178]。

然而，许多已商业化的载药伤口敷料并未考虑局部药物暴露的时间范围。因此，已采用多种技术以实现持续的药物释放。在早期的一项研究中，Lin 等 [166]制备了由负载磺胺甲噁唑的聚(N‐异丙基丙烯酰胺)（PNIPAAm）微粒与尤特奇E薄膜组成的伤口敷料。所得材料能有效吸收伤口渗出液，且磺胺甲噁唑从PNIPAAm微粒中持续释放达75小时。在另一种方法中，Rossi 等通过将盐酸壳聚糖、5‐甲基吡咯烷酮壳聚糖和氯己定溶液冷冻干燥制备了伤口敷料，[179],其显示出氯己定持续释放超过48小时。根据对细菌（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa））和真菌（白色念珠菌）菌株的体外研究，发现载有氯己定的材料具有有效的抗菌活性。

采用紫外辐射聚合策略，Tsou 等 [169]制备了

载有环丙沙星的2‐羟甲基丙烯酸酯伤口敷料。所得产品在体外可持续释药6天，并保持抗菌活性长达12天。在另一项研究中，金等人[170]采用溶胶‐凝胶法制备了含硝呋太尔的聚乙烯醇（PVA）/海藻酸盐水凝胶基质。研究表明，海藻酸盐可增强这些伤口敷料上的蛋白质吸附。体内实验结果表明，负载硝呋太尔的水凝胶通过增强的抗菌活性促进了大鼠的伤口愈合。

除了持续释放抗生素外，另一个重要的研究方向是模拟软组织中细胞外基质的纳米纤维结构。为此，静电纺丝技术已被用于制备伤口敷料，因为药物可以很容易地引入聚合物溶液中，并通过改变材料和调控纤维形态来控制其释放性能[180]。四环素、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和头孢唑林等抗生素已成功掺入生物相容性聚合物溶液中，例如聚乳酸（PLA）、聚(‐己内酯)（PCL）、聚(D,L‐乳酸)（ PLDLLA）、聚乙二醇（PEG）和聚乳酸‐羟基乙酸共聚物（PLGA），以制备载药纳米纤维膜[171, 181, 182]。这些敷料也表现出持久的药物释放和增强的抗菌活性。

最近，采用热熔法[81, 183]制备了负载苯扎氯铵（BC）的水胶体伤口敷料。与市售伤口敷料相比，该产品表现出更好的机械强度和柔韧性。含BC的伤口敷料在体外对金黄色葡萄球菌（S. aureus）、大肠杆菌（E. coli）和铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的抗菌活性有所降低，而在未处理组和市售伤口敷料组中未观察到此效果。此外，基于大鼠的切除伤口模型显示，使用负载BC的伤口敷料后的愈合百分比 （~84%）高于

对照组（未处理~36%，市售伤口敷料~57%）。西亚法卡（Siafaka）等采用改进的热致相分离方法设计了用于递送左氧氟沙星的多孔敷料[184]。通过壳聚糖与2‐羟乙基丙烯酸酯材料的自由基聚合，将左氧氟沙星（5‐30%）载入敷料，并可持续释放长达132小时。使用三种不同的细菌菌株（S. aureus、表皮葡萄球菌（M. staphylococcusaureus）和铜绿假单胞菌（P. aeruginosa））评估了其抗菌表现，结果显示对抑菌圈具有显著影响。

用于调节炎症的伤口敷料

此外，联合使用抗炎药物和抗感染药物已被用于促进伤口愈合。Thakur 等报道了一种含有麻醉剂利多卡因和抗生素莫匹罗星的伤口敷料[185]。采用双喷丝头静电纺丝装置分别收集负载利多卡因或莫匹罗星的两种独立的聚‐L‐乳酸纤维。所得敷料表现出超过72小时的抗菌作用，并在大面积伤口早期疼痛治疗中实现相对较大的利多卡因初始释放。在另一项研究中，通过溶剂浇铸法制备了含有抗生素链霉素和抗炎药物双氯芬酸的聚乙烯氧化物薄膜[186], ，并证明这两种药物均可在72小时内持续释放。使用具有双重功能的药物为更全面的伤口护理提供了良好策略。

用于组织再生的伤口敷料

为了更积极地促进局部伤口部位的组织再生，多个研究团队已探索了具有生长因子递送功能的敷料。前田等开发了一种负载人生长激素（hGH）的胶原蛋白基敷料，其释放曲线

根据材料组成和制备条件的不同而有所差异[167]。由于hGH的存在促进了组织再生，伤口愈合显著改善。类似地，Ulubayram 等人制备了含有表皮生长因子（EGF）的基于明胶的伤口敷料[168]。将其应用于兔子背部区域的伤口时，与不含EGF的对照组相比，观察到对伤口愈合有显著效果。

4.3. 外科胶水

外科胶水在伤口闭合方面具有优势，因为它们能够快速应用、疼痛轻微且无需后续拆除。用于外科胶水的材料，如纤维蛋白胶、白蛋白和聚氨酯，可迅速形成坚硬的刚性结构，并表现出良好的生物相容性[187‐189]。在现有选项中，纤维蛋白胶已被广泛研究作为药物、生物因子或基因的载体[190‐194]。由于其高吸水性和成孔能力，纤维蛋白胶还被研究用于组织工程支架的形式[195‐197]。然而，很少有研究报告涉及药物化外科胶水在促进伤口愈合过程中的应用。

近年来，载药外科胶水已被用于减轻感染和疼痛。Osada 等人 [198]评估了载有抗生素西索米星的纤维蛋白胶的安全性和药代动力学。在活体动物中，与接受西索米星静脉注射组相比，使用胶水部位的局部药物浓度更高。在十名人体受试者中的测试显示，载药胶水未引起任何感染。在止痛方面，Zhibo 等人 [199]和 Kitajiri 等人 [200]分别制备了含利多卡因的纤维蛋白胶，并在胸大肌下隆胸术和扁桃体切除术中测试了其疗效。在这两种情况下，接受该联合制剂的个体

据报道，使用手术胶和利多卡因的患者比仅使用利多卡因或仅使用纤维蛋白胶的对照组疼痛更轻。尽管这些临床研究规模较小，但初步结果显示出一定的前景，值得进一步深入研究。
)

5. 用于硬组织修复的药物洗脱医疗器械

5.1. 骨科固定装置

接骨板、杆、螺钉或针形式的固定装置可为骨折修复提供稳定性。固定方式有两种：外固定和内固定。外固定涉及将穿过皮肤并连接到杆上的钢丝或针置于骨折部位周围[81]。内固定的目的是加快损伤部位功能和活动能力的恢复，各种植入物可直接连接到需要修复的骨碎片上[81]。由于金属具有优于原生骨骼的坚固机械性能，传统上一直被用作首选材料。最常用的是不锈钢，尽管钛也因其更理想的生物学特性而得到应用。近年来，聚合物也被探索作为替代材料；然而，如何平衡机械强度与降解性能仍是研究人员面临的重要挑战。

用于抗感染的骨科固定装置

为了降低感染发生率，当前研究主要致力于设计具有局部药物递送功能的固定装置。Gulati 等人[201]在钛丝上设计了钛纳米管阵列作为庆大霉素的释放平台，该系统表现出双相释放曲线（突释后为零级动力学释放）。体外研究表明，将万古霉素共价结合到钛棒上可防止金黄色葡萄球菌的生长，即使在暴露于血清蛋白、在生理缓冲液中长时间孵育以及反复接触细菌菌株后仍有效[202]。Forster 等人[203]开发了一种庆大霉素涂层聚氨酯套管，可实现局部给药以对抗针道感染。体外释放研究显示，洗脱的抗生素浓度超过了美国临床实验室标准委员会规定性能标准。将妥布霉素渗入羟基磷灰石（HA）涂层的外固定针后，其在八天内释放的浓度均高于金黄色葡萄球菌的平均抑制浓度[204]。尽管这些初步结果看起来很有前景，但仍需进一步研究该植入物的体内表现。在另一项研究中，卢克等人[205]使用骨髓炎大鼠模型测试了含庆大霉素的聚‐DL‐乳酸（PDLLA）涂层钛克氏针的疗效。研究发现，含有抗生素的组别显著减少了金黄色葡萄球菌定植，而仅涂层组和未涂层对照组则未能阻止体内的细菌生长。

桑切斯及其同事研究了由磷酸钙‐合成聚合物复合材料组成的植入物在体外和体内的庆大霉素释放曲线[206]。结果显示，添加PDLLA或PLGA涂层可延长释放速率。值得注意的是，带有PDLLA外层的植入物在体内持续释放庆大霉素超过四周，且浓度高于最低杀菌浓度。组织学和X光片显示，在20周内，PDLLA涂层植入物促进了大鼠股骨的骨形成。马基宁等人[207]将环丙沙星掺入PLGA螺钉中，并在植入兔子体内前使其感染金黄色葡萄球菌。六周后取出时，这些含抗生素的装置未引起感染；相反，不锈钢螺钉无法防止感染。在此实验中，动物并未造成骨折。

尽管载有抗生素的植入物展现出良好的前景，但要实现临床转化，仍需采取策略确保足够的抗生素浓度，以快速清除伤口部位周围的细菌[208]。此外，由于担心可能出现抗生素耐药性，研究人员也已开始采用其他抗菌化合物。

即氯己定、聚六亚甲基双胍和氯间二甲酚[208]。然而，仍需进一步研究以更好地了解抗菌剂释放型植入物对邻近组织的影响。霍尔特等人[209] 研究发现，在大鼠椎体中放置28天后，表面涂覆可释放一氧化氮的干凝胶薄膜的钛制外固定针能够显著减少细菌的存在以及感染的可能性。

用于组织再生的骨科固定装置

除了减少感染外，固定装置还被开发用于促进损伤部位的组织再生。在一项早期研究中，施密德米尔等人[210]将转化生长因子ß1（TGF‐ß1）和胰岛素样生长因子‐1（IGF‐1）掺入钢和钛克氏针的PDLLA涂层中。在大鼠骨折模型中植入42天后，这些生长因子保持了其生物活性，并与未涂层对应物相比改善了动物的生物力学性能。后续一项使用上述涂层和治疗分子的钛板研究报道了显著的体内矿化效果，同时为骨折部位提供了稳定性[211]。涂覆有磷酸钙和骨形态发生蛋白‐2的钛合金圆盘能够在大鼠中诱导骨形成[212]。同样，白等人[213]用骨形态发生蛋白‐2对钛圆盘进行功能化处理，发现成骨细胞在这些材料上接种后增殖更快，并观察到成骨标志物的上调。李等人[214]设计了双功能肝素‐多巴胺钛植入物，可提供底物并对成骨细胞产生显著刺激作用。同样，巴茨等人[215]将重组人骨形态发生蛋白‐2和帕米膦酸盐掺入钛螺钉的涂层中。双重给药防止了纤维组织形成，但遗憾的是并未达到降低伴随骨形态发生蛋白引起的吸收的预期效果

应用。此外，这些植入物表现出最差的固定效果。另一种方法是使用如他汀类等降胆固醇药物，因为它们具有成本效益。例如，将高剂量辛伐他汀负载于PLGA涂层的钛克氏针植入大鼠胫骨骨折部位，在骨形成方面表现与骨形态发生蛋白‐2相当[216]。

5.2. 骨填充材料

已在实验室开发出多种骨填充材料，用于填充大面积缺损中的空隙，或作为关节置换手术（如全髋关节置换术）中的粘合剂。可注射型变体尤其具有吸引力，因为它们可以最大程度地减少与外科手术相关的侵入性。与任何外来材料一样，引入人类身体的骨填充材料存在引发感染的风险，因此，人们已投入巨大努力来开发能够抑制微生物的材料。此外，骨填充材料还可通过掺入各种化合物或治疗分子来促进组织修复。

抗感染骨填充材料

为对抗感染，已将抗生素载入多种材料中，在实验室研究中对特定菌株的细菌大多取得了良好的效果。聚合物材料因其成分可调性和降解性能而被用作抗生素载体。

布鲁克斯等人[217]在体外评估了PCL涂层在同种异体骨移植和珊瑚陶瓷填充物上持续六周的妥布霉素释放动力学。通过将抗生素封装在油中，并将PEG掺入PCL涂层中，可有效减少载药材料通常表现出的初始突释现象。在随后的一项研究中，上述团队的若干成员采用

通过熔融铸造法制备了可释放妥布霉素超过10周的PCL‐碳酸钙/磷酸盐复合材料[218]。一项短期研究表明，这些骨填充材料能够有效抑制金黄色葡萄球菌的生长。Koort等人[219]通过将环丙沙星掺入PDLLA 50:50颗粒中实现了长达300天的给药，但观察到存在约60天的显著延迟期。这种延迟期需要缩短以实现最佳抗生素释放效果。

Henslee等人[220]开发了负载含抗生素PLGA微粒的聚丙烯酸富马酸酯/羧甲基纤维素（CMC）间隔维持器，成功实现了多粘菌素E和克林霉素的长期释放，且浓度超过相关细菌的最低抑菌浓度（MICs）。最后，Shah等人[221]将克林霉素包封在 PLGA微粒中或直接加入PMMA间隔维持器的CMC造孔剂中，并在感染黑色素拟杆菌的临界尺寸下颌骨缺损兔模型中评估了这些结构。PLGA微粒旨在延长抗生素释放时间并减弱药物直接掺入时常见的突释现象。在植入后12周，三分之一兔子的缺损处出现了骨性桥接，但该结果并不局限于某一特定实验组。

另一种常见的策略是使用具有骨传导性能的钙基陶瓷和生物活性玻璃。

Domingues等人[222]将四环素或四环素/β‐环糊精载入生物活性玻璃的溶胶‐凝胶溶液中，发现后者延迟了抗生素的释放。与纯生物玻璃表面相比，这两种实验条件均显著抑制了体外伴放线聚集杆菌的定植。夏和张[223]将庆大霉素吸附到介孔生物活性玻璃上以实现可控释放。该体系保留了更多

抗生素的释放速率较慢，且依赖于pH或离子浓度，并能在体外促进羟基磷灰石形成。将载有妥布霉素的碳酸钙羟基磷灰石陶瓷复合材料植入兔桡骨缺损后，显著降低了金黄色葡萄球菌感染的易感性[224]。对照组动物需提前实施安乐死，而在接受抗生素治疗的兔子中，八周处死时未见感染，但存在一定程度的异物反应。谢等人[225]在兔模型中比较了硫酸钙和硼酸盐生物玻璃对万古霉素的递送效果，发现两者相较于不含抗生素的对照组均表现出高度的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌阴性。有趣的是，组织学结果显示，释放抗生素的硼酸盐玻璃中骨形成良好，而在释放抗生素的硫酸钙材料中骨形成极少。调节磷酸二氢钙骨水泥的孔隙率可影响万古霉素和环丙沙星的释放，其中低孔隙率最为理想[226]。然而，结果也取决于药物溶解度。在此情况下，作者观察到突释现象几乎被消除，并呈现出近乎线性的释放趋势。

复合骨缺损填充材料也已被开发出来，以利用不同材料的优良性能。阿尔科斯等人[227]设计了玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合材料，其基本原理是玻璃可提供有利于骨再生的生物活性，而聚甲基丙烯酸甲酯的疏水性则可防止庆大霉素的突释。在另一项研究中，马基宁等人[228]评估了环丙沙星的治疗效果，该药物被掺入由可生物降解的聚乳酸‐羟基乙酸共聚物和成骨传导性生物玻璃微粒组成的微球中，并在兔模型中进行试验。在三个月内，抗生素在局部释放，并在植入部位周围观察到新骨形成。使用生物陶瓷的一个明显缺点是通常需要高温处理，这可能会损害所掺入药物的生物活性。

鉴于这一点，李等人选择了二氧化硅干凝胶，因为

它们在室温下可方便地发生溶胶‐凝胶转变，并通过天然聚合物壳聚糖进行改性，旨在使其机械性能和药物释放曲线更加理想[229]。根据初步的体外数据，壳聚糖使植入物的机械性能更接近皮质骨，并实现了持续、低浓度的万古霉素释放，且仍超过金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度。

双重抗生素释放可能产生的协同作用也已得到研究，例如通过同时掺入β‐内酰胺类和氨基糖苷类药物。例如，载有万古霉素和庆大霉素的聚甲基丙烯酸甲酯间隔物在植入接受全髋关节置换术的临床患者时，表现出较高的初始释放量和持续释放特性[230]。大多数患者（20例中的17例）感染标志物水平降低。最近，阿里亚斯等人[231]开展了一项研究，使用了万古霉素、达托霉素或庆大霉素，以及有助于防止表皮葡萄球菌生物膜形成的聚乙二醇600。该研究小组观察到，万古霉素的效果优于达托霉素和庆大霉素，但进一步指出，将达托霉素与庆大霉素或聚乙二醇600联合使用能够完全阻止表皮葡萄球菌的生物膜形成。

骨填充材料用于组织再生

除了感染预防外，骨填充材料还被用作刺激骨修复的载体。托尔曼等人[232]制备了含锶的磷酸钙水泥，此前多项研究已证实锶具有骨传导性能。将所得构建物植入大鼠截骨缺损处，导致损伤部位的骨形成显著优于单独使用磷酸钙水泥的情况。多原和石井[233]将抗癌药物顺式二氨二氯铂（CDDP）

加载到磷酸钙水泥中，旨在局部恢复切除骨肿瘤部位的组织。他们使用兔模型评估了含有不同重量百分比CDDP的骨填充材料，发现CDDP超过10%不利于骨形成。在另一项研究中，Maus等人[234]研究了在绵羊颅骨钻孔缺损模型中植入的原位硬化水泥中添加重组人骨形态发生蛋白‐2（BMP‐2）对β‐磷酸三钙（β‐TCP）的影响。所形成的骨量与使用自体移植时观察到的相当，但仍低于纯β‐TCP的效果。作者推测，由于致密的水泥结构可能阻碍了BMP‐2主要释放早期阶段的组织长入，因此BMP‐2未能提供额外的骨诱导效应。同样基于BMP‐2递送系统的考虑，Saito等人[235]讨论了一系列专注于聚(D,L‐乳酸)‐聚(对二氧环己酮)‐聚乙二醇嵌段共聚物（PLA‐DX‐PEG）的研究，该材料以其生物降解性和热敏性著称。将重组人BMP‐2/PLA‐DX‐PEG植入大鼠临界尺寸髂骨缺损中，四周后观察到骨形成。此外，为证明其微创性，将加热的 BMP‐2和PLA‐DX‐PEG溶液经皮注射至小鼠股骨中，三周后在该区域观察到新骨组织的生成。BMP‐2/PLA‐DX‐PEG的有效性还与其他材料联合进行了评估，例如多孔羟基磷灰石块和钛纤维网圆柱体。当这些复合物分别植入相应的动物模型时，均显示出明显的骨形成迹象。最后，Maehara等人[236]观察到，从羟基磷灰石/胶原复合物中释放较低浓度（10μg/ml）的成纤维细胞生长因子‐2（FGF‐2）相比更高剂量FGF‐2（100μg/ml）的构建物或仅材料本身，在修复兔软骨下缺损方面表现出更优的修复效果。

6. 下一代伤口修复设备的展望

高效药物递送材料的设计与制备在医疗保健领域仍具有至关重要的意义。如先前的研究所示，医疗器械已被用于递送多种药物和蛋白质，以对抗感染、调节炎症并促进组织再生。载药医疗器械在伤口修复过程中的关键作用是为损伤部位提供机械强度，并防止不良的生物学并发症。

在设计生物活性物质载体的过程中，研究人员已考虑到天然材料与合成材料的特性。天然聚合物通常具备生物相容性和生物降解性，并且可能影响细胞行为。然而，这类材料较难进行定制化改造，且机械强度相对较弱。相比之下，合成聚合物易于调控设计，但缺乏生物活性。因此，人们开发了复合材料以结合两类材料的优势。材料结构的设计还将依据损伤的性质而定。软组织伤口可使用缝合线、胶水或敷料进行修复，而硬组织损伤则需要固定装置或骨填充材料。

持续的研究工作应着重于改善药物和生物活性因子的释放动力学。医疗器械常出现的初始突释现象可能导致体内毒性，通过设计更可控的“智能”材料（例如引入刺激响应机制[237,238]）可进一步降低该现象。此外，利用聚合物降解更好地与组织再生速率相匹配的方法也将具有重要价值。同时，深入了解不同材料性能如何影响组织修复将大有裨益，有助于合理调控这些材料以增强其与宿主组织的相互作用。解决上述所有问题将有助于提高药物洗脱医疗器械的安全性和疗效，并推动其向临床转化迈进。

在制造方面，改进材料加工技术势在必行。能够避免使用强有机溶剂[239]或高温处理[240]的简化方法将尤为理想，因为这些条件可能使治疗性药物失去生物活性。此类技术的可行性还将取决于其在高质量、低成本条件下实现商业化生产的可扩展性。

由于伤口愈合涉及一系列复杂且协调的事件，下一代药物洗脱医疗器械应更加重视具有不同释放曲线的多种药物组合。迄今为止，仅有少数研究在一个系统中采用了多种药物，因此这一方向在未来几年具有令人期待的巨大发展潜力。

总之，载药材料在伤口修复方面的研究已取得长足进展。从实验室到临床的转化障碍不容忽视，但鉴于体外和体内研究已获得令人鼓舞的结果，下一步的关键任务是对这些技术进行临床验证。未来几年，材料开发、材料加工策略和载药技术方面的持续创新备受期待，将带来更安全、更有效的伤口治疗方案。

7. 结论

已开发出多种医疗器械以支持伤口愈合过程。然而，仍存在若干并发症：感染、炎症和有限的组织再生。在过去15年中，许多研究致力于开发具有局部药物递送能力的材料，以增强软组织和硬组织的伤口修复。各种药物负载技术，如浸涂、吸收和简单混合方法，已成功与多种材料结合，用以调节药物释放曲线并提高伤口愈合的疗效。

的确，目前仍存在许多挑战和需要进一步改进之处。伤口愈合过程涉及多个复杂阶段，包含多种因素和细胞因子，仅通过使用一种药物难以控制与设备相关的各种并发症。即使多种药物洗脱医疗器械在实验室中成功开发，其临床试验和商业化仍可能面临重大障碍。尽管如此，我们希望本综述能为载药材料在伤口修复领域的进一步发展提供有益的见解。