N-of-1试验推动个性化医疗

医疗保健

Discussion使用N‐of‐1试验实现个性化医疗：克服 实施障碍

引言

目前，人们热衷于通过“个性化医疗”、“精准医疗”或“分层医疗”来改善患者护理——根据基因或其他特征将治疗方案针对个体患者。个性化医疗并非新概念。两个世纪以来，关于从较大群体中得出的统计信息对个体患者的适用性一直存在争论[1]。历史上，个体化治疗的概念基于临床医生声称他们凭直觉专业地了解患者的需求。如今，这类主张有时则是基于患者基因特征的信息而提出的。

个体患者对于在群体研究中显示有效果的治疗可能会有不同的反应；而他们的基因构成的某些方面，以及联合处方、共病、偏好等因素，有时确实可以解释这些个体差异。实际上，当临床医生发现患者对某种镇痛药的反应未达预期时，会建议更换（交叉）为另一种镇痛药。围绕这些非正式“交叉试验”的严肃科学研究仅在几十年前才开始；但如今设计良好且执行严谨的随机N‐of‐1试验已恰当地处于指导治疗选择的研究设计层级的顶端[2,3]。为进一步实现个性化，N‐of‐1试验中的结局指标可由患者自行选择。一个患者生成的结果指标的例子是MYMOP（自我医学结果简档），已在多项 N‐of‐1试验中使用[4]。

2. N‐of‐1试验服务

米尔扎及其同事在回顾N‐of‐1随机试验的历史时，审查了帮助临床医生和患者开展N‐of‐1试验的服务。第一项服务是加拿大麦克马斯特大学的转诊服务[5]。两年内，57项N‐of‐1试验为所研究患者中88%的人提供了明确的治疗答案，这些结果促使39%的医生改变了他们之前的治疗计划。华盛顿大学的N‐of‐1试验服务完成了34项试验。两年内，该服务证明此类试验能够提供有用的治疗指导并提高患者满意度[6]。

1999年，澳大利亚昆士兰大学创建了首个国家级N‐of‐1试验研究服务[7]。医生可以将其患者转诊至该集中式服务机构，由其进行管理试验管理的所有主要环节：随机化、制备片剂、向患者发送所有材料、随访以及向临床医生传达结果。在约70%的注意力缺陷多动障碍试验中，12个月时的试验后管理决策与试验结果一致[8], 45%的骨关节炎试验[9],以及32%的神经性疼痛试验[10]。

阿尔伯塔大学的补充与替代研究和教育（CARE）项目在加拿大建立了首个学术性儿科整合医学项目时，也设立了类似的支持服务[11]。该服务已评估了天然健康产品（如褪黑素、益生菌和微量营养素）以及针灸在治疗注意缺陷多动障碍、湿疹、睡眠障碍、化疗引起的恶心和呕吐、肠易激综合征和自闭症等疾病中的应用。

3. 建立他汀类药物N‐of‐1试验框架以识别或排除副作用

2014年6月，针对关于他汀类药物可能产生不良反应的争论，我们其中一人（I.C.）表示希望参加一项N‐of‐1、安慰剂对照、随机、交叉试验，以评估其肌肉症状是否与服用阿托伐他汀[12]有关。几个月后，在应卫报[13]邀请撰写的一篇文章中，他再次表达了这一愿望。

针对像I.C.这样的患者所面临的不确定性，我们中的两位（L.S.和B.G.）与其他人员合作，获得了支持开展200项此类N‐of‐1试验的资金，这些试验采用能够反映患者所关注症状的结局指标[8]。试验参与者为正在服用他汀类药物并出现可能由他汀类药物引起的不良症状、因而考虑停药的患者。他们被随机分配到一系列为期两个月的治疗周期中，分别接受阿托伐他汀20mg或安慰剂治疗。结局指标为不良症状，由患者通过智能手机应用程序、在线方式或纸质表格根据个人偏好自行报告。该研究已在controlled‐trials.com ISRCTN30952488（2016年8月）和clinicaltrials.gov注册，注册编号为NCT02781064[14]

计划以非常低的成本开展此项试验，此前基于参与临床实践研究数据链数据库的全科诊所进行的实用性随机对照试验已证明这是可行的[15]。然而，存在巨大的障碍和官僚障碍，导致了严重的延误和额外开支。由于参与者和临床医生对治疗分配设盲，且研究包含使用安慰剂药物的治疗阶段，该研究立即被归类为试验性药物临床试验（CTIMP）。尽管本试验所使用的阿托伐他汀在其批准适应症范围内，并且所有受试者此前均已接受长期他汀治疗，情况依然如此。试验性药物临床试验（CTIMP）在审批、实施和监督方面需遵守大量法规并接受严格审查。虽然此类高强度监管适用于毒性未知的新药，但他汀类药物是全球使用最广泛的药物之一，其疗效已有大量证据支持。此类监管带来的一个后果是，英国监管机构——药品和健康产品管理局坚持要求所有患者在加入试验前必须进行血液检测，而这一要求并无明确的临床依据。这项超出常规临床护理范围的“仅用于研究”的血液检测使研究更加复杂，增加了成本，也加大了招募患者的难度。

尽管许多人做出了巨大努力，并且在英国建立了综合研究申请系统，取得了一些明确的进展，但要获得开展这项研究的批准仍是一项艰巨的任务。为了能够招募参与者，全科医生需要获得作为“站点”的正式批准。尽管I.C.的全科医生尽了最大努力，但他希望弄清自己的症状是否与他汀类药物相关却落空了，因为相关安排要求全科医生团体诊所整体加入该研究，而他所注册的诊所在目前根本没能力承担将研究嵌入实践所带来的官僚要求。

英国政府已多次表示希望鼓励研究成为常规实践的一个组成部分。由于过度监管以及缺乏安慰剂供应，I.C.和他的全科医生自行进行非正式的、科学性欠佳的、无安慰剂对照的交叉试验要容易得多，从而导致产生有效性存疑的证据。

4. 通过建立N‐of‐1试验服务促进个性化医疗

如果仍然如此难以纳入科学上可信的N‐of‐1试验来回答对帮助个体患者的治疗选择具有重要意义的问题，那么对推动个性化医疗的呼吁就无法被认真对待。在我们看来，此类工作的障碍在于文化、实践和监管方面，而非科学、伦理或技术方面。然而，如果要更广泛地使用N‐of‐1试验来指导临床实践，显然需要克服其实施过程中的障碍。

我们建议，在国家层面需要以下实际组成部分，以通过常规使用N‐of‐1试验推动真正的“个性化医疗”：
1. 一个研究药房，用于封装、编号和标记两批药物：一些为安慰剂，一些为药物。
2. 一个简单的交叉随机系统，根据临床问题设定适当的时间段，并对胶囊包装进行编号。
3. 一种灵活的方法，用于收集关于可能的有益和不良反应（如疼痛缓解或胃肠道症状）的重复自我报告。
4. 一些后端在线软件，用于处理、分析数据并向临床医生和患者展示结果。

该计划的主要缺点是，如果交叉次数过少或症状测量次数过少，则很可能会错误地断言药物与症状之间存在实际上并不存在的关系。一个关键优点是，如果有足够多的个体针对相同的临床问题开展试验，则可以事后汇总所有数据，从而得出统计上更为稳健的治疗效果估计。

作为一种临床研究，实施N‐of‐1试验的一种简单实用的方法有可能显著提高医疗质量和成本效益，并实现个性化医疗。然而，要克服现有障碍以便在日常临床实践中使用此类试验，仍需付出相当大的努力并进行一定的投入。

作者贡献：I.C. 和 L.S. 拟写了本文的初稿，B.G. 提供了关键性修改意见并对稿件进行了修订。
资金支持：本研究未获得外部资金支持。
利益冲突：L.S. 和 B.G. 是由英国国家健康研究所资助的Statinwise试验（参考文献14）的研究人员。作者声明不存在利益冲突。