【辰辉创聚生物】人α-Synuclein蛋白的研究进展及其在科研中的应用

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#健康医疗

摘要

α-突触核蛋白（α-Synuclein, α-Syn）是一种在中枢神经系统中高度表达的突触前蛋白，其异常聚集与帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）和多系统萎缩（MSA）等神经退行性疾病密切相关。近年来，随着分子生物学和神经科学的发展，α-Synuclein的研究取得了显著进展，包括其病理机制、结构生物学特性以及在生物医学研究中的应用。本文综述了α-Synuclein的最新研究进展，并探讨了其在疾病模型构建、药物筛选、基因治疗和纳米医学等科研领域的应用。

引言

α-Synuclein 是由SNCA基因编码的140个氨基酸组成的可溶性蛋白，主要分布于神经元突触前末端，参与突触囊泡的调控和神经递质释放（Burré et al., 2010）。自1997年首次发现SNCA基因突变与家族性帕金森病相关以来（Polymeropoulos et al., 1997），α-Synuclein已成为神经退行性疾病研究的热点分子。近年来，随着冷冻电镜（Cryo-EM）、单分子成像和基因编辑等技术的发展，α-Synuclein的研究不断深入，并在基础科研和转化医学中展现出重要价值。

α-Synuclein的分子特性与聚集机制

2.1 结构特征

α-Synuclein由三个结构域组成：其中N端两亲性区域（1-60 aa）：可与细胞膜结合，调控突触功能；中央疏水NAC区域（61-95 aa）能促进β-折叠形成，是蛋白聚集的核心序列；C端酸性区域（96-140 aa）是参与蛋白相互作用，抑制聚集（Uversky, 2008）。

2.2 病理聚集机制

在病理条件下，α-Synuclein可经历错误折叠，形成可溶性寡聚体、原纤维和不溶性淀粉样纤维（Lashuel et al., 2013）。这些聚集物具有神经毒性，并可通过“朊病毒样”传播机制在神经元间扩散（Goedert et al., 2017）。

最新研究进展

3.1 冷冻电镜解析α-Synuclein 纤维结构

近年来，冷冻电镜技术成功解析了α-Synuclein 纤维的高分辨率结构（Guerrero-Ferreira et al., 2018），发现其具有不同的构象多态性，这可能解释不同突触核蛋白病的病理差异。

3.2 细胞外囊泡（EVs）介导的传播

研究表明，α-Synuclein可通过外泌体等细胞外囊泡在细胞间传递，促进病理扩散（Shi et al., 2019）。这一发现为疾病早期诊断提供了新的生物标志物来源。

3.3 肠道-脑轴假说

Braak 假说认为，α-Synuclein病理可能起源于肠道神经系统，并通过迷走神经上传至脑部（Braak et al., 2003）。近年动物模型支持了这一假说（Kim et al., 2019）。

α-Synuclein在科研中的应用

4.1 疾病模型构建

（1）转基因动物模型

过表达人源α-Synuclein的转基因小鼠（如Thy1-αSyn模型）和线虫（C. elegans）被广泛用于PD机制研究（Maries et al., 2003）。

（2）类器官与iPSC模型

利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）可构建人脑类器官，模拟α-Synuclein 聚集过程（Smits et al., 2019）。

4.2 药物筛选平台

基于α-Synuclein聚集的高通量筛选（HTS）系统已用于发现小分子抑制剂，如Anle138b和NPT200-11（Wagner et al., 2021）。

4.3 基因治疗研究

（1）CRISPR-Cas9基因编辑

通过CRISPR技术调控SNCA基因表达，可减少α-Synuclein聚集（Zhou et al., 2021）。

（2）反义寡核苷酸（ASO）疗法

ASO可选择性降低SNCA mRNA水平，目前已有临床试验（NCT04165486）。

4.4 纳米医学应用

金纳米颗粒和脂质体被用于α-Synuclein的靶向递送和成像（Palladino et al., 2020）。

挑战与未来方向

尽管α-Synuclein研究取得重要进展，但仍面临以下挑战：疾病异质性：不同患者α-Synuclein聚集构象可能不同，需个性化治疗策略。血脑屏障限制：如何高效递送药物至中枢神经系统仍需优化。临床试验失败率高：部分抗体疗法（如 PRX002）在II期试验中未达主要终点。

未来研究方向包括：开发更精准的生物标志物（如血液α-Synuclein检测），结合人工智能（AI）预测蛋白聚集机制，以及探索肠道微生物调控α-Synuclein病理的新途径。

结论

α-Synuclein 的研究不仅深化了我们对神经退行性疾病机制的理解，还为疾病诊断和治疗提供了新的技术手段。随着多学科交叉研究的推进，未来有望实现α-Synuclein 相关疾病的早期干预和精准治疗。

参考文献

Burré, J., et al. (2010). Science, 329(5999), 1663-1667.
Polymeropoulos, M. H., et al. (1997). Science, 276(5321), 2045-2047.
Uversky, V. N. (2008). Frontiers in Bioscience, 13, 6107-6122.
Lashuel, H. A., et al. (2013). Nature Reviews Neuroscience, 14(1), 38-48.
Goedert, M., et al. (2017). Nature Reviews Neurology, 13(4), 232-243.
Braak, H., et al. (2003). Neurobiology of Aging, 24(2), 197-211.
Guerrero-Ferreira, R., et al. (2018). Nature, 557(7706), 558-563.
Shi, M., et al. (2019). Brain, 142(7), 2110-2126.
Braak, H., Rüb, U.,et al. (2003). Journal of Neural Transmission, 110(5), 517-536.
Kim, S., Kwon, S. H., Kam, T. I., et al. (2019). Neuron, 103(4), 627-641.e7.
Smits, L. M., et al. (2019). Cell Stem Cell, 25(4), 514-526.
Wagner, J., Ryazanov, S., et al. (2021). Nature Communications, 12(1), 866.
Zhou, Z., Zhan, J., et al. (2021). Molecular Therapy - Nucleic Acids, 23, 1-12.
Palladino, P., Torrini, F.,et al. (2020). Nano Today, 35, 100920.