ESMFold对决AlphaFold：蛋白质-肽相互作用预测的新进展

今天向大家介绍的这篇文章题目为：“Protein−Peptide Docking with ESMFold Language Model”，近期发表在JCTC上。

本文主要研究 ESMFold 语言模型在蛋白质-肽对接中的应用。通过探索多种对接策略，评估其在预测蛋白质-肽相互作用方面的性能，并与 AlphaFold-Multimer、AlphaFold 3 等工具对比，发现 ESMFold 虽整体准确性不及 AlphaFold 系列工具，但在某些情况下表现出色，且计算效率高，在高通量肽设计的一致性方法中具有潜在价值。

作者信息

• • 第一作者 Mateusz Zalewski：单位为华沙大学化学系生物与化学研究中心；研究方向与蛋白质-肽对接等生物化学计算领域相关.

• • 通讯作者 Sebastian Kmiecik：单位是华沙大学化学系生物与化学研究中心；研究方向涵盖蛋白质结构预测、蛋白质-肽相互作用的计算研究等，致力于通过计算手段推动生物化学领域的发展。

拟解决的问题

探究 ESMFold 语言模型在蛋白质-肽对接中的有效性，评估其性能并与其他工具对比，确定其在蛋白质-肽对接研究及药物设计中的价值与潜力。

用到的方法与材料

• • 数据集：使用 Wallner 等人创建的 Dataset 1（包含 112 个实验蛋白质-肽复合物结构，因内存限制排除 6UEB 结构）和 Manshour 等人引入的 Dataset 2（包含 60 个蛋白质-肽结构）。

• • ESMFold 模型：利用在 ColabFold 笔记本中实现的 ESMFold 版本，通过在氨基酸链之间引入柔性聚甘氨酸接头进行蛋白质-肽对接，预测后去除接头。

• • 评估指标：采用 DockQ 分数衡量蛋白质-肽对接质量（0 - 1 分，0.23 - 0.5 为可接受，0.5-0.8 为中等质量，0.8 及以上为高质量），使用预测的局部距离差异测试（pLDDT）值评估预测的置信度和可靠性（平均 pLDDT 值超过 70 为高置信度）。

主要结果

• • ESMFold Default Protocol结果：使用 30 个氨基酸的聚甘氨酸接头和默认设置时，111 个案例中只有 15 个结构达到或超过可接受阈值（DockQ≥0.23） ，其中只有 5 个为高质量；许多肽与受体距离超过 8Å，表明对接错误；去除错误案例后，有效成功率为 36%；预测 252 个残基的蛋白质-肽复合物在 A100 GPU 上仅需 21s（不包括首次安装 ESMFold 的约 3 分钟设置时间）。

• • Random Masking（随机掩码) Approach结果：采用随机掩码策略（掩码率 0.25，每个复合物生成 8 个结构），产生了 27 个可接受或更好的结构，其中 6 个为高质量；通过不同 pLDDT 值评分策略筛选，以受体接触残基比例加权 pLDDT 分数的方法效果最佳；去除错误对接案例后，有效成功率为 40%；生成 8 个结构在 A100 GPU 上约需 61s。

• • 其他策略结果：探索自适应循环和各种接头配置，发现扩展循环次数效果不如随机掩码；30 个残基的 C 末端接头为最佳配置。

• • 与 AlphaFold 对比：在 Dataset 1 上，ESMFold 整体精度低于 AlphaFold-Multimer（增强采样） ，但在 3 个案例中 ESMFold 产生了可接受或更好的模型，而 AlphaFold 预测质量不可接受；在 Dataset 2 上，ESMFold 表现与 Dataset 1 相当或更好，且在部分案例中优于 AlphaFold 3。

数据与代码链接：

ESMFold 模型可通过 ColabFold 访问，相关代码可在https://github.com/sokrypton/ColabFold获取；

本研究修改后的 ESMFold 脚本及生成的所有输出结构可在https://github.com/ZalewskiMa/ESMFold-docking获取。
代码链接要复制我这里的哦，原文的链接给的不对！！！

总结

• • 不足之处：许多生成的模型对接不正确，ESMFold 的对接准确性有待进一步提高。

• • 意义：ESMFold 在蛋白质-肽对接中能产生可接受的模型，偶尔优于 AlphaFold 系列工具，且速度快，在高通量肽设计的一致性方法中有潜在价值；其利用序列嵌入和识别关键结合基序的能力，为蛋白质-肽对接研究提供了新方向，后续发展有望成为现有方法的有力补充，推动基于肽的治疗药物开发。