药研猿的博客

当我们使用AF3或其他结构预测工具获得蛋白复合物后，逃不掉的一步就是分析接触界面的残基互作，而分析互作的前提是要准确地识别出接触界面上的残基有哪些，如果手动找则太耗费精力而且也容易遗漏。本期向大家安利的这样一款pymol插件（即）可以快速找出界面残基。该插件使用来识别蛋白复合物中两个链之间的相互作用残基，比简单的距离法更准确。

本期为大家推荐一款实用的在线应用 ——，它能助力反向找靶。假如你手中有一个活性分子，却不清楚其作用靶点，借助 PharmMapper，就能找到一组潜在可能性较高的靶点。说到反向找靶，大家首先想到的可能是反向对接技术。然而，反向对接在找靶时，计算量往往较大。PharmMapper 另辟蹊径，采用药效团匹配的方式，大大加快了反向找靶的进程。药效团，是药物分子中对药物与受体（靶点）相互作用起关键作用的一组原子、基团及其空间排列。

P2Rank 是一种基于机器学习的蛋白质口袋预测工具，用于识别蛋白质结构中的潜在配体结合位点。它采用了一种基于物理特征的打分方法，结合随机森林（Random Forest）机器学习模型，以提高口袋预测的精确度。该程序有在线工具，非常方便，而且网页端的工具将预测的口袋和vina分子对接联合，方便了后续的操作。

算法以化合物指纹（compound fingerprints）之间的成对相似性作为输入，将它们视为潜在的代表性化合物（exemplars）。在构建网络时，用户需要选择相似性度量（Similarity Metric），并设定边的阈值（cutoff threshold），该阈值取值范围为 [0,1]，用于决定哪些化合物之间应该绘制连接。最终，网络图（graph）使用。主成分分析（PCA）：第一主成分（PCA1）与第二主成分（PCA2）的散点图。分子量（MW） 与 分配系数的对数值（logP） 之间的关系图。

SwissDock是一款自2010年推出的免费分子对接网络服务，基于EADock DSS算法开发，用于预测靶标蛋白与小分子之间的相互作用。该平台致力于降低分子对接软件的使用门槛，使这一技术不仅限于传统的分子建模领域，还能惠及更广泛的研究人员，包括药物化学、生物医学等领域的非计算专家。SwissDock提供用户友好的在线界面，支持快速上传蛋白和小分子结构，自动完成对接计算，并可视化分析结果。其提供了两种对接算法的切换，分别是以及。前者后起之秀，后者经典老古董。

本期向大家介绍一款蛋白/核酸结构快速渲染（卡通风格）的小工具——。放心！本期完全不涉及代码，不折腾人，请放心食用。结构渲染效果示例如下：该小工具适用绘制蛋白或复合物整体轮廓，但不适合用来绘制残基侧链的相互作用。illustrate绘制的风格是我本人非常喜欢的“卡通风”。尽管Chimera也可以实现此功能，但毕竟还是要费些功夫的。illustrate则可以一键出图，丝滑~。

PRODIGY（全称为 PROtein binDIng enerGY prediction）是一种蛋白质结合能预测工具，可利用蛋白质-蛋白质复合物的三维结构来预测其结合亲和力。PRODIGY 利用一种高效的基于接触的方法，在估计结合自由能和解离常数的同时，还能深入揭示蛋白质相互作用的结构决定因素。通过将界面接触特性与非相互作用表面特征相结合，PRODIGY 能够做出可靠的预测，这对于理解分子间相互作用、指导治疗方案的开发以及设计蛋白质复合物至关重要。

•默认映射：DockQ 会尝试找到天然结构和模型中界面之间的最佳映射。对于同型二聚体，软件会报告具有最高 DockQ 分数的映射（如 AB -> AB 或 AB -> BA）。•完全映射：使用指定模型和天然链之间的完整映射。例如或。•部分映射：可以使用通配符进行部分映射。例如或。•限制搜索到天然界面的子集：使用或等限制搜索到特定的天然界面。

今天向大家介绍一款名为FoldX的学术免费软件，在它众多功能中，氨基酸扫描突变我认为是最实用的，今天向大家简单介绍一下。

本文通过 ADMET 分析、分子对接和分子动力学（MD）模拟，探究内生真菌产生的酚类化合物（PCs）作为 α- 葡萄糖苷酶抑制剂（AGIs）用于糖尿病管理的潜力。研究发现具有丁烯内酯骨架的 PCs，如甲基丁烯内酯 III（BUT）和曲霉内酯（ALD），有成为潜在 AGIs 的可能。•研究结果需体内实验进一步验证；研究仅基于计算模拟，缺乏实验数据支持化合物的实际效果。•为 2 型糖尿病治疗提供了潜在药物靶点和先导化合物；

为人类应激诱导型 Hsp70 提供了与动力学相关的假定状态的高分辨率集合，揭示了不同核苷酸状态下构象动力学的差异，为识别新的变构位点和优化现有小分子变构调节剂提供了结构基础，有助于开发针对 Hsp70 相关疾病（如神经退行性疾病和癌症）的治疗药物。

是一个免费的在线工具，由瑞士生物信息学研究所（SIB）开发，用于预测和分析小分子的药物相似性、理化性质、药代动力学特性以及合成可行性等。它是药物设计和开发中常用的工具之一，帮助研究人员快速评估化合物的成药潜力。

计算蛋白-蛋白、蛋白-DNA、蛋白-小分子体系的结合能（如MM/PBSA或MM/GBSA）是分析复合物结合强度的常用方法。为了更清晰地展示这些结果，可以在PyMOL中使用渐变色将残基的贡献结合能数值映射到三维结构上。上条语句的含义是：将 B-factor（这里替换成了残基的能量贡献数值） 在 -15 到 5 之间映射为从蓝到白再到红的渐变。默认颜色越偏向暖色调表示残基的结合能数值越是偏大，相应地对结合的贡献越小；文件中各个残基的结合能贡献值，并把数值添加到蛋白文件的B因子所在的列。(该文件已经除去氢原子)

当前版本的 EnzyDocker 不支持共价对接；对于一些特殊配体，可能仍需要优化对接协议。EnzyDocker 为酶催化复杂反应的配体对接提供了一个便捷、高效的工具，使 EnzyDock 的多状态、多尺度对接能力能够更广泛地应用于生物学重要的酶促反应研究，有助于理解生物过程和设计新的治疗方法。

2021年，Biao Ma等人在JCIM期刊上发表了一篇名为**“Structure-Based de Novo Molecular Generator Combined with Artificial Intelligence and Docking Simulations”**文章。介绍了一种考虑受体结构的从头药物生成方法。

项目源头： https://github.com/clinfo/SBMolGen

这种方法不适用Ubuntu18.04（不懂什么原因，在好几台设备上都无法成功）, 但在。文件夹,发现可执行文件成功生成。后续使用过程发现没有什么问题，因此此报错可以忽略。如上图所示，执行了55个测试都成功了，但最后还是给了个error。关注grosetta公众号，后台回复‘rdock’获取安装包。Ubuntu20.04没有尝试。此方法满足常规对接需求。

通常所说的虚拟筛选是图中A区域所示的过程。在获得Hit Componds后，一般有条件的可以直接用实验验证。但为了提升阳性率，降低实验成本，也可以继续进行B区域所示过程，运用分子动力学模拟的手段进一步过滤Hit Componds（但此步往往耗时较长，操作也更为繁琐，门槛更高）。关注** grosetta**公众号，回复"虚拟筛选"获得相关学习资源。

自由能微扰(FreeEnergyPerturbation, 简称FEP)，是一种评估一系列结构相似化合物结合受体能力的方法。比如当我们需要对一个已确定有生物活性的化合物进行结构微改前，需要先有一个前期预估，然后再有选择性地合成。这种情况下，常规的分子对接已经不能够胜任前期的评估工作，因为粗糙的打分函数很难将一众相似的分子区分开来。因此需要更为精细的计算方法，自由能微扰就是其中之一。路径下的文件夹中包含每个窗口分析文件，用于帮助我们判定设定的参数是否合理。在进行下一步之前，需要用文本编辑器打开文件。

伞形采样是一种加速采样方法。对于生物大分子而言，一些大的构象变化在现有的模拟尺度范围内很难达到或者根本无法达到。这种情况下人们往往采用给体系添加外部偏置力的手段加速这一过程的发生。具体的就是在大分子某一部位施加一个简谐力（可以想象成弹簧），以恒定速度牵引其移动。这一过程属于拉伸动力学（SMD）范畴。在拉伸过程中，上述被牵引的区域发生位移，然后挑选这期间的一些构象，以这些构象为初始帧进行独立的模拟（如图1）。最后用加权直方的手段对这些模拟进行整合，得出牵引过程能量变化情况。这一过程叫伞形采样。

PyRx是一款集成了autodock与vina程序且在windows平台上的虚拟筛选软件。目前只有0.8版本是免费的（同名公众浩后台回复：‘pyrx’），其余的版本都存在版权限制。

很多时候我们在做presentation时，常常需要展示一些分子结构。通常情况下会采用组合多个视角的二维图的方式而尽可能多地展现分子结构细节，但这样做一方面很不直观，另一方面也不方便讲述。而做成动画视频或动图会是个不错的呈现方式，但这样往往会使得ppt文件变得臃肿庞大，随时面临死机的状况。此外一旦制作好不方便调整修改，对演讲者时间的把控能力也提出了更高要求。

如果你想要让自己的pymol页面框变得更有质感，可以继续在命令行中输入如下内容并回车：(这一步非必须，可以跳过)安装时默认下一步就好，唯一需要注意的是设置的安装路径中最好不要有中文（否则可能会报各种奇奇怪怪的错误）第一步安装完成后，开始菜单下会出现如下所示多个图标，找到下图红框内的图标，打开会出现一个命令行窗口。后台回复："pymol"获取pymol安装包，将安装包内的文件拷贝到桌面。出现下图所示的“Successfully…至此，pymol安装完毕。

一般做完分子对接后需要分析配体结合模式，简洁明了的平面2D图往往是一种不错的呈现方式。DS、薛定谔、MOE都可以很方便地绘制，但它们都是收费的。本期介绍几个可以绘制蛋白-配体2D相互作用的免费工具（网页端、离线端）。

当获得针对某个靶点的先导分子后，想要在此基础上进行化学结构修饰。为了提升化学改造的成功率可以采用本教程方法进行结构虚拟改造/优化。每用薛定谔处理一个新任务，第一步必须创建新的project以方便日后管理。选项卡中修改工作路径（可以方便地找到输出文件）

部分有两个选项，第一个选项是程序对输入的配体集进行自动叠合，这种情况下默认是没有进行构象搜索，因此当选中第一个后，页面下方产生构象的选项可以勾选。第二个选项意思是这些小分子是预先叠合好的，因此它们就不能再进行构象搜索，否则会对预先叠合结果产生影响，因此当选中第二个选项后，页面下方产生构象的选项就无法勾选。基于受体-配体复合物产生药效团和第一种情况类似，但需要对复合物进行预处理。在左侧需要提前选中所有的配体分子。，设置每个配体分子产生构象个数。

药效团筛药

官网地址：https://www.schrodinger.com/science-articles/covdock。高通量虚拟筛选模式:(速度快，适用于筛选大量化合物，迅速找到潜在的共价结合分子)精确对接模式:（速度慢，更精确，适用于预测分析少量配体分子结合模式）此步对蛋白去除无用链、去除结晶分子、去除水分子、加氢、能量最小化。对配体分子质子化、生成所有可能的同分异构体。

在正常准备蛋白的步骤中弹出了蛋白质中一些位置可变的残基（如下图所示），选中任意一种残基，点击next position会展现出这个残基可能的其他构象，点击commit即选定这个位置，表格中的数字表示这种位置的残基可能的概率大小，当所有残基都commit后，再点击update，将选定的这一组氨基酸的定位给固定下来（当然每个残基要选哪一个残基要靠自己的判断进行适当的取舍，对于不在活性口袋的可变残基可忽略其可变的位置。输入PDB ID获取。鼠标点击蛋白-配体复合物中的配体分子即可生成下图所示的格点盒子。

所谓诱导契合对接说的直白点就是在对接过程中，不仅小分子改变pose(姿势),结合空腔中的氨基酸残基位置也会改变。即配体和受体双向奔赴的过程。

所谓分子叠合就是将同一种分子不同构象移动到一起，使得二者整体保证原子的叠合。这类操作之后往往会有一个RMSD的指标用于衡量这两个分子之间的空间相似度。数值越小，二者差异越小。蛋白、核酸的分子叠合很多软件都可以做，也很方便做。但小分子之间的叠合却不是件容易的事儿，一方面对于小分子的叠合多数情况下都是不同分子，二者可能仅仅只具有相似的分子骨架，而原子数、原子类型等都存在较大差异，这个时候让程序自行寻找原子对应关系，显然强人所难了。

方法一固然可以制作动画,但不方便调整，只适用于制作短小简单的动画。当制作复杂动画时（呈现多个视角）如果想调整存储的不同视角呈现顺序则十分不便。下面介绍的第二种方法可以很好地应对这点不足。可以看到下方出现了时间帧数进度条（3秒共90帧）。如果后续想延长动画时长，可以重复上述操作。如果想删除掉某个时间节点处的视角，可以右键选择。拖动时间进度条，在合适的位置分配“视角”。输出的图片导入Pr制作动画。

PYMOL | 高频使用命令。

定量构效关系（QSAR）指利用数理统计方法建立特定性质与分子理化性质参数或结构参数之间关系的方法。目前多款商业软件都已集成了该功能，之所以以MOE为例，是因为它的QSAR构建页面是我见过最简洁、最直观的，而且功能分区比较集中，不需要开开关关多个窗口。

前面几期我们介绍过分子对接的相关内容：包括ledock对接、covelent dock共价对接、pyrx(内核autodock4、vina)对接。这其中我用的例子都是有机分子，那么同样的方法适用于金属络合物吗？显然不是，至少不全是…本期我们就介绍一下在AutoDockTools中实现金属络合物对接的方式（需要说明的是ledock还不支持金属络合物的对接）。公众号后台回复“metal”获取准备文件。

当我们通过筛选获得了一种有潜在活性的小分子化合物，并想以此作为先导化合物进行结构改造时，可以采用骨架跃迁（Scaffold Hopping）的改造方式。所谓分子骨架跃迁是将一个配体的核心骨架替换为一个新的具有类似功能的基团来提高化合物的性质或者寻找具有类似功能的全新化合物。应用这种方法，在充分考虑活性的基础上，可以设计出突破专利保护，结构新颖，且可能改善药物代谢动力学性质的全新药物分子。

众所周知，有机小分子拥有很多内禀属性，如logP, logD，溶解度，和pKa等。可以帮助我们在实验过程中快速评估和预测小分子行为。如化合物的亲脂性常常由logP和logD表示。所谓logP是对P(分配系数Partition coefficient)取10为底的对数形式，它定义了化合物在两种互不相容的溶剂中（正辛醇/水）的分配比率。logP所计算的分配比率并未考虑小分子的电离，只考虑了未电离形式的分配情况。