纳米碳在生物医学设备中的应用

纳米碳在生物医学设备中的应用

摘要

纳米碳是指具有纳米尺寸或纳米结构的碳材料，从1985年发现的巴克敏斯特富勒烯（C60）到最近的石墨烯，在科学技术的广泛领域中，已引起科学家和工程师的极大关注。本文简要介绍了纳米碳材料，如石墨烯和碳纳米管（CNTs），包括碳纳米纤维（CNFs）和碳纳米角（CNHs），并重点阐述了它们在生物医学器件中的应用进展。

关键词

应用、生物相容性、生物医学设备、碳纳米纤维、碳纳米角、碳纳米管、富勒烯、石墨烯、纳米碳、毒性

引言

纳米碳植入式医疗器件在基础和生物医学研究领域已受到广泛关注。它们有望改变多种疾病的治疗和诊断方式[1‐6]。我们将具有纳米尺寸或纳米结构的碳材料统称为纳米碳，例如富勒烯[7],石墨烯[8]以及碳纳米管（CNTs），其中包括碳纳米纤维（CNFs）和碳纳米角（CNHs）。由于天然石墨已在人们的日常生活中使用了数百年，因此可以预期，纳米碳的石墨化骨架材料也将在生物医学器件等关乎人类福祉的应用中发挥重要作用。

碳纳米管由卷成圆柱形的石墨烯片组成，可以是单个圆柱（单壁碳纳米管，SWCNT）或多层同心圆柱（多壁碳纳米管，MWCNT）。碳纳米管的尺寸通常直径范围在0.4到2纳米之间的SWCNT和2到100纳米之间的MWCNTs，而其长度可以从一到几百微米不等。石墨烯片中碳原子的排列可以呈现多种构型，如扶手椅型、手性或锯齿型。这些纳米管的构型决定了它们的许多特性，例如导电性。碳纳米管主要通过化学气相沉积（CVD）、电弧放电和激光烧蚀法合成。生产后可以通过在其上连接各种化合物来对其进行改性，以实现不同的功能和应用[9, 10]。碳纳米管具有纳米级尺寸以及出色的机械和电学性能，使其能够与神经记录等生物元件相互作用，并用于组织工程中构建碳纳米管增强支架（如胶原/碳纳米管复合材料）[11‐18]。这些特性使碳纳米管成为在先进耳蜗/视网膜植入物或具有高保真神经接口的深部脑刺激器等应用中高度功能化的生物材料[18‐23]。

然而，由于其高长径比以及尺寸类似于石棉纤维，引发了对其生物安全性的首要关注。一些研究小组提出了毒性方面的相似性在实验动物中，碳纳米管（CNTs）与石棉纤维的生物相容性[24, 25]。最近，将牢固固定的碳纳米管组件用于可植入仿生装置的研究得出了有争议的结果，相较于自由漂浮的纳米材料而言。Nayagam等将嵌入生物聚合物基质中的定向排列的碳纳米管通过肌肉内植入方式植入，以评估体内对固定化的多壁碳纳米管的组织反应in vivo[18]。这种“固定化”生物相容性模型的优势在于能够研究纳米材料‐组织界面及其在长期植入后引发的异物反应。这使得可以将基于多壁碳纳米管的植入物与现有的医用级材料进行生物相容性比较。结果表明，应进一步研究将固定化的纳米管结构作为仿生组件的应用。Zhang等展示了用于神经假体装置的碳纳米管复合材料的逐层组装[26]。进一步地，该碳纳米管复合材料被微加工成（10 μm×3 μm）柔性中性电极，用于脑部植入物。建立了动物模型以验证电极的功能应用。Cheng等表明，在铂（Pt）植入物表面涂覆聚(3,4‐乙烯二氧噻吩)(PEDOT)/碳纳米管复合膜可改善铂电极的生物相容性，当其植入脑组织时[27]。

过去，为了记录或刺激神经细胞，神经假体装置(NPDs)通常采用微丝和基于硅的材料制造[28‐32]。然而，微丝和硅基器件无法长期稳定地维持神经假体装置与组织之间的界面，难以实现与神经元的持续通信[33]。植入物以及较大尺寸的创伤可能引发复杂的机械和生物反应及血脑屏障问题，从而导致慢性炎症[34‐36]。目前迫切需要新型材料，以实现合成植入物与目标周围组织的充分结合，同时具备必要的机械和电学性能[37‐49]。迄今为止，瘢痕组织的长期过度形成是一种常见的植入失败机制，导致骨科植入物与邻近骨骼或神经植入物与可导电神经组织之间结合不足[50,51]。

另一方面，由于碳纳米管具有独特的电学、机械和表面特性，人们对碳纳米管的兴趣呈指数增长，这些特性可能解决组织兼容性方面的问题性能[52, 53]。已有大量研究表明，碳纳米管在电化学性能、化学稳定性和力学性能方面具有优异的材料特性，适用于神经接口[54‐57]。目前，微机电系统(MEMS)技术使得制造碳纳米管基器件成为可能，其电极至少有两个维度与脑组织细胞相当。

将基于碳纳米管的柔性神经电极植入大鼠运动皮层，并通过在麻醉大鼠活体大脑中成功记录低频神经信号，证明了其功能性 in vivo[58]。Webster et al. 证明了将碳纳米纤维作为增强填料用于聚碳酸酯聚氨酯复合材料中，在体外in vitro 应用于神经或骨科假体装置，有望提高神经（神经细胞）和成骨细胞（成骨细胞）的功能[59]。

由于碳纳米管植入人体被认为比碳纳米管吸入安全得多，近年来针对临床应用的基于碳纳米管的生物材料已被广泛探索[60]。科学家认为，碳纳米管是支持骨骼的理想选择，因为在分子尺度上，它们是目前人类制造的最强纤维。多壁碳纳米管表现出良好的骨组织相容性，局部炎症轻微，并能促进良好的骨再生，可直接用于与骨骼连接[61]。作为

显微照片显示多壁碳纳米管（箭头）直接整合 到新骨骼中，并紧密附着于骨基质，无间隙存在。转载自Small 2008, 4, 240–246。版权所有 © 2008, Wiley‐VCH Verlag GmbH & Co. KGaA [61]。)

。 多壁碳纳米管在人工关节滑动部件中的应用。转载自Chem Rev 2014年, 114, 6040‐6079, 2014年, ‐ 。版权所有 © 美国化学学会 [62]。)
其他纳米碳材料（如碳纳米角和石墨烯）也因其在生物医学应用中的潜力而备受关注。碳纳米角在药物、细胞因子、细胞和基因的递送系统应用中表现出巨大潜力[63‐74]。碳纳米角是一种CNTs的管状结构聚集呈球形，类似于海胆或大丽花。单壁碳纳米角（SWCNHs）的功能化可提高其在生物应用中的溶解度[75‐79]。Lacotte et al. 提出了功能化CNHs用于抗炎和抗癌剂的可控药物释放[80]。这些特性还得到了对CNHs低甚至无毒性的评估支持。与大多数CNTs不同，CNHs可在无金属催化剂条件下制备。由于金属催化剂纳米颗粒会导致吸入性纳米管产生一定程度的毒性，因此CNTs不能直接用于后续应用，而CNHs则可以直接使用；CNHs被高度推荐用于生物医学应用。

石墨烯是由sp²杂化的碳原子构成的单原子层，具有高强度机械性能、优异的电导性和热导率以及大的表面积[81,82]。石墨烯也已开发用于生物医学应用。最近发现，石墨烯纸是一种生物相容性基底，可用于L‐929细胞、神经内分泌PC12细胞、少突胶质细胞和成骨细胞的黏附与增殖。氧化石墨烯已被用作有效的纳米载体，将水不溶性药物递送至细胞[83‐86]。Hess et al. 在铜箔上生长石墨烯片，并研究了其对产电细胞的传感行为[87]。Xue et al. 研究表明，负载在氧化石墨烯上的血红素具有优异的生物模拟氧化催化活性。他们还研究了石墨烯‐生物复合材料（石墨烯‐血红素‐葡萄糖氧化酶）作为血液接触型医疗器械长效抗血栓涂层的应用[88, 89]。通过简单真空过滤法制备的传统氧化石墨烯薄膜表现出对大肠杆菌等细菌优异的抗菌活性[90, 91]。Mannoor et al. 研究了基于丝素蛋白支撑石墨烯的无电池牙釉质细菌传感器，如图(4)所示[92]。纳米碳在生物医学领域的应用远不止上述讨论内容。

。可生物转移的石墨烯无线纳米传感器。（a）将石墨烯打印到可生物降解的丝素蛋白上，并形成包含无线线圈的电极。（b）将纳米传感结构生物转移到牙齿表面。（c）传感元件的放大示意图，展示无线读出过程。（d）肽在石墨烯纳米换能器上自组装并结合致病细菌。转载自《自然·通讯》 2012, 3, 182012, [92]。版权所有 © 麦克米伦出版有限公司。)

最后必须指出，纳米碳的毒性和生物相容性受到广泛关注[93‐103]。这些材料在动物靶标中的肺部沉积导致其在肺中积累，从而引起不同程度的急性和慢性肺部毒性。为了避免在生物医学应用中的潜在健康危害，应从各个方面对纳米碳的毒性进行研究。科学研究结果表明有必要进一步在将此类产品引入市场之前，必须进行深入研究并保持高度谨慎，以避免长期危害[93]。幸运的是，已有报道称一些有效的方法（如高温热处理和氮掺杂处理）可提高这些材料的生物相容性并降低其毒性[60, 98, 99]。随着纳米碳生物相容性的持续改进，我们毫不怀疑，通过这些神奇材料在组织工程（包括骨骼、软骨、肌肉、神经组织等）中的安全应用，必将实现造福人类的重大成就。