主动脉瓣膜替代物的计算建模进展

主动脉心脏瓣膜及其替代物的计算方法

摘要

引言。对于患有心脏瓣膜病的患者而言，使用假体装置进行替换仍然是主要的治疗选择，且由于人口老龄化导致患病率不断上升。尽管目前最常用的替代瓣膜仍是生物假体心脏瓣膜（BHV），但其耐久性仍然有限。因此，迫切需要进一步全面了解限制生物瓣膜耐久性的潜在机制，以推动开发出更耐用的假体。在这方面，计算模型可发挥关键作用，因为它们能够评估我们对潜在机制的理解，并可用于优化那些并非总是直观的设计。

涵盖领域本综述涵盖了用于生物瓣膜（BHV）模拟的计算模型的最新进展，重点关注主动脉瓣（AV）置换。文中讨论了瓣膜几何结构、瓣叶材料模型、数值模拟的新方法以及在BHV优化中的应用等方面的最新研究成果。这些信息不仅有助于推断出可靠且稳定的生物瓣膜功能，还可通过分析设计、血流动力学和组织力学的影响，为未来人工瓣膜的设计提供指导原则和深入见解。

专家评论。心脏瓣膜假体的预测建模范式正成为现实，这不仅可以改善临床结果并降低成本，还可以实现患者特异性瓣膜设计。

关键词

生物假体心脏瓣膜；本构建模；流固耦合；建模仿真；瓣膜动力学。

引言

心脏瓣膜负责确保血液在心脏各腔室之间的定向流动。例如，主动脉瓣（AV）调节心脏左心室与升主动脉之间的血流。此前已有研究描述了主动脉瓣的详细解剖特征及其微观结构[1]。

影响主动脉瓣的疾病会导致前向血流受阻（狭窄）或因瓣膜功能不全而出现反向血流（反流）。在这两种情况下，尽管主动脉瓣有时可通过手术修复，但对绝大多数患者而言，植入人工心脏瓣膜仍是一种主要的治疗选择[2]。根据美国心脏协会最近的报告[3], ，2013年美国进行的心脏瓣膜手术数量超过102,000例，相比往年持续增加。根据全国住院样本（NIS）的数据，美国每年约有50,000例主动脉心脏瓣膜被置换[4]。

理想的主动脉瓣置换应具有足够的耐久性、高抗血栓形成能力以及优异的血流动力学特性[5]。目前的人工主动脉瓣设计分为机械心脏瓣膜（MHV）和生物假体心脏瓣膜（BHV）。前者由高度耐用的热解碳和金属合金制成，而后者则由生物来源的异源交联软胶原组织加工而成，以形成瓣叶生物材料。大多数BHV由缝合在刚性支架上的牛心包瓣叶构成[6]。作为一种替代设计，无支架瓣膜相比带支架瓣膜具有更大的有效开口面积，但植入技术上更为困难，因此在临床上并不普及。BHV可提供优异的、类似天然的血流动力学性能，通常不需要长期使用抗凝剂。相反，MHV存在一个重要缺点，即需要终身进行抗凝治疗。

机械瓣膜（MHV）或生物瓣膜（BHV）置换的选择是一个重要的考虑因素，需权衡因生物瓣膜退化而最终需要再次干预与机械瓣膜长期抗凝治疗相关风险之间的利弊。患者年龄也是一个重要因素，因为年轻患者的生物瓣膜结构退化发生率更高，而老年患者抗凝引起的出血风险更高。美国心脏协会/美国心脏病学会工作组关于人工瓣膜选择的建议[7]指出，对于任何年龄且无法或不愿接受抗凝治疗的患者，使用生物瓣膜是合理的。对于年龄小于50岁的患者，使用机械瓣膜是合理的；然而，对于不愿意或不能接受抗凝治疗的患者，生物瓣膜仍是一个可选方案。在最近的美国心脏协会/美国心脏病学会指南中，机械瓣膜假体的年龄上限已从60岁降低至50岁，这表明对于许多接受主动脉瓣置换的患者而言，生物瓣膜正成为最优选择。事实上，生物瓣膜被认为是目前最受欢迎的置换瓣膜选择。2001年约有64%的主动脉瓣置换手术采用生物瓣膜，到2011年这一比例上升至82%[8]。然而，生物瓣膜耐久性仍然是一个主要限制[9]；通常仅能维持10–15年[10]。因此，现有的生物瓣膜并不能提供终点治疗；对于年轻患者而言，未来很可能需要再次进行瓣膜置换。

尽管生物瓣膜设计，特别是经导管主动脉瓣植入术（TAVI）[11],不断取得进展，但理想的瓣膜替代物尚未出现，且用于延长其耐久性的有效方法在很大程度上仍未得到充分探索。需要注意的是，即使将生物瓣膜功能的使用寿命延长3至5年，也将产生显著的临床影响[12]。因此，迫切需要进一步深入理解其根本机制提高生物瓣膜耐久性以改善其当前临床性能的相关机制。生物瓣膜失效是由于疲劳和/或组织钙化介导的瓣叶结构退化所致。结构性瓣膜退化被报道为生物瓣膜主要失效形式，通常表现为靠近自由边缘和交界连接处的生物瓣膜瓣叶撕裂。体内实验研究探讨了多种瓣膜相关参数对生物瓣膜退化的影响，如瓣膜设计、瓣叶材料特性以及抗钙化处理。机械应力长期以来被认为在这一退化过程中起着关键作用。因此，通过理解心动周期中瓣叶内疲劳的潜在应力驱动机制，有可能提高生物瓣膜的耐久性。

许多研究表明，将计算方法应用于瓣膜设计可以通过实现医疗器械的定制化设计来降低死亡率和发病率[17, 18,19]。因此，仿真技术可以提供有关置换瓣膜最优几何结构的信息，这些信息对临床诊断和治疗具有重要价值[20, 21, 22, 23,24]。此外，进行初步测试对于分析设计因素以产生假体的最佳设计至关重要。通过使用模拟，可以在设计优化过程中减少所需的体外和动物实验数量。模拟技术还可以提供其他测试技术极难获得的信息，例如瓣叶内部的应力分布。

然而，这些模拟无法使用过度简化或不完整模型来完成。瓣膜动力学及其相应的性能特征高度依赖于瓣环和瓣叶的几何结构以及瓣叶材料力学。瓣膜性能通常通过血流动力学和结构特性的组合作为表征生物力学方面，例如足够的有效开口面积、跨瓣压力梯度以及无反流的良好瓣叶对合。用于模拟生物瓣膜的先进仿真技术可将最先进的数值方法与生物瓣膜生物材料响应的新型本构模型相结合，以模拟长期循环载荷。考虑到近年来数值算法和成像技术的快速发展，我们综述了与生物瓣膜设计相关的计算模拟研究。

通常，生物瓣膜的计算方法需要以下组成部分：（1）瓣膜装置的几何形状，（2）精确的时变生物材料模型；以及（3）心动周期内准确的边界条件（例如生理载荷）（图1）。用于生物瓣膜仿真中的计算模型通过数值方法求解连续介质力学方程，以分析瓣叶变形和血流的血流动力学。这些模型可分为三大类：结构力学（SM）、计算流体动力学（CFD）以及耦合流固耦合（FSI）模型。为了研究瓣膜功能不同方面的作用，需要选择适当的模型。

仅包含结构域（即瓣膜瓣叶）的SM模型分为两类：准静态‐结构力学和动态结构力学模型。在SM模型中，通过将跨瓣均匀分布压力载荷作为边界条件施加到瓣叶上，以考虑周围血液的影响。结构力学分析通常采用准静态‐结构力学模拟，在瓣膜处于完全关闭位置时对瓣叶变形进行分析，此时瓣叶上的压力载荷较大。由于该压力差是导致关闭过程中瓣叶变形的主要载荷，因此在瓣叶表面施加均匀压力分布可得到合理准确的结果。这些模拟在模拟中更为可靠静态构型的预测，例如关闭的瓣膜的应变及相关应力场，以及识别与瓣叶结构损伤相关的应力集中区域。

准静态‐结构力学模拟适用于通过准确理解生物瓣膜在循环加载下的机械响应及其结构损伤的潜在机制来获取生物瓣膜耐久性信息。更准确地说，通过执行准静态‐结构力学模拟，可以获得生物瓣膜瓣叶随时间演变的力学响应和几何演化，这是对长期循环载荷响应中最显著的变化。当关闭的瓣膜处于完全加载状态且主要加载模式为拉伸时，最容易发生疲劳。因此，准静态‐结构力学模拟有助于研究生物瓣膜应用中的疲劳机制。尽管准静态‐结构力学模拟是结构力学模型的常用方法，但也存在少数研究对生物瓣膜在整个心动周期（包括瓣膜功能的开启和关闭阶段）进行动态‐结构力学仿真。然而，这类模型经过简化，忽略了血流，因此无法可靠地模拟瓣膜的动力学行为。

关于流动，在心动周期内，具有移动边界的计算流体动力学模型是可接受的。从数值角度来看，这些模型不如完全流固耦合方法复杂，因为结构域的运动需要基于先验知识（可来自临床影像数据）进行指定，并作为边界条件施加到流体域上。然而，这种方法能够有效分析瓣膜血流动力学特征，例如在整个心动周期中的流动与涡流动力学。用于变形心脏瓣膜流动建模的两种移动边界算法包括任意拉格朗日‐欧拉法（ALE）和浸入边界（IB）方法。

然而，为了准确地分析包含心动周期中血流与瓣膜结构力学相互耦合的动态行为，需要进行流固耦合分析，因为此类分析同时考虑了结构和流体流动两个领域。在这些模拟中，作用于瓣叶的载荷是两个领域耦合作用的结果。流固耦合模型对于精确模拟生物瓣膜的完整动态行为至关重要。这种动态行为在瓣膜修复模拟中具有重要意义，例如狭窄时瓣膜口面积的减小，或修复对反流的影响。为了深入理解瓣叶上流体诱导剪切应力的细节、流速以及主动脉窦内流动涡旋对主动脉瓣动态行为的影响，必须采用流固耦合分析。

因此，本综述旨在通过评估瓣膜动力学仿真、瓣膜几何结构构建以及瓣膜结构真实材料属性设定的仿真技术，全面回顾主动脉瓣（AV）及其生物瓣膜（BHV）置换在计算建模方面的最新进展。本文组织如下：第2节介绍用于生物瓣膜几何形状和瓣叶形状优化设计的计算方法；第3节总结选择材料模型的计算方法；第4节回顾仿真技术的最新进展；第5节总结我们的研究发现；最后，在专家评论和五年展望中，我们概述了现有局限性和未来方向。

2 – 生物瓣膜的几何设计

生物瓣膜的几何设计对其性能具有关键作用，这种性能表现为心动周期中适当的瓣膜开启和闭合，以及瓣膜的耐久性。在生理环境下对生物瓣膜进行模拟可为改进设计提供有用信息。本节讨论结合仿真技术以改进生物瓣膜设计的各种方法。特别是，通过使用不同组合的瓣膜几何结构和尺寸进行模拟，可以获得瓣叶上的血流动力学特征以及应变/应力分布和幅值，而这些信息通常难以通过其他方式获取。瓣膜性能可通过不同的指标进行评估，例如对合面积和应力场；前者直接反映瓣膜闭合的效率，后者则识别瓣膜瓣叶内的最薄弱区域。因此，通过优化瓣叶中机械应力的分布，可以改进生物瓣膜设计，并有望提高其耐久性。计算测试还可以减少设计和优化过程中的体外测试数量。

在早期的研究中，瓣膜几何结构的构建基于人类主动脉瓣的典型尺寸[25] ，或使用数学模型 [26, 27]。在[28],中，图布里卡尔提出了一种主动脉瓣的三维几何描述方法，其中通过考虑圆锥与倾斜平面的相交曲面来构建瓣叶表面。他利用该描述方法寻找具有适当对合、最小体积和能量高效利用的最优假体尺寸。拉布罗斯等人[29]采用这种设计构型，获得了能够通过防止血液反流来维持正常瓣膜动力学的主动脉瓣尺寸范围。包含瓣膜精确表征的重要性在计算模型中，瓣叶被用于精确描述血流特性和壁面剪切应力，这一点已在[30]中强调。作者提出了一种用于主动脉瓣几何结构的三维数学参数化模型，该模型通过三条独立的参数曲线来表示心脏瓣膜结构，包括瓣叶、交界缘和窦部。随后在[31],中，Marom等人展示了主动脉环直径如何影响对合情况和机械应力。此外，有研究指出，窦管连接部直径可通过影响瓣膜的血流动力学和结构力学特性而影响瓣膜功能[31]。最优的主动脉环直径和窦管连接部直径是通过定义设计标准确定的，这些标准包括相对较大的对合面积、舒张期瓣叶内的低应力以及收缩期较低的流动剪切应力。在[33]中使用了基于Rhino‐Grasshopper的交互式几何设计平台[32] ，根据主动脉根部几何形状构建瓣膜。瓣叶的几何参数（包括表面曲率）被作为设计参数，作为Grasshopper程序的输入，以构建瓣叶几何形状的样条曲面表示（图2）。

将浸没几何流固耦合（FSI）分析应用于参数化生物瓣膜设计的思想在[34],中提出，作者展示了瓣膜动力学的高效仿真工作流程。生物瓣膜几何形状直接作为计算模型，结合等几何分析（IGA），并浸没于流体域的非贴体网格中。其他关于主动脉心脏瓣膜数学公式化和几何构造参数化研究的文献包括拉布罗斯等人[23], 、奥里奇奥等人[35], 、库希和莫尔西[36],以及李和孙[37]。这些研究致力于制定瓣膜设计的通用指南，旨在改善普通人群的治疗效果。例如，在[37],中，作者进行了一项参数化研究，旨在探讨瓣叶几何形状对经导管主动脉瓣峰值应力的影响。该研究得出了一种最优瓣叶设计，与原始瓣叶设计相比，可使瓣叶上的峰值应力降低约5%。使用参数化几何框架获取瓣膜优化设计的思想已被扩展至肺动脉瓣，在[38]中通过扰动代表潜在瓣叶替代组织的弹性支架的初始形状，并模拟其在准静态舒张期载荷下的形态。最优瓣叶设计是通过最小化准静态‐结构力学模拟获得的变形形态与离体微计算机断层扫描的瓣叶图像之间的差异来确定的。

如第1节所述，许多生物瓣膜设计都具有支撑软组织瓣叶的支架结构[10]。瓣叶和支架的几何设计相互依赖，必须相互配合以实现最优生物瓣膜几何结构。图布里卡尔[39]提出的最优瓣膜设计定义了瓣膜最佳性能的标准：最小对合高度以确保瓣膜闭合，以及最小瓣膜高度以减少死腔。钱德拉等人[40]进行的另一项关于支架高度的分析研究表明，增加支架高度会降低生物瓣膜瓣叶应力。此外，带支架瓣膜的设计特征可能导致支架真实内径[41]减小，这是为患者选择合适尺寸假体时的一个重要因素。

带支架瓣膜有多种尺寸，可针对不同患者体型进行调整，但这可能无法实现最佳血流动力学性能。临床研究已表明，当有效开口面积相对于体表面积过小时，会发生“患者‐假体不匹配”，从而导致结构性瓣膜退化[42]。因此，瓣膜置换后的中期或长期生存率将降低。另一类生物瓣膜是无支架瓣膜[10], ，其具有更大的瓣口面积和改善的血流动力学性能。然而，其植入手术更为复杂，并且如熊等人所述[43], ，在无支架瓣膜中，瓣叶几何形状对瓣膜效率具有重要作用，因为它有助于改善动态瓣叶行为、增大有效瓣膜瓣口面积以及增加瓣叶对合高度和面积。奥里奇奥等人[35]也通过有限元分析对无支架瓣膜植入进行模拟，研究假体在患者特异性主动脉根部内的表现，并评估了对合情况以及应力/应变模式。模拟结果证实了瓣膜尺寸对置换手术结果的影响，同时也表明几何对称的无支架瓣膜可能带来更好的瓣膜性能由于瓣膜在舒张期无法完全关闭，导致出现反流性功能不全。因此，窦部的整体不对称性会影响植入手术。最近，斯克罗法尼等人使用流固耦合技术，通过[44]对无支架和带支架生物瓣膜的性能进行了计算比较，评估了主动脉根部位移和内部应力情况。他们针对这两种假体设计（即无支架和带支架）进行了模拟，并与代表健康状态的无假体情况进行对比。结果表明，在带支架的情况下，产生的应力较高，且不符合生理状态；而在无支架情况下，其位移和血管壁内部应力与天然情况吻合良好。

利用医学影像构建更逼真的几何结构，用于计算力学模型，可能有助于更精确地模拟天然主动脉瓣[21] 以及无支架心脏瓣膜等医疗器械的定制化设计。这一观点最近已被学术研究人员[35, 45, 46]所提出。具体而言，通过使用从医学影像获得的患者特异性计算模型，可以提前改善复杂无支架心脏瓣膜手术的治疗效果。在许等人[45], 的研究中，作者探讨了计算方法在患者特异性无支架假体设计中的潜在作用，其中瓣膜几何结构与从计算机断层扫描（CT）血管造影图像中获取的个体患者主动脉根部几何结构相匹配。心脏瓣膜的患者特异性几何模型构建也已受到医疗器械行业关注，例如西门子报告的方法[47] 。具体而言，提出了一种心脏瓣膜装置模型，可生成包括主动脉瓣在内的个性化心脏瓣膜模型。该技术利用获取的四维心脏CT图像数据，构建代表主动脉瓣叶和主动脉根部的表面，并且还可用于从患者心脏瓣膜的医学影像中提取瓣环直径和开口面积等几何量。

3 –生物瓣膜瓣叶的材料模型

生物心脏瓣膜瓣叶力学性能已被证实具有各向异性[48, 49]。几乎所有的生物心脏瓣膜设计都采用从牛心包获取的外源性交联胶原软组织来制造瓣叶[104] ，且该材料具有高度非均质性。纤维束具有择优取向及一定程度的分散。此外，这些参数在瓣叶内空间上发生变化，导致组织的局部各向异性。空间分布可通过实验准确捕捉[50]。

该领域早期研究的一个明显不足之处在于瓣膜瓣叶的材料模型相对简单[33, 51]。为了提高用于设计目的的生物瓣膜模拟的真实性，选择准确的材料模型至关重要，因为材料特性会影响瓣膜的力学行为，并可能对应力分布以及瓣叶撕裂和钙化的发生与发病率产生影响[52]。鉴于胶原纤维是主要的承重结构，由于材料中嵌入了不同弯曲度水平的胶原纤维网络，生物瓣膜瓣叶的各向异性预期将在整体瓣膜功能中发挥重要作用。此外，瓣叶刚度对瓣膜动态运动具有显著影响[53]。特别是，增加瓣叶刚度会引发大弯曲，从而在瓣叶组织中产生弯曲应力，这与组织破坏和瓣膜失效相关。这些发现也与Avazini 等人[54],提出的数值结果一致，他们采用了一种有限采用有限元方法研究了小叶各向异性和支架刚度的影响，通过忽略血流的直接影响，并比较生物瓣膜在准静态和动态载荷下的运动情况。他们发现，在靠近支架尖端的交界处以及小叶尖瓣基部存在高应力集中区域。这些研究对改进生物瓣膜设计具有重要意义，可通过开发新型化学固定技术，降低小叶刚度以减少弯曲诱导损伤，从而提高生物材料耐久性。计算模型已被用于分析哪些材料可能发生撕裂和疲劳，并研究损伤后力学性能的变化。周等人[55]研究了生物假体猪瓣膜的渐进性损伤，包括初始撕裂的扩展、组织失效以及胶原纤维束的损伤。

在建模过程中，生物瓣膜瓣叶的结构可被理想化为“薄壁”结构，从而忽略面内应力的跨壁变化。生物瓣膜瓣叶已被建模为膜[56, 57, 58] 或壳[59, 60]。材料不可压缩性通常通过平面应力的运动学条件[61]来施加。膜单元无法考虑瓣叶的弯曲，而当瓣叶在心动周期中发生大变形时，弯曲是一个重要的研究课题。事实上，一些先前使用壳单元的研究确实表明，由于瓣叶的大挠度，在心动周期期间生物瓣膜中的弯曲应力是显著的[60, 62]。

3.1 – 生物瓣膜材料非线性建模

已探索了多种材料模型用于天然瓣膜和生物瓣膜瓣叶的建模。关于生物瓣膜的唯象的和基于结构的本构模型的全面综述见于[63]。过去，曾使用线弹性模型来描述瓣膜组织[25, 56, 57, 64]。然而，线性模型仅适用于应力‐应变关系为线性且位移梯度较小的情况。超弹性模型已被用于描述生物组织在有限变形下的行为，以进行生物瓣膜的模拟[61, 65]。最常见的超弹性材料模型是冯元桢提出的指数模型[66], ，迄今为止已广泛用于表征多种软生物组织的机械响应，包括皮肤[67], 、心包[68], 和心外膜[69]。后续研究采用非线性材料模型，结合壳单元对瓣叶进行建模，使用了各向同性[60, 70, 71] 和各向异性[65, 72] 模型。

Patterson 等人通过比较瓣叶的线性和非线性各向同性材料模型，研究了在生物瓣膜中采用非线性材料模型的重要性[70] 。作者发现，非线性模型在瓣膜开启和关闭阶段导致瓣叶产生较低的压缩应力但较高的拉伸应力，并使瓣叶变形为更复杂的形状。在最近的一篇论文中，Hsu 等人[33]通过比较冯氏型材料模型与假设线性应力‐应变关系且无法捕捉软组织指数硬化行为的经典圣维南‐基尔霍夫材料，说明了在生物瓣膜设计中考虑材料非线性的重要物理意义。通过SM模拟获得的两种模型下瓣膜完全关闭状态及最大面内主格林‐拉格朗日应变（图3）显示，圣维南‐柯西和范式情况下的应变最大值分别为0.490和0.319。转载自[33] ，经作者许可。

3.2 – 生物瓣膜材料各向异性建模

已研究在生物瓣膜瓣叶中引入各向异性材料模型的影响，方法包括假设具有纤维增强的各向同性基质[73, 74] ，或采用冯元桢型非线性各向异性模型[23, 75, 76]。将各向异性行为与有限元模型结合，会影响组织中的应力分布[77],以及心动周期中的开启和关闭时间[78]。德哈特等人对无支架生物瓣膜进行了流固耦合分析，观察到在瓣膜材料模型中使用纤维增强材料可通过减少心动周期关闭阶段的弯曲变形来缓解瓣叶内的应力。因此，生物瓣膜瓣叶内的应力分布和幅值取决于纤维的取向和数量[74, 79]。在[80],中，通过使用正交各向异性材料研究了心包瓣膜各向异性的影响，表明即使少量的正交各向异性也会显著影响瓣膜的力学行为。李等人[77]观察到，当将猪心瓣膜建模为纤维增强横向各向同性材料时，由于其非线性各向异性行为，应力分布和峰值应力位置发生了显著变化。孙等人[81]采用非线性基于纤维的结构模型评估瓣叶特性对生物瓣膜应力分布的影响，并注意到各向异性导致瓣叶应力分布发生显著变化，因此得出结论：在精确的生物瓣膜有限元模拟中，使用真实的瓣叶材料特性以及考虑材料各向异性程度具有重要意义。

各向异性材料模型的另一个重要影响是促进适当的对合，这是确保瓣膜闭合所必需的。科赫等人[82]通过静态模拟对此进行了研究，他们采用横观各向同性模型来实现非线性各向异性材料模型，并考虑了瓣叶在周向具有显著刚度的小叶各向异性。近年来，索蒂罗普洛斯等人[83]和科罗西斯等人[84]提出的数值模型也进一步支持了各向异性对瓣叶力学行为的显著影响。在[83],中，梅‐纽曼‐尹各向异性模型与圣维南‐柯西模型被用于分析瓣膜启闭过程，结果表明，梅‐纽曼‐尹模型更适合描述瓣膜行为，尤其是在提供充分对合以及耐受舒张期高血压方面表现更优。

出于设计目的，还需考虑生物瓣膜与天然瓣膜相比具有不同的微观结构特性。在天然瓣膜中，大多数胶原纤维沿周向[85]排列，因此该方向的延伸受到限制，当瓣膜承受载荷时，组织主要在径向发生伸展。然而，孙等人[65]的研究表明，生物瓣膜瓣叶在整个瓣叶范围内具有±45° 的优先取向和均匀的取向度。在上述研究中，作者使用冯氏材料模型，基于实际瓣叶双向拉伸试验获得的材料参数以及从实物心包生物瓣膜瓣叶[61, 86]测得的胶原纤维结构轴信息，对预测的瓣叶进行建模。并在此基础上开展了40、80和120毫米汞柱跨瓣压力载荷下的准静态‐结构力学模拟。

将有限元仿真获得的应变场与实验数据进行比较以进行验证。报告的总体差异为2.36%，表明计算得到的主应变与测量结果之间具有极好的一致性。

基于总体平均值和三维映射的技术也已被用于将生物材料非均质性纳入计算模型，例如 Aggarwal 等人[87]的研究，其中开发了一种样条拟合技术以连接表面变形与结构（上图 图4）。以无创方式确定心脏瓣膜瓣叶组织的物理特性仍然是一个重要的临床目标。Aggarwal 等人[88, 89]开发了一种新颖的基于瓣叶形状的框架，该框架基于从3D成像获得的体内瓣膜几何数据，利用逆向建模方法，通过表面变形来估计心脏瓣膜的生物力学行为。作者通过利用加载状态下瓣膜的形状和纤维结构信息作为输入，使用逆向方法得到的收敛的材料参数确定了应力‐应变关系。该逆向模型的响应也已通过实验数据进行了验证（下图 图4），结果表现出相当好的一致性。逆向模型与实验结果之间的差异被认为主要是由于从完整瓣膜中切除瓣叶所引起的预处理和非弹性效应所致。事实上，逆向模型能够更准确地估计瓣叶特性，因为它避免了切除瓣膜天然状态以及体外实验结果所带来的伪影。该逆向模型在参数估计方面的收敛性改进也已得到解决[90]。

3.3 – 生物瓣膜材料演变建模

真正具有预测性的生物瓣膜建模离不开准确的疲劳本构模型[91, 92]。在心包生物瓣膜中，高拉伸应力被认为是导致结构性失效的主要原因[93]。因此，疲劳主要发生在关闭的瓣膜处于完全加载状态时，且主要加载模式为拉伸。已有研究采用准静态‐结构力学模拟方法对生物瓣膜应用中的疲劳问题进行了研究[94], ，其中将瓣叶的永久变形引入材料模型，以描述生物瓣膜在循环加载下的疲劳损伤。然而需要指出的是，上述研究中的疲劳模型参数是根据牛心包片循环加载实验数据拟合得到的，并假设了永久变形因子和应力软化的线性进展。完整生物瓣膜的压力驱动加载条件比单纯的循环加载复杂得多，除了拉伸变形外还存在弯曲，从而导致非均匀瓣叶变形。因此，需要一种更为综合的方法来确定疲劳模型参数，并准确捕捉完整瓣膜的响应特性。作为可能提高生物瓣膜耐久性的第一步，我们需要一种能够预测生物材料响应随长期循环加载时间变化的材料模型。

最近，桑克斯和张[95, 96]提出了一种用于外源交联软组织的新型本构模型，以评估生物瓣膜瓣叶行为。该新型结构模型考虑了软组织机械响应的三个贡献因素：胶原蛋白纤维、外源交联（EXL）基质以及纤维‐纤维组分之间的相互作用。他们发现，外源交联并不会增加胶原纤维模量，但显著增强了胶原纤维之间的相互作用，这种相互作用在完全加载状态下可贡献高达30%的应力。基于这一严格的完整结构模型[95] ，萨克斯等人进一步拓展了EXL基质模型形式，提出了首个永久变形模型[96] ，用于研究外源交联胶原软组织在循环加载下的随时间演变的性质。永久变形被定义为在循环的早期阶段引起生物瓣膜几何形状显著变化的机制（图 5）。这种几何形状变化会导致应力集中，从而可能引发结构损伤。

左：循环加载前后生物瓣膜瓣叶的三维无载荷几何形状，显示几何形状最显著的变化发生在中部区域。右：生物瓣膜瓣叶胶原纤维结构，表明胶原纤维结构随尺寸变化而发生对流。B) 循环加载过程中生物瓣膜瓣叶结构损伤和永久变形进展的图形表示。图片取自[96] ，经许可。)

通过定义ܵ为第二皮奥拉‐基尔霍夫应力张量，采用以下本构模型的最终形式[96]如下

ܵ= ܵ(݇,ܨ୔ୗ,ܣ(ݏ̂),ܥ)=ܵୡ୭୪+ܵ୧୬୲+ܵ୫, (1)

最终模型形式是永久变形速率常数݇、永久变形ܨ୔ୗ、应变历史ܣ(ݏ)以及未循环状态下本构模型的材料参数的函数。ݏ是形成外源交联基质的中间时间。此外，变形ܥ= ܨ்ܨ是模型的输入，其中ܨ是变形梯度。胶原贡献为

̂
ܵୡ୭୪(݇,ܨ୔ୗ,ܣ(ݏ̂),ܥ)=߶ୡ୭୪ߟ஼ఏනΓଵ (ܨ୔ୗ,ߠ)ቐන ܦଵ(ܨݔ௉ௌ,ݔ) ఒഇ
ଵ ൬ݔ1 − ߣ1ఏ൰dݔቑ݊ఏ ⊗݊ఏdߠ, (2)

在(2)中，φcol是胶原纤维的质量分数，ܦଵ和Γଵ分别是胶原纤维募集分布函数和取向分布函数，ߣఏ= ඥ݊ఏ ⋅ܥ݊ఏ是沿ߠ方向取向的纤维集合的伸长。ߟ஼被定义为胶原模量，纤维集合相互作用和EXL基质的项分别由(3)和(4)表示。

永久变形在约七千万次循环后达到平台期，PD 和 XD 分别表示优选方向和横向优选方向。图片取自[96] ，已获许可。)

ܵ୧୬୲(݇,ܨ୔ୗ,ܣ(ݏ̂),ܥ)=߶ୡ୭୪ߟ୧୬୲ఈනఉനΓଵ (ܨ୔ୗ,ߙ)Γଵ(ܨ୔ୗ,ߚ) ×൦൞න න 2ߣఉܦଵ(ܨ௉ௌ,ݔఈ)ܦଵ(ܨ௉ௌ,ݔఉ) ݔఈݔఉ
ఒഁ
ଵ
ఒഀ
ଵ ቆݔߣఈఈߣݔఉఉ −1ቇdݔఈ dݔఉ +න ܦଵ
ఒഁ
ଵ (ܨ୔ୗ,ݔఉ)ቆݔߣఉఉ −1ቇଶdݔఉൢ݊ఈ ߣ⊗ఈ݊ఈ
+ቐන න 2ߣఉܦଵ(ܨ௉ௌ,ݔఈ)ܦଵ(ܨ௉ௌ,ݔఉ) ݔఈݔఉ
ఒഀ
ଵ
ఒഀ
ଵ ቆݔߣఈఈߣݔఉఉ −1ቇdݔఈ dݔఉ +න ܦଵ
ఒഀ
ଵ (ܨ୔ୗ,ݔఈ)൬ݔߣఈఈ −1൰ଶdݔఈቑ݊ఉ ߣ⊗ఉ ݊ఉ቏݀ߙ dߚ,
(3)

ܵ୫(݇,ܨ୔ୗ,ܣ(ݏ),ܥ) ̂
=߶௠ߟ௠ൣExpሾ−݇ ⋅ݏሿ൫(ܫሜଵ(ܨ୔ୗ,ܣ(0)) −3)ఈିଵ+ݎ(ܫ莓ଵ(ܨ୔ୗ,ܣ(0)) −3)ఉିଵ൯ ×൫ܤ෨(ܨ୔ୗ,ܣ(0))ିଵ −ܤ෨ଷିଷଵ(ܨ୔ୗ,ܣ(0))ܥଷଷܥିଵ൯ +න௦݇ ଴ Expሾ−݇(ݏ −ݏ̂)ሿ൫(ܫ莓ଵ(ܨ୔ୗ,ܣ(ݏ̂)) −3)ఈିଵ+ݎ(ܫ莓ଵ(ܨ୔ୗ,ܣ(ݏ̂)) −3)ఉିଵ൯ ×൫ܤ෨(ܨ୔ୗ,ܣ(ݏ̂))ିଵ −ܤ෨ଷିଷଵ(ܨ୔ୗ,ܣ(ݏ̂))ܥଷଷܥିଵ൯dݏ̂ ൧.
(4)

右柯西‐格林张量ܥ莓(ݏ)的第一不变量ܫ莓ଵ(ݏ)定义为ܫ莓ଵ(ݏ)=迹(ܥ莓(ݏ))=迹(ܣିৢ(ݏ) ⋅ܥ ⋅ܣିଵ(ݏ))， 其中ܤ෨ 是左柯西变形张量。߶௠ 是基质的质量分数，ߙ 和ߚ 是组织中的方向，两个纤维集合 沿这些方向排列，ߣఈ 和ߣఉ 表示胶原纤维在这些方向上的伸长。有关该模型的详细信息，请参 见[96]。
̂ ̂ ̂
̂ ̂ ̂

已观察到，胶原纤维募集限制了由于永久变形导致的生物瓣膜几何形状的最大变化（图6， B）。该新型模型能够捕捉生物瓣膜瓣叶几何形状的变化；这是对循环加载最显著的响应；因此 对假体设计具有重要影响，因为我们可以通过永久变形模型优化生物瓣膜几何形状，以最小化 瓣叶应力[96]。更准确地说，[96]中提出的方法有望减少循环加载过程中生物瓣膜几何形状的 变化，从而优化永久变形和实际损伤效应，并最小化这些因素对瓣膜性能和耐久性的影响。该 本构模型还能够预测在未测量的循环加载实验条件下随时间变化的生物瓣膜几何形状和机械响 应。

作为未来的发展方向，体外加速磨损试验（AWT）长期以来一直被用作美国食品药品监督 管理局心脏瓣膜指南[97],中生物瓣膜耐久性所需的临床前评估测试，也可用于获取有关疲劳过 程的更基础信息。校准演变的疲劳材料参数的关键指标是：在结构分析仿真中引入永久变形材 料模型[96]后，加速磨损测试后测得的变形后的生物瓣膜几何形状与预测的几何形状之间的吻合 程度。

4 – 生物瓣膜的模拟方法

在本节中，我们介绍了近年来在生理条件下对生物瓣膜进行数值模拟所取得的主要进展。在 结构力学仿真中，基于假设施加于瓣叶的压力载荷可近似模拟血流与瓣叶结构之间的相互作用， 从而对组织中的应力/应变进行分析。SM 模拟的

心脏瓣膜已在多个先前的数值模型中使用标准有限元方法[46, 98, 99, 100]进行研究。特别是， 这些研究通过准静态‐结构力学[65, 100] 和动态结构模型[101] 方法，重点分析了生物瓣膜 的力学行为，以计算瓣叶内的变形和应力分布。

准静态‐SM方法在生物瓣膜模拟中更为常用。当静水跨瓣压力负荷施加于关闭的瓣膜时，准 静态‐SM分析是有效的，但这仅代表心动周期的一部分，无法捕捉开启瓣膜的瞬态响应。此外， 该方法忽略了动态运动的瓣叶，尤其是在心动周期的开闭阶段发生瓣叶弯曲时，这可能导致瓣 叶结构损伤。这些因素促使人们需要考虑更复杂的建模方法，以模拟生物瓣膜与血流动力学相 互作用下的动态开启和关闭过程，从而克服结构动力学分析的局限性，并在整个心动周期中对 瓣叶施加更精确的牵引力。

准静态‐结构力学或动态结构模型可用于研究天然瓣膜和人工瓣膜瓣叶的力学特性及疲劳机 制，而流固耦合方法可用于研究由于瓣膜启闭引起的瓣叶弯曲所产生的流动模式和流体应力。对瓣膜瓣叶与血流之间流固耦合的建模，能够通过显式考虑流体动力学与固体力学模型之间的 耦合关系，提供有用的附加信息。然而，采用流固耦合技术模拟生物瓣膜仍存在一些困难，包 括瓣叶之间的接触以及流体域网格拓扑发生显著变化等问题。

在所有模拟方法中，设定适当的边界条件对于从模拟中获得有意义且准确的结果至关重要。对于准静态结构力学模型，合适的边界条件选择是将均匀压力场施加到瓣叶的主动脉侧。该均匀 压力在主动脉瓣关闭时通常具有120毫米汞柱的最大值。这种方法的一个局限性是忽略了由于血 流动态载荷引起的“水锤效应”。然而，该方法足以用于瓣叶的结构分析以及获取瓣膜应力分布。对于动态结构模型，可在瓣叶的心室侧施加一个随时间变化的跨瓣压力差（跨瓣压力）。这种方 法的一个缺点是，由于忽略了血液对瓣叶的黏性阻尼效应，导致瓣叶运动中出现不真实的颤振， 从而使得从模拟结果中计算出的有效开口面积可能不准确。在流固耦合模拟中，瓣叶上的载荷条 件通过血流的流体动力学进行建模。更准确地说，瓣叶上的压力是通过在流入端施加生理性的左 心室压力波形，并在流出端采用阻力边界条件（如Windkessel模型）来模拟由主动脉伸长引起 的顺应性以及周围组织对瓣膜运动的影响而产生的结果（有关主动脉瓣动力学流固耦合分析中载 荷条件的完整概述，请参见[104] ）。

4.1 – 血流与瓣膜动力学耦合的方法

通常，将血流流体动力学方程与瓣膜瓣叶结构力学方程耦合有两种策略：浸入边界法和动 网格方法（也称为贴体边界法）。对于涉及大变形等问题的离散化过程，浸入边界法具有更高 的灵活性。

心脏瓣膜动力学。动网格方法在流体与结构界面处更为精确，因为这类方法能够自然地满足运动 学约束。动网格方法的缺点是，由于结构的大变形和接触，流体网格可能会严重扭曲。另一种用 于处理心脏瓣膜流固耦合模拟的方法是采用无网格方法对流体进行离散化，例如光滑粒子流体动 力学（SPH）[106]。SPH 已被应用于评估机械性、生物假体[107],以及天然二尖瓣功能[108]。

在流固耦合文献中，已有若干心脏瓣膜研究采用了贴体边界法，其中流体网格在共享界面 上的变形与拉格朗日结构网格相匹配。贴体边界法已被用于研究铰链式机械心脏瓣膜的刚体运 动[109, 110], ，以及Makhijani 等人研究的生物瓣膜三维流固耦合模型[111]。然而，如前所述， 在生物瓣膜的贴体边界模拟中，由于柔性瓣叶发生变形并相互接触，保持网格质量是一项艰巨 的任务。可通过重分网格过程为流体域生成新网格来解决极端变形问题[112, 113, 114, 115]。但这种方法会因流体解从旧网格向新网格投影时伴随的人工扩散性而引入额外的计算成本和一 些数值误差。因此，诸如任意拉格朗日‐欧拉（ALE）[116, 117, 118]或变形空间域/空间时间 （DSD/ST）[119, 120],等标准方法——通过运动的流固界面使流体域的连续变形与结构域的运 动相匹配——不再直接适用。Takizawa 等人[121]扩展了DSD/ST 框架，使其能够在无需重分网 格的情况下处理拓扑变化。

通过引入具有拓扑变化的时空（ST‐TC）方法来求解具有预设瓣叶运动[122]的心脏瓣膜与流体流 动的耦合问题。

贴体边界法的替代技术是浸入边界概念。该概念最初由佩斯金于1972年提出，旨在通过将 瓣膜表示为由弹性纤维连接的一组标记点来实现对心脏瓣膜的流固耦合分析[123]。各种浸入边 界法、其特性及广泛应用的全面综述已在[124, 125]中总结。浸入边界法允许结构离散化相对于 流体网格独立运动，从而显著简化了大结构变形和接触问题的处理。然而，据报道，该方法在 捕捉浸没流固界面附近的边界层方面存在一些缺点[126]。实际上，为了准确捕捉浸入边界附近 的信息，需要极高的分辨率。在血流动力学分析中，高分辨率捕捉界面信息对于获得精确的剪 切应力至关重要，这在生物医学应用中具有重要意义[127]。为了缓解这一不足，提出了锐界面 浸入边界方法。通过将锐界面曲线浸入边界（CURVIB）方法[128, 129]与非线性大变形有限 元求解器相结合，博拉扎贾尼[130]模拟了生物瓣膜的流固耦合，但在结构模型中忽略了弯曲刚 度。吉尔马诺夫等人[131, 132]将CURVIB方法扩展到包含流体‐壳结构相互作用，但该问题仅针 对心动周期的开启阶段进行求解。当瓣叶在大压力梯度下相互接触时，该方法的有效性仍需进 一步探索。格里菲斯等人[133]引入了一种在流体域外边界附近对标准浸入边界方案的改进方 法，以协调流固耦合。

这种改进的佩斯金的浸入边界方法被应用于心脏瓣膜流体动力学的模拟，包括天然房室瓣模型 和人工瓣膜模型[104, 133, 134]。

巴延斯使用的浸入边界概念[135], 是另一种被称为虚拟域的固定网格方法，德哈特等人[74, 79, 136] 和范隆等人[137, 138,139] 采用该方法将血流的流体子问题与瓣膜动力学的结构 子问题进行耦合。该方法使用拉格朗日乘子对流体与结构区域进行弱耦合。这种分区方法在使 用真实跨瓣压力梯度模拟生理雷诺数时存在数值不稳定性。许等人[33] 在浸没几何流固耦合方 法的基础上，提出了一种针对几何设计和本构建模的增强框架，用于生物瓣膜建模。浸没几何 分析[34,140] 是一种浸入法，其重点是在非贴合边界背景网格中精确捕捉浸入的设计与几何形 状。此外，该方法采用有限元方法求解流体问题，而非其他浸入边界法中普遍使用的有限体积 法或有限差分法。更具体地说，采用不可压缩流动纳维‐斯托克斯方程的变分多尺度（VMS）公 式[141] 来模拟血流。在浸入式几何方法中，与其他浸入边界法类似，在整个计算过程中无需关 注网格质量。该方法也能轻松处理瓣叶‐瓣叶接触问题。许等人[33] 已利用该方法结合等几何 分析（IGA）[142, 143]开展了生物瓣膜‐流固耦合模拟。文献[46] 称，在主动脉瓣的结构 模拟中，等几何分析能显著改善瓣叶对合的表达效果，并在计算速度和效率方面具有优势，因 其仅需传统有限元方法约1/200的节点数量即可充分捕捉对合面积。

天然主动脉瓣[55, 84, 146, 147, 148]。Abaqus中的耦合欧拉‐拉格朗日（CEL）方法在软件 内部同时求解流固耦合问题。另一方面，LS‐DYNA 采用算子分裂法，该方法类似于虚拟区域法。该软件的局限性在于，由于求解器中采用了显式耦合方法，需要非常小的时间步长，因此计算 时间会很长。由于血液是近似不可压缩的，LS‐DYNA 中实现的时间显式过程会导致严重的库朗‐ 弗里德里希斯‐勒维（CFL）条件，从而限制血流动力学计算中的最大稳定时间步长，[149, 150]。将商业软件用于心脏瓣膜流固耦合模拟的另一种方法是使用“黑箱耦合”算法[151],这些 算法旨在连接瓣膜动力学–SM的独立有限元分析与CFD子域求解器，从而无需访问源代码。由于 采用弱耦合方法来连接流体与结构求解器，黑箱耦合通常需要应用特定方法以确保耦合流固耦 合问题的稳定性[152, 153]这在心脏瓣膜模拟中尤为重要，因为流体与瓣叶的薄而轻的结构耦 合会使流体在结构算子上表现为附加质量，而耦合问题的稳定性和收敛特性在很大程度上取决 于该表观附加质量与实际结构质量的比值。在[154],一项研究中，黑箱耦合算法被应用于理想 化主动脉瓣（AV）。通过施加一组非凸约束来表示不同瓣叶之间的接触，且结构求解器本身不 负责处理接触问题。

5 – 结论

近年来，为提高生物瓣膜仿真物理真实性的计算方法取得了新进展。这些计算技术利用先进 的数值方法来模拟心脏瓣膜功能，以评估在生物瓣膜器官级模拟中选择不同本构模型的影响，以 及瓣膜形状和几何形状对其性能的影响，从而进一步改进生物瓣膜的设计与耐久性。生物瓣膜的 计算建模可通过量化流体与结构动力学相关特征，深入理解其性能：血流动力学数据反映了瓣膜 对流动特性的影响，并可识别出流动的非生理模式；而通过结构分析获得的瓣膜结构应力分布数 据则有助于阐明其失效的可能性。此外，对比不同瓣膜瓣叶设计表明，可确定哪种材料模型或几 何设计提供最佳配置。事实上，原位建模支持对瓣膜进行参数化研究，通过模拟多种情况可单独 考察各变量的影响，相较于体内测试技术具有显著优势。

最近，利用并行平台，计算模型可以通过使用复杂且计算成本高的患者特异性几何结构来对 瓣膜进行高保真模拟。未来该方法在临床应用中的应用将取决于改进瓣膜算法的数值方法，并通 过利用并行超级计算机以及将计算工具与成像软件集成来推进其计算实现。这提供了高度精确的 个体化框架，并有助于制定耐久性的定制化方案。

6 – 专家评论

本综述重点阐述了发展计算方法以高精度模拟瓣膜性能并捕捉生物瓣膜材料特性的重要性， 这为设计耐用心脏瓣膜提供了可行途径。这些计算模型有望作为新型假体设计优化的工具，例如 在[155]中所展示的工作，通过定义最佳小叶厚度，使对合面积最大化并降低小叶应力。采用 类似方法，该模型还可用于研究其他几何参数（如小叶高度、曲率、连合形状等）以及材料特性 的影响。瓣叶的参数化设计支持多种自动瓣膜重建方案，例如许等人最近论文中提出的设计框架 [45]。人工瓣膜设计的评估与优化可从血流动力学或结构力学角度进行。计算流体动力学建模可 通过解析流体应力以避免潜在血栓形成，从而实现最佳血流动力学并最大限度降低与设计相关的 血栓形成风险[156] ；而计算结构力学方法则提供有关器械机械响应的信息。根据具体问题的 目标，计算流体动力学、流固耦合或结构力学建模可能是生物瓣膜仿真的最有效方法。

本文综述的计算方法的发展令人鼓舞。然而，生物瓣膜的数值模拟仍存在一些挑战，在这 些方法能够转化为临床应用之前，还有一些可预见的障碍和潜在问题需要解决。其中一个潜在 障碍是生物瓣膜仿真中的时间尺度问题。瓣膜功能在一个完整的心动周期中以大约1秒为周期循 环发生，包括开启和关闭，但另一方面，生物瓣膜功能障碍会在数百万次循环的长期（以年为单位）使用后发 生。对如此高次数的循环进行完全的流固耦合模拟是不现实的。开发结合这两个时间尺度的多时 间尺度技术将是一种可行方案。所有现有计算模型的另一个局限性在于难以设定真实边界条件。

另一个潜在问题是计算机模拟缺乏实验验证。为了确保所得到的计算框架具有临床相关性和实用 性，计算建模的进步应通过精心设计的体外和体内实验进行验证。

数值方法仍需改进。例如，由于对压力场的近似较差，剪切应力的精度在浸入边界法中是一 个众所周知的问题。另一个问题是耦合的流固耦合算法的鲁棒性和收敛性，这与黑箱耦合的稳定 性有关。接触算法的效率是另一个具有挑战性的问题。材料模型也应得到改进，以更准确地描述 非均质、非线性和各向异性的瓣叶力学性能。在这方面，还需要关注高保真材料模型，用于生物 瓣膜瓣叶，该模型能够以计算高效的方式考虑材料局部无应力构型的非弹性变化。瓣叶组织由沿 优先方向排列的胶原纤维组成，而这种优先方向以及胶原纤维的分布在整个瓣叶内空间上有所变 化。尽管生物瓣膜的初始纤维取向已可通过实验获得，但仍应考虑逆向建模方法来确定植入后纤 维结构可能的演化，并获取力学性能[157, 158]。

残余应变的影响通常被忽略，但在计算模拟中量化瓣膜的体内变形时至关重要。在阿加瓦 尔等人最近的研究中提出了一种基于三维超声心动图（3DE）图像计算主动脉瓣叶非均匀应变的框架，以获得与切除 相关的残余应变。在生物瓣膜材料模型中考虑几何形状变化和随时间演变的力学响应，是实现 循环加载和疲劳过程中准确生物力学模拟的另一个关键方面。

通过超声、CT或磁共振成像（MRI）数据准确确定瓣膜几何结构是另一个挑战。瓣叶非常薄 （数量级为几百μm），因其薄度可能导致空间离散化方面的某些问题。此外，预测生物瓣膜体 内几何形状的时间演化也十分困难。近年来，并行计算平台的计算能力迅速提升，医学成像技 术也取得了显著进展，这些挑战有望得到部分克服。

总体而言，应用计算方法研究生物瓣膜并提供关键信息具有广阔前景，将对临床结果的成 功率产生巨大影响。目前，临床医生为每位患者选择的瓣膜种类十分有限。然而，随着个性化 医疗的发展以及3D打印等新兴技术的进步，我们预计未来的置换瓣膜几何形状将能够基于个体 化基础进行优化设计和制造。我们认为，结合基于影像的几何形状和物理参数的高效稳健的瓣 膜动力学仿真方法，将使生物瓣膜仿真成为工程预测和确定最优设计的常规手段。在未来几年 中，这将影响全球数百万心脏瓣膜病患者。

7– 五年展望

显然，在未来5‐10年，由于生物瓣膜具有天然的血流动力学特性、较高的抗血栓形成能力 以及良好的中期耐久性，它们将继续作为最常见的置换瓣膜被广泛使用。然而，结构性瓣膜退 化可能发生，尤其是在年轻患者中，这需要进行置换手术，而该手术具有较高的死亡率风险。因此，需要对异种移植物组织进行优化和改进，以提高生物瓣膜的使用寿命，使其继续保持为 主要的瓣膜置换选择。否则，10‐15年的耐久性问题将继续制约生物瓣膜的发展。

该领域已发展到对生物瓣膜耐久性进行计算分析以及对瓣膜行为进行高层次解读成为可能的 阶段。针对天然和人工瓣膜力学的计算机模拟分析，主要目的是计算瓣叶内部的应变/应力分布， 并确定高应力集中区域，从而利用这些信息指导整体设计过程。此外，随着3D打印技术的出现 [160] （该技术已在主动脉瓣置换的背景下得到研究[161]），未来将有可能在个体化基础上对几 何形状进行优化，通过考虑患者主动脉根部几何结构及其他患者特异性因素的差异来实现。使用 计算模型对于研究患者特异性生物瓣膜在不同载荷条件下的行为，以及通过改变瓣叶几何结构来 评估瓣膜性能至关重要。这些模型可通过求解体内条件下的流固耦合问题，预测血流动力学和瓣 膜性能，从而指导生物瓣膜的稳健可靠的设计。由于流固耦合方法在计算上耗费较大，其应用旨在降低计算成本的降阶建模，是心血管应用和流体‐阀门相互作用数值模拟中的一个非常活跃 的领域[20]。

尽管已证明计算方法具有很高的潜力，并且已有部分基础模型可用，但使用计算模型进行 任何分析的可靠性都取决于所采用的所有建模假设。大多数初步研究存在一定的建模局限性， 例如采用简化几何结构和基础材料模型，有时还使用理想化物理设置，这导致了相对的成功[59, 60, 162, 163, 164, 165, 166, 167]。为了获得能够更准确地模拟生理问题的模型，将先 进的患者特异性几何结构图像信息与最先进的计算方法以及精确的实验与处理技术相结合，以 评估组织材料特性，是非常有益的。本文综述的心脏瓣膜功能模拟方法的进步提供了一种合理 的途径，可通过进一步改进生物瓣膜的设计与耐久性，开发出最佳诊断与预后的临床工具。此 外，预期通过在计算模型中引入随时间演变的力学响应和瓣膜几何形状变化，可加深我们对生 物瓣膜在疲劳测试环境（如加速磨损测试）中所发生潜在机制的理解，在这些环境中，生物瓣 膜瓣叶的开闭速度比生理状态更快。事实上，利用加速磨损测试提取疲劳信息的计算方法将极 为有益，并可用于评估假体的新设计以及用于心脏瓣膜的专用生物材料的开发。

8– 关键问题

•生物瓣膜计算模拟的主要目标是预测生物瓣膜瓣叶损伤的发生及其进展，以及其与生物瓣膜 功能的关系。生物瓣膜很可能仍将是主导的瓣膜植入设计，且每年瓣膜置换的数量不断增加。生物瓣膜的耐久性仍是现有技术的主要限制。因此，即使是对生物瓣膜耐久性带来轻微改进 （例如平均瓣膜耐久性延长3–5年）的改进，也可能产生显著的临床影响。

生物瓣膜的仿真方法分为三类：1）结构力学分析，其中将流体压力指定为边界条件，并施加到 瓣叶表面以获得变形和应力分布；2）计算流体动力学模型，用于研究心动周期中的血流动力学； 3）流固耦合分析，将血流的流体动力学与瓣叶的结构力学相耦合。根据具体问题的不同，所有 这些方法均可提供有用的信息。例如，流固耦合能够计算血流动力学特征和剪切应力；然而， 它几乎总是比SM模拟计算成本更高；事实上，如果目标是研究瓣膜关闭期的结构特性，则无需 进行流固耦合模拟。

计算模型与实验验证紧密结合，为瓣膜物理功能的预测性描述提供了强有力的工具，并有助于 阐明可能的瓣膜失效机制，以量化生物瓣膜设计的改进。在分析几何设计时，通常比较舒张期 瓣叶的对合情况和机械应力。对合面积反映关闭质量，因其为防止反流提供了安全裕度；而最 大主应力则可能影响瓣膜耐久性。相对较大的对合面积、舒张期瓣叶内的低应力以及适当的流 动剪切应力（不会对瓣叶表面造成损伤或导致瓣膜增厚）是合适的设计标准。通过仿真技术， 将开发出应力分布更均匀、弯曲力矩最小化的优化生物瓣膜，以降低疲劳和钙化的风险。建模 过程有助于避免高成本的试错法。

•计算模拟已经表明，采用不同的本构模型来模拟瓣膜功能会产生不同的影响，并且观察到瓣 叶中的应力和应变分布受到均质/非均质以及各向同性/各向异性建模选择的显著影响，此外还发 现永久变形是导致生物瓣膜瓣叶在长期循环加载下发生几何形状变化的机制。这些数值研究还 表明，生物瓣膜性能高度依赖于瓣膜几何结构。