疫苗政策驱动创新

疫苗使用政策作为发达国家疫苗创新与发展的推动力

综述

在过去200年中，疫苗对公共卫生产生了显著影响，包括发病率和死亡率的下降，尤其是在经济发达国家中表现尤为明显。预计未来疫苗的发展将由高度工程化的疫苗主导，包括用于非传染病状况的疫苗。本文探讨免疫接种政策作为疫苗创新与发展的推动力。在美国、英国、加拿大和澳大利亚，已获批疫苗使用建议的路径相似，包括：对疾病流行病学、疾病负担和严重程度的专家评审；疫苗免疫原性、有效性及安全性评估；项目可行性；公众需求；以及日益重要的成本效益分析。在未来疫苗开发中，其他可能重要的因素还将包括：如百日咳等改良疫苗的免疫力持续时间；更加强调优化群体保护而不仅仅是直接保护；项目实施、可行性及改进（如通用流感疫苗的开发）；与埃博拉和寨卡病毒等疫情病原体相关的公众关注、信心和恐惧；以及应对人类免疫缺陷病毒（HIV）和抗微生物药物耐药病原体等难以治疗疾病的重大社会负担。推动未来疫苗的创新与生产面临巨大的经济障碍，因为现有方法、技术和监管路径正变得愈加复杂。因此，可能需要通过政府、私营组织以及公私合作伙伴关系采取降低成本策略和集中协调的努力，以持续推进疫苗技术与发展的重大进步。

1. 疫苗推荐政策作为疫苗市场创新、发展和可持续性的关键驱动因素

疫苗的影响可以说是仅次于清洁水的最伟大的公共卫生干预措施之一，在拥有强大公共卫生基础设施以生产和提供疫苗的经济发达国家中，其影响最为显著[1]。除了在全球范围内根除天花和脊髓灰质炎血清型2以及在世界大部分地区消除其余脊髓灰质炎血清型外，经济发达国家中因引入疫苗而使相关疾病大幅减少，包括麻疹、腮腺炎、风疹和先天性风疹综合征、破伤风、白喉以及b型流感嗜血杆菌（Hib）[2–5]（表1）。尽管通过实施儿童免疫规划，欠发达国家在降低儿童死亡率方面已取得显著成效，但许多此类疾病仍在疫苗覆盖率不足或无覆盖的国家肆虐。在已部署针对这些疾病的疫苗的发达国家，百日咳、甲型和乙型肝炎、轮状病毒、水痘以及肺炎球菌病也出现了显著下降[5–8]。对于这些疾病的疫苗覆盖率较低或没有覆盖率的发展中国家，其发病率和死亡率仍远高于经济发达国家[9]。

疫苗研发并获批后，各国免疫接种机构可能会考虑将其推荐用于普通人群或特定目标人群（例如具有高风险因素的人群，如孕妇、原住民群体、免疫功能低下群体或老年人），但更常见的是纳入常规的儿童和青少年免疫接种以及成人接种计划。这其中包括对已获批疫苗在批准标签未涵盖人群中的“超说明书使用”进行评估。决定已获批疫苗常规推荐适用于哪些人群的过程通常如下：

对于产品的成功至关重要，因为商业实体可能最感兴趣的是开发和生产具有大市场的疫苗，例如建议在普通人群中常规使用的疫苗。因此，导致广泛使用的疫苗政策制定可以成为决定哪些疫苗被开发的主要激励因素。制造商必须考虑，一旦新疫苗被开发出来，其被推荐用于广泛使用并形成可持续市场的可能性有多大？例如，针对B型脑膜炎球菌病的疫苗最近已在美国获批，但并未被推荐用于常规使用。是否使用由个体医疗保健提供者自行决定。由于限制了推荐的目标市场，这一建议对疫苗的使用产生了影响，限制了疫苗开发者的投资回报。影响应开发哪种疫苗（或哪些疫苗）的因素有很多；在本文中，我们特别探讨新疫苗使用政策的建立如何影响疫苗创新、发展和未来使用。

2. 疫苗创新的历史影响及关键驱动因素

早期疫苗的研发是由疾病严重程度以及充满热情的个体科学家的决心所推动的，随后因实验室科学的重大进步而加快了进程。已知最早的现代人类疫苗接种是1796年的天花疫苗和1885年的狂犬病疫苗，二者均为减毒活疫苗制剂；随后于1896年出现了第一种灭活全微生物疫苗（伤寒疫苗）。亚单位疫苗（蛋白质或多糖）的研发技术始于1923年的白喉类毒素疫苗。直到1986年，即第一种疫苗问世近两个世纪后，首个基因工程疫苗——乙型肝炎（表面抗原重组）疫苗才出现[1]。对于麻疹和脊髓灰质炎等本身即可引发强烈且持久免疫力的疾病，其疫苗的研发相对容易，这类具有显著公共健康意义的疾病在疫苗研发方面已展现出诸多机会。

表1 部分发达国家从疫苗前时代到现代疾病发病率和/或死亡率降低情况

疾病	澳大利亚a	加拿大b	英国c	美国d
先天性风疹综合征（CRS）	95%	100%	95%	>99%
白喉	100%	>99%	>99%	100%
b型流感嗜血杆菌（Hib）	>99%	98%	89%	>99%
麻疹	>99%	99%	>99%	>99%
腮腺炎	95%	97%	90%	>99%
百日咳	>99%	90%	86%	92%
脊髓灰质炎 e	100%	100%	100%	100%
风疹	95%	>99%	88%	>99%
破伤风	99%	68%	>90%	98%
天花f	100%	100%	100%	100%

注释：
a 1993年与2007年Hib导致的死亡人数；白喉、麻疹、百日咳、破伤风在疫苗引入前的1926–1935年期间的死亡人数与1996–2000年的死亡人数对比[60]。澳大利亚CRS、腮腺纹和风疹的百分比为1985年数据与2011年数据的比较[61–67]，但年轻人中腮腺炎的近期复发威胁着进展。
b 将疫苗引入前5年与2007–2011年病例年度峰值进行比较，疫苗引入前的时间范围：CRS = 1979–1983年，白喉 = 1925–1929年，Hib = 1986–1990年，麻疹 = 1950–1954年，腮腺炎 = 1950–1954年，百日咳 = 1938–1942年，风疹 = 1950–1954年，破伤风 = 1957–1961[68]。
c 比较疫苗引入前一年与现有最新数据年的下降情况，疫苗引入前年份和最新数据年份为：CRS：1971年和2003年；白喉：1914年和2002年；Hib：1990年和2004年；麻疹：1968年和2004年；腮腺炎：最近疫情爆发前；估计减少90%；百日咳：1940年和2003年；风疹：1982年和2005年；破伤风：1989年和2004年（针对65岁以下人群）[69–71]。
d 将20世纪发病率与2014[72,73]报告的病例数进行比较。
e 脊髓灰质炎于2000年在澳大利亚被宣布消除，加拿大和美国为1991年，英国为2002年[74]。
f 天花在全球范围内被宣布根除1980[75]。

健康问题通过模拟天然免疫反应得到了利用。随着科学的进步，更多技术方法使得针对难以控制的生物体的疾病疫苗得以研发。目前，创新主要（但并非完全）由高度工程化技术推动，这些技术昂贵且主要局限于拥有先进技术的学术和制药实验室（图1）[10,11]。从历史上看，指导疫苗研发的主要因素包括疾病流行病学、负担和严重性，以及疫苗有效性和安全性。近年来，疫苗研发成本显著增加，主要原因在于不断演变的监管要求[12,13]。若干因素——成本上升、高价值易摘成果已被获取的事实，以及关于疫苗使用的政策建议的影响——已造成一种威胁疫苗创新的环境，尽管此类创新的科学机遇正在增加。此外，许多新型疫苗（例如，艰难梭菌）可能更倾向于靶向特定高风险人群。未来，针对疫情病原体（如埃博拉和寨卡病毒）的疫苗研究与开发成本可能需要由政府或公私合作伙伴关系提供补贴，以使研发更具可行性。

3. 发达国家的上市后疫苗建议

在经济发达国家，新疫苗从上市许可到建议使用的流程——即将已获批的疫苗推荐给大规模亚群体使用——在多种情况下是相似的，主要差异可能在于对成本效益的考量。此外，疫苗通常被接种于非患病个体，以期预防靶向疾病。监管标签通常仅将产品使用限制在已证明具有明确益处的患者群体中（尽管允许超说明书使用）；对于疫苗而言，其使用范围可能根据疫苗使用建议进一步收紧，甚至比标签上的规定更为严格。

为了进行比较，我们以澳大利亚、加拿大、英国（UK）和美国（US）的建议流程作为案例研究进行考察。

3.1. 澳大利亚

在澳大利亚，通过公共部门资助的国家免疫计划，针对16种疾病的疫苗免费提供给个人。

国家免疫计划（NIP）。澳大利亚免疫技术咨询组（ATAGI）成立于1997年，负责向卫生部长就澳大利亚可用疫苗的医学管理提供技术建议，包括NIP中的疫苗。自2005年起，在对免疫政策结构和定价机制进行审查后，澳大利亚在将疫苗纳入NIP的流程方面实现了权力分离，疫苗的成本效益现由药品福利咨询委员会（PBAC）进行评估，方式与其他医疗卫生服务相同。澳大利亚政府并不受约束必须将可在具有成本效益的价格下采购的疫苗纳入NIP，但必须遵守负面建议的约束（即如果PBAC提出负面建议，则不能将疫苗纳入NIP）。相反情况适用于英国，后文将提及。根据“祖父条款”，2005年之前已列入NIP的疫苗被视为当时已满足PBAC的成本效益标准。这使得针对相同抗原的新疫苗可被评估为等同于或优于当前国家免疫计划资助的疫苗。

澳大利亚技术咨询小组的成员包括广泛的技术专家（详见表2完整名单）。澳大利亚技术咨询小组的职责范围包括“向研究资助机构提供关于当前免疫接种研究现状以及需要进行额外研究领域的建议”。[14]。

澳大利亚技术咨询小组每年与疫苗行业举行年度会议，以确定研发管线中可能提交给药品福利咨询委员会的潜在新疫苗，并在适当时根据特定的审查范围成立工作组，作为准备阶段的一部分。如果申办方寻求获得国家免疫计划的资助批准，澳大利亚技术咨询小组将向申办方和药品福利咨询委员会提供提交前建议。一旦提交材料送交药品福利咨询委员会，澳大利亚技术咨询小组随后将向申办方和药品福利咨询委员会提供提交后建议。

3.2. 加拿大

在加拿大，国家免疫咨询委员会（NACI）就加拿大获批使用的疫苗提出专家性和基于证据的建议，就制定全国疫苗接种战略的必要性提供建议，并对疫苗研发研究提出建议（表2）。尽管NACI是公认的科学咨询小组，但项目的实施、时间表、疫苗采购和服务提供则通过其他科学咨询小组在省级层面进行。目前，NACI不审查成本效益数据，也不提出项目实施建议[15–17]。包括实施和成本效益考量的建议由省级咨询委员会或由来自联邦/省/地区卫生部门代表组成的加拿大免疫委员会提出。

3.3. 英国

作为首个此类机构，联合疫苗接种与免疫委员会（JCVI）于1963年成立，旨在为英国免疫计划提供科学建议，并且独立于政府。[18]（表2）。JCVI确实会考虑成本效益方面的证据。[19]目前的经济考量遵循国家卫生与临床优化研究所（NICE）所采用的流程。NICE向国家医疗服务体系（NHS）提供关于系统中使用的技术（例如药品、诊断技术、外科手术等）的临床和成本效益指导。NICE使用增量成本效益比（ICER）阈值，每获得一个质量调整生命年（QALY）的成本范围在2万至3万英镑（£30,000–40,000美元），该标准并非专门针对疫苗，但也用于其他建议的评估。[20,21]假设一种疫苗被认为对英国人群安全、有效且可取，则成本效益分析将成为决定使用建议的最终依据。如果一种疫苗具有成本效益并获得JCVI的推荐，政府有义务根据NHS章程在其具备成本效益的价格下采购并在NHS中引入该疫苗。若缺乏良好的成本效益，JCVI通常不会推荐该疫苗。但在某些情况下，即使不具备成本效益，委员会仍可能提出相关项目建议（例如疫情应对建议），但此时政府并无宪法义务必须接受该建议。

3.4. 美国

免疫实践咨询委员会（ACIP）负责就美国公共卫生领域使用的免疫接种提出建议。该委员会成立于1964年，向美国疾控中心主任提出建议，经主任接受并在《发病率和死亡率周报》（MMWR）上发表后即成为正式政策。ACIP就免疫接种时间表、剂量和给药途径，以及传染病控制制剂（免疫接种）的适应症和禁忌症提供建议[22]。ACIP针对两种时间表提出疫苗建议：儿童和青少年免疫接种时间表以及成人免疫接种时间表。自ACIP成立以来，美国儿童和青少年疫苗接种时间表中针对的疾病已从最初普遍推荐的6种疾病扩大到16种疾病。成人免疫接种时间表包含针对11种疾病的疫苗建议。委员会在审议证据时所依据的程序基于多种因素（见表2），但并未提供正式指导来确定在特定疫苗决策中应优先考虑哪些因素。制定建议的关键要素包括推荐意见分级、评估、制定与评价（GRADE）方法，用于评估疫苗安全性、疫苗效力和有效性以及疾病负担[23]。虽然经济分析和实施问题方面的证据不纳入GRADE评估范围，但这些因素可能在政策制定过程中被予以考虑[24,25]。

疫苗儿童接种计划（VFC）是一项保障性项目，确保为符合条件的儿童提供政府资金支持（约50%的<19岁儿童有资格通过VFC获得疫苗；资格标准主要针对未投保以及由政府为低收入家庭提供的保险覆盖的人群）[26,27]。尽管免疫实践咨询委员会（ACIP）有权增加疫苗将疫苗纳入VFC药品目录，供符合条件的儿童使用，即使没有美国政府批准，疾病控制与预防中心（CDC）仍必须与制造商协商联邦合同，并且理论上可以决定不这样做[28]。

4. 影响发达国家建议的主要因素

从历史上看，最具影响力的因素似乎是疾病流行病学、疾病负担和严重性、疫苗有效性与安全性、免疫策略及其实施的可行性，以及公众认知和需求。在某种程度上，成本效益在一些国家也发挥了作用，尽管这一指标本身与上述提到的变量密不可分。一旦某种疾病得到控制，成本效益便成为一个尤为棘手的考量因素，因为在疾病负担较低的情况下评估改进型疫苗的成本非常高，特别是在缺乏保护相关指标（例如百日咳）的情况下，且改进型疫苗的价格很可能远高于现有疫苗。

在美国，有时会将成本考虑因素搁置一旁，含麻疹疫苗（MMR）便是一个例子。在麻疹病例大幅下降后，接种过的学龄儿童中反复出现麻疹暴发，促使免疫实践咨询委员会（ACIP）和美国儿科学会（AAP）于1989年建议所有儿童均应接种两剂含麻疹疫苗。按照推荐，在12–15月龄接种疫苗的儿童中，约有95%会产生麻疹抗体；而接种两剂麻疹疫苗的人群中，超过99%可产生血清学证据表明具有麻疹免疫力[31]。尽管第二剂仅使有效性提高了约4%，但消除麻疹这一重大公共卫生目标的公共卫生指令，是1989年决定增加第二剂疫苗的决定性因素。

截至2009年，美国常规儿童接种程序中的大多数儿童疫苗被认定为具有成本节约性。一些新疫苗虽未达到成本节约，但被认为具有成本效益，并已纳入美国的常规儿童接种程序，包括甲型肝炎疫苗和轮状病毒疫苗[32]。成本效益分析已成为评估疫苗相对于其成本所能带来的健康收益的标准方法，并在决策过程中发挥着重要影响。然而，不同发达国家之间的经济学分析在可转移性和可比性方面仍存在问题。各国在分析中使用了不同的本地数据、指南和方法学。这些差异包括成本和健康结果的贴现率、分析视角（社会层面或支付方）、健康相关生活质量的测量以及模型构建方法。例如，各国推荐的贴现率各不相同：澳大利亚为5%，加拿大为5%，英国为3.5%，美国为3%[33–36]。

在美国，卫生与公共服务部通过生物医学高级研究与发展局（BARDA）提供了一种机制，以推进用于公共卫生医疗紧急事件的疫苗的研发和采购进程。BARDA拥有跨越“死亡之谷”的权限、资金、机制和合作伙伴，即根据普洛特金的说法：“在获得良好的临床前数据后所面临的若干关键步骤，包括按照食品药品监督管理局的标准进行生产、开展1期临床试验，以及在保护性免疫反应方面实现概念验证”[12,37,38]。BARDA明确设立的目的就是帮助产品制造商跨越所谓“死亡之谷”，即产品发展的后期阶段，在此阶段开展临床试验、扩大生产规模以及投入工艺开发会带来重大的技术挑战，并显著增加成本。

由于这些挑战，“死亡之谷”经常被视为在满足未被满足的公共卫生需求的产品开发过程中特别脆弱的阶段。生物医学高级研究与发展局（BARDA）通过与制造商成本分摊开发等方式，加快这些试验，以促进公共卫生紧急情况下的安全有效产品开发。BARDA采用的其他缓解措施包括公私合作伙伴关系、联合监督委员会和核心服务网络，以帮助开发者开展临床、非临床、生产和灌装/完成活动。生物医学高级研究与发展局还通过投资研究、工具和技术来支持创新[39,40]。生物医学高级研究与发展局在资助和支持疫苗跨越“死亡之谷”方面发挥着关键作用，因为许多针对潜在紧急情况的疫苗在紧急情况实际发生前没有市场，制造商几乎没有动力进行必要的投资以推进这些产品的开发。若等到公共卫生紧急情况发生时才开始疫苗研发，显然无法及时提供所需的疫苗。

生物医学高级研究与发展局还为疫苗制造商提供监管和质量事务、临床试验设计与实施以及生物制造等关键领域的领域专家资源，以及实验室、临床试验网络和生产基础设施的使用机会。此外，生物医学高级研究与发展局还通过投资相关研究、工具和技术进一步支持创新。

5. 发达国家疫苗创新的未来

除了疾病流行病学、疫苗安全性和有效性以及成本效益之外，在未来疫苗的研发中可能还需要强调其他特性。例如，长期免疫持续时间在疫苗获得许可和初步建议使用时通常是未知的。如果一种新获批并投入使用的确证免疫力被证明是短暂的，则可能会激励研发具有更持久免疫力的疫苗。例如，尽管无细胞百日咳疫苗最初的保护效果很高，并因此获得了使用建议，但现已证实其免疫力会随时间减弱。美国和其他许多国家在改用仅含无细胞百日咳疫苗的接种程序后，百日咳疫情出现了显著回升。目前的白喉、破伤风、无细胞百日咳疫苗（DTaP）和Tdap疫苗在完成全程接种后能产生良好的免疫力，但在青少年中，这种免疫力最早可在接种完成后第二年就开始减弱，通常在接种后4至12年内逐渐下降[41,42]。近年来百日咳的反复暴发给市场带来了响应压力。然而，尚不清楚这种压力是否足以推动研发出一种新的、更具有效性的疫苗，因为目前尚无明确的血清学保护相关指标，且开展关于有效持续时间的临床试验将非常困难且昂贵。项目可行性也可能是促进疫苗创新的重要因素，这一点在推动研发通用流感疫苗的过程中已有所体现（即一种能够对当前及未来所有流感毒株提供保护的疫苗）。一种具备长期免疫力的通用流感疫苗可以消除年度疫苗接种的需求，同时避免每年可能出现的毒株不匹配问题，从而极大提升免疫规划实施的可行性。目前已有多个团队正在努力实现通用流感疫苗，但相关的科学和技术十分复杂。

影响新疫苗项目可行性的另一个因素是接种剂次的时间安排，特别是针对不在常规儿童接种程序内接种的疫苗。当提出新疫苗的建议时，尤其是针对幼儿，通常会尽量将其纳入现有接种时间表中，以减少患者和家长因额外就诊带来的负担。目前大多数国家的免疫接种时间表中至少已增加了一次青少年接种门诊，以容纳Tdap和脑膜炎球菌疫苗的加强针接种，为HPV系列接种启动铺平道路。由于后续剂次通常在没有常规医疗就诊安排的时间段内进行，在学校为基础的疫苗接种项目有限的国家，HPV疫苗的后续剂次（各国总剂数量不同）可能难以实施。

激励新疫苗研发的另外两个考虑因素是缓解公众恐惧和减轻社会层面负担。尽管发达国家可能并不存在埃博拉疫情的重大威胁，但该疾病的严重性已在发达国家引发恐惧与恐慌，导致许多埃博拉疫情风险极低的地区强烈呼吁开发埃博拉疫苗。在最近一次埃博拉疫情暴发期间，这种公众的担忧和需求促使各国政府推动此前在无疫情时期进展停滞的埃博拉疫苗候选者向前发展。然而，随着恐惧情绪的减弱，尚不确定资金支持和推动力是否可持续，以确保未来疫情暴发时能有可行的疫苗可用。

另一方面，针对人类免疫缺陷病毒（HIV）以及已产生抗菌素耐药性（AMR）的病毒和细菌（例如艰难梭菌（C. difficile）或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus（MRSA））的疫苗研发，尽管其目标人群可能相对有限，但在减少因长期治疗HIV和/或由耐抗菌素生物体引起的持续性或反复感染所造成的重大社会负担方面可能具有重要意义。目前存在多个由私营部门和公共部门资助、多伙伴、多学科的国际努力，旨在促进HIV疫苗的研发，并在一定程度上实现了目标与方向的统一[43]。世界卫生组织（WHO）和美国政府已呼吁加快研究与开发，其中包括通过预防耐抗菌素生物体的感染而非治疗耐药感染来应对抗菌素耐药性（AMR）生物体的疫苗[44–46]。这些呼吁在缺乏切实经济激励措施的情况下对研发工作将产生何种影响，尚不明确。疫苗研发中诸多复杂问题（包括免疫力减弱和HIV等具有逃避能力的病原体）至少可通过使用新型佐剂（包括基因佐剂）部分解决，该研究领域已被美国政府呼吁加强关注2008[11,47–49]。未来进一步满足这些需求的努力必将聚焦于基因工程疫苗[11]。

美国此前曾尝试确定特定的疫苗研发优先事项，其中包括1985年和1999年的医学研究所（IOM）报告，这些报告重点关注在美国使用的疫苗。在1985年确定的14种优先疫苗中，已有7种完成研发、获得许可并推荐广泛使用，另外7种仍处于研究与开发的不同阶段。在1999年完成的后续医学研究所报告中，从最优先到较不利共列出了26种候选疫苗，这26种包括了此前（1985年）清单中的所有尚未实现的疫苗[50,51]。总体而言，在确定的26种候选疫苗中，仅有一种（荚膜组织胞浆菌）长期停滞，没有明显或实质性进展；19种正在进行相关研发工作；4种已获得许可并推荐广泛使用；3种已获得许可并推荐有限使用。1（详见表3中按医学研究所优先级划分的细分情况）[52]。然而，在美国确定为研发优先事项的26种候选疫苗中，过去几十年里仅有不到15%（4种疫苗）获得了许可并推荐使用。由于制药公司指出某些疫苗市场需求薄弱，尽管被列为研发优先项目，但仍因资金不足而导致部分疫苗研发停滞[53]。医学研究所报告中提到的疫苗研发障碍包括：

一种针对伯氏疏螺旋体（即“莱姆病”的致病原）的疫苗于1998年获批，但由于对疫苗安全性的未经证实的担忧以及消费者需求不足，该疫苗于2002年被撤市。

1999年医学研究所报告指出，制造商在研发针对特殊人群（如孕妇）的疫苗以及不在疫苗伤害赔偿计划（VICP）覆盖范围内的疫苗时可能承担的责任，该计划仅涵盖推荐用于儿童常规接种的疫苗，尽管因这些疫苗受到伤害的成人（包括孕妇）有资格获得赔偿。医学研究所报告中指出的一些免疫接种研发缺口已得到解决，目前还有其他努力正在推进，例如涉及针对孕妇的疫苗问题。降低制造商的责任风险将有助于确保充足的疫苗供应并稳定疫苗成本[55]。医学研究所（IOM）当时建议的其他考虑因素至今仍具有重要意义：需要开发联合疫苗以促进更合理的疫苗接种时间表，以及开发注射型疫苗的替代方式（如口服滴剂、喷雾剂，以及近期的微针）。

在发达国家，疫苗研发和创新主要由政府（例如美国国立卫生研究院、美国国家过敏和传染病研究所、英国医学研究委员会）和产业界（例如制药制造商、生物技术公司）资助。私营组织（例如比尔及梅琳达·盖茨基金会、帕斯适宜卫生科技组织、惠康信托）在资助用于发展中国家的疫苗研究与开发方面发挥着更大的作用。为了应对疫苗研发复杂多变的未来，政府、包括生物技术公司在内的疫苗制造商以及私营组织之间可能需要加强协调，以更高层次地聚焦并统一各方努力。此外，可能需要制定新的和改进的公共资金支持的风险缓解策略，以保持产业界对疾病预防而非疾病治疗的兴趣和关注。私营部门已用于发展中国家的一些此类风险缓解策略示例，以及可能被政府推荐机构采用的策略，包括目标产品简介和预先市场承诺。目标产品简介是一种技术策略，利益相关方通过该策略确定疫苗候选者必须达到的优先事项。

表3 医学研究所（IOM）在1985年和1999年确定的美国优先发展的疫苗研发进展

疫苗a	目标人群	IOM分类	当前状态（截至2015年）
巨细胞病毒b	12岁儿童	最有利	进行中
流感病毒b	普通人群	最有利	已许可并推荐
胰岛素依赖型糖尿病治疗药物	靶向	最有利	进行中
多发性硬化症治疗药物	靶向	最有利	进行中
类风湿性关节炎治疗药物	靶向	最有利	进行中
B族链球菌	孕妇	最有利	进行中
高风险成人
肺炎链球菌	婴儿	最有利	已许可并推荐
高风险成人
沙眼衣原体	12岁儿童	更有利	进行中
幽门螺杆菌	婴儿	更有利	进行中
丙型肝炎	婴儿	更有利	进行中
单纯疱疹病毒b	12岁儿童	更有利	进行中
人乳头瘤病毒	12岁儿童	更有利	已许可并推荐
黑色素瘤治疗药物	靶向	更有利	已获批，限用
结核分枝杆菌	高风险	更有利	进行中
淋病奈瑟菌b	12岁儿童	更有利	进行中
呼吸道合胞病毒b	婴儿	更有利	进行中
12岁儿童
副流感病毒b	婴儿	良好	进行中
初产妇
轮状病毒b	婴儿	良好	已许可并推荐
A群链球菌	婴儿	良好	进行中
B族链球菌b	高风险成人	良好	进行中
12岁女孩
初产妇
伯氏疏螺旋体（莱姆病）	常住婴儿	较不利	已许可，已撤回
所有年龄段的移民
高风险地理区域
Coccidiodes immitisb	常住婴儿	较不利	进行中
所有年龄段的移民
高风险地理区域
产肠毒素大肠杆菌	婴儿	较不利	进行中
旅行者
EB病毒	12岁儿童	较不利	进行中
荚膜组织胞浆菌	常住婴儿	较不利	无已知在研候选
所有年龄段的移民
高风险地理区域
B群脑膜炎奈瑟菌	婴儿	较不利	已获批，限用
志贺氏菌	婴儿和旅行者	较不利	进行中
仅限旅行者

注释：
a 1999年医学研究所报告中建议开发的疫苗[85,86]。
b 此前1985年医学研究所报告中建议开发的疫苗[87]。

该计划由疾病控制与预防中心推荐常规用于儿童的疫苗每剂0.75美元的消费税资助，该消费税针对每剂疫苗（即所预防的每种疾病）征收。例如，三价流感疫苗因预防一种疾病而被征收0.75美元税；麻疹‐腮腺炎‐风疹疫苗因预防三种疾病，因此被征收2.25美元税。财政部负责征收消费税，管理基金投资，并发布疫苗伤害赔偿信托基金月度报告。美国的国家疫苗伤害赔偿计划（VICP）由针对常规推荐给儿童的疫苗征收的消费税资助，向被认定因特定疫苗而受伤的符合条件者提供赔偿，因为对于大多数疫苗而言，接种决策不仅带来个人益处，还会产生群体保护效应。即使未作出疫苗伤害的认定，个人仍可通过和解获得赔偿。因此，在极少数情况下，若个体因已知不良事件而受到疫苗伤害，可获得补偿，无需诉诸侵权法律系统。

6. 结论

未来疫苗的研发和生产面临着巨大的经济障碍，因为现有的方法和技术日益复杂，而疫苗使用的目标人群可能较为狭窄且非普遍。因此，可能需要采取公共、私营或两者结合的成本缓解策略和激励措施，以继续推动疫苗技术和研发的重大进展，特别是针对影响较小风险群体或有限地理区域的疾病，或罕见疫情病原体，这些领域商业激励较少。此外，参与特定疫苗研发、上市许可和实施的团体或组织面临诸多相互竞争的需求，未来努力需要采取重点明确且协调一致的方法。政府将需要确保公共资金——生物和疫苗相关研究的主要资金来源——通过既定途径（例如通过设定优先事项的推荐机构）投向最具前景的现代技术，以产生有影响力的结果。