组蛋白脱乙酰酶介导的胃癌肿瘤微环境特征及协同免疫治疗（多组学文献学习）

 

目录

①HDAC转录组多数据NMF一次聚类

②ACRG队列中HDAC单独NMF聚类

③HDS评分在胃癌中的临床特征和基因组特征

④高 HDS 可能提示胃癌的“热”肿瘤状态

⑤HDS是胃癌免疫治疗效果的有力预测指标

⑥单细胞转录组测序揭示了高HDS和低HDS患者的TME

⑦内皮细胞和成纤维细胞可抑制T细胞和NK细胞通过MIF信号通路浸润

⑧低 HDS 样品中，CCL17+ 浆细胞样树突状细胞可能通过 MIF 信号通路抑制 T 细胞和 NK 细胞浸润

⑨实验验证机制

一、抑制MIF信号转导可增强肿瘤内T细胞浸润和细胞毒性

二、抑制肿瘤细胞中GPX4的表达可能会激活免疫微环境

三、GPX4敲低可抑制胃癌的肿瘤生长和肝转移

四、GPX4 敲低可能促进 CD8+ T 细胞浸润和细胞毒性

Histone deacetylase-mediated tumor microenvironment characteristics and synergistic immunotherapy in gastric cancer (thno.org)

作者研究背景：

据报道，有18种组蛋白脱乙酰酶（HDAC1-11，SIRT1-7）在染色体结构修饰和基因表达调控中起重要作用。组蛋白乙酰化解离 DNA 和组蛋白八聚体，允许转录因子和协同转录因子特异性结合 DNA 结合位点并激活基因转录。相反，组蛋白的脱乙酰化具有相反的效果。HDAC可逆地调节TME发育过程中组蛋白和非组蛋白的乙酰化状态。此外，HDAC6参与免疫系统中几个关键因子的上调，如PD-1和PD-L1受体，它们是主要的癌症免疫治疗靶点。Brune 等人。发现HDAC抑制剂治疗可以增强Foxp3的表达，从而诱导和维持免疫抑制Treg表型。Kai 等人。研究发现，HDAC3抑制剂可以增强CD8+ T细胞向细胞毒性效应细胞的分化。上述研究表明，HDAC可能是调控TME的重要靶点。然而，不同类型的HDAC在调节TME细胞浸润水平方面存在异质性，单靠单个分子或单一一类分子靶点抑制剂无法精确控制TME的变化。因此，迫切需要系统地分析HDAC表达谱和相应的TME特征，为胃癌的临床治疗策略和预后评估提供理论基础。（也就是从转录组层面研究18种组蛋白脱乙酰酶的共表达模式与胃癌TME之间的关联）

个人总结亮点：①利用转录组数据识别肿瘤亚型；②构建的评分与免疫细胞浸润进行相关性分析识别肿瘤免疫冷热关系；③TIDE与submap还有免疫队列结合分析模型预测免疫性能；肿瘤预测TIDE的使用_tide算法-优快云博客submap 使用说明-优快云博客④单细胞及配对转录组数据结合分析不同评分之间的TME差异；⑤实验验证层面不仅验证了MIF信号通路与肿瘤免疫浸润，还根据低HDS评分组的药物分析确定了低HDS敏感的药物，从而挖掘了GPX4 抑制剂。⑥关于实验细胞系的确定，CCLE数据库分析细胞的HDS值，发现AGS细胞的HDS最低，使验证更加充分。基因在各个细胞系表达情况-优快云博客

①胃癌单细胞和配对转录组揭示胃肿瘤微环境（文献和数据）-优快云博客

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①HDAC转录组多数据NMF一次聚类

首先分析了基因表达与通路和细胞富集之间的相关性，ssGSEA用于通过“GSVA”包评估签名的分数。18 个 HDAC 包括 4 个 I 类 HDAC（HDAC1、HDAC2、HDAC3 和 HDAC8）、6 个 II 类 HDAC（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9 和 HDAC10）、7 个 III 类 HDAC（SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6 和 SIRT7）和 1 个 IV 类 HDAC（HDAC11）。六个队列（TCGA-STAD、GSE15459、GSE34942、GSE57303、ACRG 和 GSE84437）进行 combat 批次校正然后NMF识别肿瘤亚型，有3个HDAC肿瘤亚型。

（A）细胞中HDACs的机制。（B） HDAC表达与十种癌症相关途径的关联。（C） HDAC mRNA表达水平与免疫细胞浸润之间的相关性。（D） 通过HDACs的mRNA表达确定的三种具有显着预后差异的胃癌亚型。（E）KEGG功能富集分析，了解不同HDAC簇的特征。（F） 不同HDAC簇之间TME细胞浸润水平的差异（CIBERSORT算法）。

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