27、卒中研究注册登记相关要点解析

卒中研究注册登记相关要点解析

1. 内部效度与外部效度

在研究中，需要平衡内部效度和外部效度。内部效度指研究不受系统误差影响且能准确测量预期内容的程度，它体现了对所测试的因果关联的可信度，即研究在多大程度上准确衡量了研究人群中关联的强度。研究者要思考结论是否准确描述了研究中实际发生的情况。

外部效度则是研究结果可应用或推广到其他情况、群体或事件的程度，也就是研究人群的结果能在多大程度上推广到更广泛的目标人群，或者特定队列的结果能在多大程度上适用于“现实世界”的患者。

2. 偏差

偏差是由测量机制本身引入的系统误差，与测量的随机误差或统计不确定性不同。理解偏差时，要区分整体研究问题和具体开展的研究。偏差可被视为研究问题和具体研究之间的系统差异，可能导致错误结果。与选择性治疗相关的偏差在研究设计中应予以考虑。

2.1 偏差的类别

偏差通常分为三大类：
|偏差类别|说明|
| ---- | ---- |
|选择偏差|研究样本不能代表其来源的总体，如研究参与者与非参与者在暴露和结果之间的关联不同。常见原因包括大量参与者失访、无应答和中途退出研究等。|
|信息偏差|指暴露和结果数据测量的失真，常见来源有测量误差和缺失数据。测量误差是变量测量值与真实值的差异，误分类是最常见的测量误差形式。|
|混杂|由与暴露和结果都相关但不在所研究关联的因果路径上的外部因素引起。如果混杂因素未被测量或在分析中未被完全考虑，会改变预测因子和结果之间的观察关联，导致结果不准确。|

2.2 选择偏差

选择偏差发生在研究样本不能代表其来源总体时。例如，研究参与者与非参与者在暴露和结果之间的关联不同。纳入和排除标准是控制选择偏差的常见方法，但在基于注册登记的研究中，研究者对与注册人群相关的选择偏差控制有限。大量参与者失访、无应答和研究退出也会导致选择偏差。随机误差的影响会随研究人群规模增大而减小，但系统误差原则上不变。因此，有系统误差的大数据集可能比无系统误差的小数据集得出更无效的结论。研究者应尽力减少注册研究中的系统偏差，但在现有数据库中进行研究时可能难以实现。

2.3 信息偏差

信息偏差指暴露和结果数据测量的失真。测量误差和缺失数据是注册研究中最常见的信息偏差来源。如果收集的数据质量差或缺失数据比例高，信息偏差会对注册数据的完整性产生重大影响。测量误差是变量测量值与真实值的差异，误分类是最常见的测量误差形式。非差异性（随机）误分类会减弱观察到的暴露 - 疾病关系，而差异性误分类会人为放大或缩小暴露和结果之间的明显关联。在评估结果时也可能出现信息偏差，因为注册研究中评估通常不设盲，这可能导致医疗专业人员、患者或亲属的期望影响临床结果测量，导致误分类。对于缺失数据，要考虑其是否具有差异性。探索缺失数据的模式是数据分析的重要初步步骤。

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    classDef process fill:#E5F6FF,stroke:#73A6FF,stroke-width:2px

    A(信息偏差):::process --> B(测量误差):::process
    A --> C(缺失数据):::process
    B --> D(误分类):::process
    D --> E(非差异性误分类):::process
    D --> F(差异性误分类):::process

3. 混杂

混杂是由与暴露和结果都相关但不在所研究关联的因果路径上的外部因素引起的。混杂可能由可测量或不可测量的因素导致。如果混杂因素未被测量或在分析中未被完全考虑，会改变预测因子和结果之间的观察关联，导致结果不准确。在分析现有数据时，混杂是一个特别的问题，因为研究者无法控制已收集的数据，只能依赖可用数据。不可测量的混杂因素无法通过统计方法控制，可能影响结果。例如，在评估特定疗法相关结果的研究中，接受某种疗法的患者可能病情更严重，导致与随机临床试验结果相反的死亡风险增加，这就是指示性混杂的情况。

4. 局部、国家和国际卒中注册登记

目前有多个国家性的卒中注册登记，但国际性的较少。每个国家对于记录用于质量或研究目的的数据有不同的优先级，这导致每个注册登记中有许多变量的定义、测量单位或随访标准不同，使得国际比较困难，但有助于指导各国的卫生政策。

4.1 一些知名的卒中注册登记

• Get With The Guidelines (GTWG) 卒中注册登记 ：2001 年由美国心脏协会发起，是一个以医院为基础的项目，旨在通过推广科学治疗指南的使用和遵守来改善卒中患者的护理和结局。该注册登记包含超过 500 万患者，为卫生专业人员提供临床工具和资源，以及患者教育资源。它还有国家和地方医院团队绩效认可计划，并产生了对卒中治疗有高影响力的研究出版物。
• RIKSSTROKE ：瑞典的一个长期运行的国家卒中注册登记，成立于 1994 年，由卫生部和地区委员会赞助，全国 72 家医院使用，在国际期刊上发表了科学出版物。
• ASTRAL 卒中注册登记 ：瑞士沃州洛桑的一个长期运行的单中心注册登记，在变量数量上更详细、更严格，并提供系统的随访，能够产生高质量的研究成果。

4.2 国际卒中注册登记情况

一项日本研究团队的系统评价确定了 38 个非日本和 13 个日本卒中注册登记，欧洲的注册登记数量多于非洲和亚洲。该评价还发现，有退出条款或无需同意的注册登记中注册患者数量多于需要同意的注册登记。

5. SITS 注册登记

5.1 SITS 注册登记概述

SITS 注册登记，即 Safe Implementations of Treatments in Stroke - International Stroke Treatment Registry (SITS - ISTR)，是一个前瞻性、基于互联网、学术驱动、非营利的跨国卒中注册登记和国际合作项目，成立于 1996 年。它最初是为了监测急性缺血性卒中静脉（IV）阿替普酶溶栓治疗的安全实施而创建的。2002 年，它获得了更广泛的国际角色，欧洲药品管理局要求所有接受静脉溶栓治疗的患者在 3 年内在 SITS 注册登记。SITS 注册登记成为欧盟批准静脉溶栓治疗的条件之一，并且被认可为急性缺血性卒中溶栓治疗随访的注册登记。此后，它扩展了服务，以跟踪急性卒中的其他循证治疗，如血栓切除术以及二级预防。截至 2020 年，来自 5 大洲 80 多个国家的约 1680 个卒中中心参与了 SITS 注册登记，包含超过 287,000 份患者档案，并基于其数据在国际同行评审期刊上发表了 80 多篇科学报告。

5.2 SITS 注册登记的结构

SITS 注册登记的结构如下：
|角色|职责|
| ---- | ---- |
|SITS 科学委员会（SC）|由世界领先的卒中专家组成，负责监督 SITS 的科学活动，审查和批准 SITS 研究、项目提案和手稿，然后提交给同行评审期刊。|
|SITS 国际协调团队|协助全球 SITS 活动，维护数据库，并支持国际、国家和地方协调员。|
|SITS 国际区域协调员|是特定国际地理区域（如南美、中东和北非）的领先卒中专家。|
|SITS 中心/本地协调员|是中心卒中单元的负责人，负责遵守当地规则和法规，并确保输入 SITS 注册登记的数据准确完整。|
|SITS 中心用户|实际在注册登记中输入数据的人员，可以是医生、研究护士或其他行政人员。|
|SITS 国家、副国家和区域协调员|是国家的领先卒中专家，负责确保遵守国家规则和法规，并支持国内的中心。|

5.3 SITS 注册登记的数据录入表单

在过去十年中，SITS 进行了扩展，目前包括九种不同的数据录入表单，如 IVT（标准、最低）、血管内血栓切除术（EVT）（标准、最低）、一般卒中注册登记（标准、最低）、脑出血、心房颤动和质量注册登记。目前正在部署的还有脑静脉血栓形成、去骨瓣减压术和脊髓缺血数据录入协议。

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    classDef process fill:#E5F6FF,stroke:#73A6FF,stroke-width:2px

    A(SITS注册登记):::process --> B(IVT数据录入表单):::process
    A --> C(EVT数据录入表单):::process
    A --> D(一般卒中注册登记表单):::process
    A --> E(脑出血表单):::process
    A --> F(心房颤动表单):::process
    A --> G(质量注册登记表单):::process
    A --> H(正在部署的表单):::process
    H --> I(脑静脉血栓形成):::process
    H --> J(去骨瓣减压术):::process
    H --> K(脊髓缺血):::process

6. SITS 数据对卒中治疗的影响

6.1 治疗许可和时间窗扩展

基于 SITS 注册登记的研究促成了欧洲 3 小时内静脉注射阿替普酶的许可，并推动了治疗时间窗延长至超过 3 小时。

6.2 非标签静脉溶栓安全性的证实

SITS 注册登记还在多项研究中证实了非标签静脉溶栓的安全性，例如在老年人（>80 岁）、糖尿病合并既往卒中患者、3 个月内发生卒中的患者、严重（NIHSS 评分 15 - 25）和非常严重（NIHSS 评分 >25）急性缺血性卒中患者、接受维生素 K 拮抗剂（如华法林）治疗且 INR ≤1.7 的患者，以及近期接受双重抗血小板治疗、低剂量低分子肝素治疗和有卒中前残疾的患者中。

6.3 其他贡献

SITS 注册登记还对预测静脉溶栓治疗后脑出血的风险、评估年轻患者静脉溶栓的安全性和结局等方面做出了贡献。基于 SITS 数据的研究在《美国卒中协会指南》中被引用。SITS 被证明是监测指南遵守情况的有用工具，回顾性数据库分析显示，当欧洲卒中组织关于静脉溶栓的指南在 2008/2009 年更新以纳入 80 岁以上患者并将治疗时间窗从 3 小时延长至 4.5 小时时，卒中医生广泛且迅速地遵循了这些新建议。高容量静脉溶栓中心（尤其是在 2 年内治疗超过 100 名患者的中心）的这种变化更为明显。因此，在探索指南遵守情况时，需要考虑大量静脉溶栓患者队列的经验，这需要大数据集进行分析。此外，SITS 注册登记通过其区域网络在地理上的存在，也鼓励了对卒中的认识，并提高了医生参与科学研究患者招募的兴趣。来自中东和北非、南美和东欧地区的研究通常会带来这些地区患者招募数量的增加。

7. 参与 SITS 注册登记的好处

7.1 解决科学问题

SITS 的主要作用之一是解决随机对照试验（RCT）未解答的科学问题。它可以通过进行观察性研究来补充 RCT 数据，而在某些情况下，RCT 的设计可能过于复杂而不可行。从各个诊所和国家收集的临床实践数据可以为研究结果做出贡献，或提出影响临床实践的新问题。

7.2 对单个中心的好处

单个中心可以获得数据分析工具包，并积极利用所获得的知识来改善卒中护理的结局和质量。每个中心可以使用 SITS 在线实时报告工具，将自己的绩效与国家和国际数据进行比较和分析，并与当地、区域或国家的其他中心进行基准对比。此外，SITS 还是 ESO - Angels 和 Angels 奖计划以及美国卒中协会卒中认证计划的合作伙伴。

8. SITS 注册登记的局限性

8.1 数据准确性问题

SITS 注册登记继承了基于注册研究的所有局限性。数据由当地研究者报告，在 SITS - MOST 研究之后没有定期的源数据监测。因此，不能绝对确定注册登记中记录的数据是否正确且按照数据录入表单连续记录。虽然 SITS 注册登记有逻辑自动验证系统在一定程度上防止错误或不可能的数据录入，但仍需考虑系统偏差的可能性。不过，2011 - 2012 年，卡罗林斯卡试验联盟对一些选定的瑞典中心进行了独立监测，验证了这些中心录入注册登记的数据是准确的。并且，到目前为止，SITS 数据库中静脉溶栓和血管内治疗的观察性研究结果与 RCT 结果相当，这是令人放心的。

8.2 普遍性受限

SITS 注册登记中记录的患者与一般卒中人群相比是一个选定的群体，这可能限制了结果的普遍性。在大多数情况下，纳入研究的患者接受了再灌注治疗。接受再灌注治疗的患者通常有更严重的神经功能缺损，并且与未接受此类治疗但卒中严重程度相似的患者相比，可能合并症更少。如果患者失访，寻找患者的积极程度取决于当地研究者，并且可能因个人、人群和医院而异。SITS 注册登记研究中 3 个月的失访率约为 20%，这可能是由于选择或随机偏差造成的，会削弱这些研究的结论。

9. 处理注册登记大数据集的要点

如果将 SITS 注册登记数据集视为大数据，处理这样的大数据集时需要考虑以下要点：
1. 理解数据集 ：下载整个数据集时，它包含超过 280,000 个案例和超过 400 个原始变量。研究者首先需要通读整个数据集来理解它，如果不熟悉数据集，这可能需要一些时间。这适用于任何数据集。
2. 数据清洗和变量选择 ：接下来的决策是如何清洗数据以及为分析目的保留哪些变量。数据清洗是分析的重要步骤。有时一个变量可能包含多个子变量，这在 SITS 注册登记中并不少见。研究者需要就哪些数据是错误的、哪些是异常值但仍然有效达成一致。为此，需要一个数据管理协议或手册。进行统计分析的人员需要理解数据，并知道在哪里查找不一致之处。例如，要检查数据从一个程序传输到另一个程序时是否出现错误。描述性数据对于识别任何潜在的误差来源非常有帮助。如果对某个变量的先前分析得出的比例为 30%，而当前数据得出的比例为 50%，研究者需要仔细审查该变量，判断是数据错误还是临床实践因其他原因发生了变化。

综上所述，卒中研究注册登记在卒中治疗的研究和实践中发挥着重要作用，但也面临着一些挑战。通过合理平衡内部效度和外部效度、减少偏差、充分利用注册登记数据以及注意处理大数据集的要点，可以更好地发挥注册登记的价值，推动卒中治疗的发展。同时，参与像 SITS 这样的国际注册登记可以为解决科学问题、改善临床实践和提高患者护理质量带来诸多好处。

10. 核心要点总结

为了更清晰地梳理前文内容，下面以表格形式呈现卒中研究注册登记的核心要点：
|要点分类|具体内容|
| ---- | ---- |
|效度|内部效度：研究不受系统误差影响，准确测量预期内容，衡量研究人群中关联强度；外部效度：研究结果可推广到其他情况、群体或事件的程度|
|偏差|选择偏差：样本不能代表总体，常见于参与者失访等情况；信息偏差：暴露和结果数据测量失真，源于测量误差和缺失数据；混杂：由与暴露和结果相关但不在因果路径的外部因素引起|
|知名注册登记|GTWG 卒中注册登记：美国发起，改善患者护理和结局；RIKSSTROKE：瑞典长期运行，发表国际期刊成果；ASTRAL 卒中注册登记：瑞士单中心，产出高质量研究成果|
|SITS 注册登记|目的：监测静脉溶栓治疗安全实施，扩展至其他循证治疗；结构：包括科学委员会、协调团队等多个角色；数据录入表单：九种不同表单，还在部署新协议；影响：促成治疗许可和时间窗扩展，证实非标签溶栓安全性等；好处：解决科学问题，为单个中心提供工具和对比机会；局限性：数据准确性和普遍性受限|
|大数据处理|理解数据集：通读数据，熟悉变量；数据清洗和变量选择：确定错误数据和异常值，制定管理协议|

10.1 效度与偏差的关联

内部效度和外部效度是研究质量的重要衡量标准，而偏差的存在会对这两种效度产生负面影响。选择偏差会使样本不能代表总体，从而降低外部效度，因为研究结果难以推广到更大的人群。信息偏差会导致数据测量不准确，影响内部效度，使研究无法准确衡量关联强度。混杂因素的存在也会干扰因果关系的判断，降低研究的内部效度。因此，在研究中需要采取措施控制偏差，以提高研究的效度。

10.2 不同注册登记的特点和优势

不同的卒中注册登记具有各自的特点和优势。GTWG 卒中注册登记以医院为基础，通过推广科学治疗指南来改善患者结局，并且拥有大量的患者数据和完善的绩效认可计划。RIKSSTROKE 作为瑞典的国家注册登记，在国际期刊上发表了许多科学成果，具有较高的学术影响力。ASTRAL 卒中注册登记作为单中心注册登记，在变量控制和随访方面更加严格，能够产生高质量的研究成果。这些不同类型的注册登记相互补充，为卒中研究提供了丰富的数据资源。

10.3 SITS 注册登记的多方面影响

SITS 注册登记在卒中治疗领域发挥了多方面的重要影响。在治疗许可和时间窗扩展方面，它为欧洲的静脉溶栓治疗提供了有力的证据支持。在证实非标签静脉溶栓安全性方面，它涵盖了多种特殊患者群体，为临床治疗提供了更广泛的参考。此外，它还通过区域网络提高了对卒中的认识和医生参与研究的积极性。然而，其数据准确性和普遍性的局限性也需要在研究和应用中加以注意。

11. 未来展望

11.1 技术发展助力注册登记

随着信息技术的不断发展，未来卒中研究注册登记有望实现更高效的数据收集和管理。例如，利用人工智能和机器学习技术，可以对注册登记数据进行自动分析和挖掘，发现潜在的规律和关联。同时，区块链技术可以提高数据的安全性和可信度，确保数据的准确性和完整性。

11.2 国际合作加强

国际间的合作将进一步加强，更多的国家和地区将参与到卒中研究注册登记中来。这将有助于扩大研究样本，提高研究结果的普遍性和可靠性。不同国家和地区之间可以分享经验和数据，共同推动卒中治疗的发展。

11.3 个性化医疗的实现

通过对注册登记数据的深入分析，可以实现更加个性化的医疗。根据患者的个体特征和病情，制定更加精准的治疗方案，提高治疗效果和患者的生活质量。例如，结合基因检测数据和临床症状，为患者提供更有针对性的治疗建议。

11.4 解决局限性的策略

针对 SITS 注册登记等存在的数据准确性和普遍性问题，未来可以采取一系列策略加以解决。加强数据监测和质量控制，建立更加严格的数据审核机制，确保数据的准确性。同时，扩大研究样本，涵盖更广泛的患者群体，提高研究结果的普遍性。

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    classDef process fill:#E5F6FF,stroke:#73A6FF,stroke-width:2px

    A(未来发展):::process --> B(技术发展):::process
    A --> C(国际合作):::process
    A --> D(个性化医疗):::process
    A --> E(解决局限性):::process
    B --> F(人工智能和机器学习):::process
    B --> G(区块链技术):::process
    C --> H(扩大样本):::process
    C --> I(经验和数据分享):::process
    D --> J(精准治疗方案):::process
    E --> K(数据监测和质量控制):::process
    E --> L(扩大研究样本):::process

12. 实际应用建议

12.1 研究者角度

• 选择合适的注册登记 ：根据研究目的和需求，选择适合的卒中注册登记。例如，如果研究涉及国际多中心合作，SITS 注册登记可能是一个不错的选择；如果关注特定地区的卒中情况，可以选择当地的注册登记。
• 控制偏差 ：在研究过程中，采取措施控制选择偏差、信息偏差和混杂因素。例如，严格制定纳入和排除标准，减少选择偏差；提高数据收集的质量，减少信息偏差；通过统计方法控制混杂因素的影响。
• 合理利用大数据 ：按照处理大数据集的要点，认真理解数据集，进行数据清洗和变量选择。与其他研究者合作，共同挖掘数据的价值。

12.2 医疗机构角度

• 参与注册登记 ：鼓励医疗机构积极参与卒中注册登记，为研究提供更多的数据支持。同时，通过参与注册登记，可以学习其他机构的先进经验，提高自身的医疗水平。
• 利用数据分析改善医疗质量 ：利用注册登记提供的数据分析工具，对比自身与其他机构的绩效，发现存在的问题并及时改进。根据数据分析结果，优化治疗流程，提高患者的治疗效果。

12.3 患者角度

• 了解注册登记 ：患者可以了解卒中研究注册登记的意义和作用，积极配合医疗机构的研究工作。通过参与注册登记，为医学研究做出贡献，同时也可能从研究成果中受益。
• 关注治疗方案的个性化 ：患者可以与医生沟通，了解基于注册登记数据的个性化治疗方案，选择最适合自己的治疗方法。

13. 总结

卒中研究注册登记在卒中治疗的研究和实践中具有不可替代的作用。它为我们提供了大量的临床数据，有助于深入了解卒中的发病机制、治疗效果和预后情况。通过平衡内部效度和外部效度、控制偏差、充分利用注册登记数据以及合理处理大数据集，我们能够更好地发挥注册登记的价值。

SITS 注册登记作为国际知名的卒中注册登记，在推动卒中治疗发展方面取得了显著的成果，但也面临着一些挑战。未来，随着技术的进步和国际合作的加强，卒中研究注册登记有望在个性化医疗、提高治疗效果和改善患者生活质量等方面发挥更大的作用。无论是研究者、医疗机构还是患者，都应该积极参与和支持卒中研究注册登记，共同为卒中治疗的进步贡献力量。

通过本文的介绍，希望读者对卒中研究注册登记有了更全面的了解，并能够在实际应用中充分利用这些知识，推动卒中治疗领域的不断发展。