孕激素IUD与二甲双胍治疗子宫内膜病变

医疗保健

Communication孕激素宫内节育器和二甲双胍：子宫内膜增生和早期子宫内膜癌的药物管理

1. 引言

全球范围内，子宫内膜癌（EC）是女性第五大常见癌症，2012年约有32万例新发病例，居女性癌症相关死亡原因的第六位[1,2]。在美利坚合众国，预计2016年将有60,050例子宫内膜癌病例和10,470例子宫内膜癌死亡病例，使子宫内膜癌成为女性第四大常见癌症，以及癌症相关死亡的第六大原因[3]。欧盟每年约有88,068例病例，英国每年约有7,400例[4]。子宫内膜增生（EH）进展为子宫内膜癌的比例为：单纯型1%，复合性子宫内膜增生（CH）3%，伴有非典型的单纯型8%，伴有非典型的复合性子宫内膜增生（ACH）29%[5]。非典型子宫内膜增生（non‐atypical EH）终生进展为子宫内膜癌的风险低于5%，但非典型子宫内膜增生（Atypical EH）或子宫内膜上皮内瘤变（EIN）的终生进展风险高达40%[6]。由于84%的子宫内膜癌为I型子宫内膜样腺癌（Type I endometrioid adenocarcinoma），其与肥胖的相关性比非子宫内膜样II型子宫内膜癌（non‐endometrioid Type 2 EC）更强，因此伴随雌二醇和胰岛素水平升高的肥胖仍是子宫内膜癌的危险因素[7–10]。体重指数（BMI）每增加5 kg/m²，子宫内膜癌风险增加1.6倍[11]。因此，全球肥胖流行与子宫内膜癌和子宫内膜增生发病率上升相关[11]。胰岛素抵抗和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）也与子宫内膜癌相关：36%的子宫内膜癌患者存在胰岛素抵抗，而非胰岛素依赖型糖尿病的子宫内膜癌发病率是非糖尿病患者的两倍[11]。

基于无对抗的雌激素驱动恶性子宫内膜增生，孕激素已成为保留生育功能的子宫内膜增生（EH）及I期I级子宫内膜癌（EC）药物管理的主要手段[7,8,12,13]。虽然口服孕激素历来用于EH的药物治疗，但其他给药方式也已存在。52毫克左炔诺孕酮（LNG）宫内节育器（IUD），每日释放10至20微克 LNG，持续5年（52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天）；60毫克LNG宫内节育器，每日释放14微克LNG，持续5年（60毫克宫内节育器/14微克左炔诺孕酮）；60毫克低剂量无支架LNG宫内系统，每日释放14微克，持续3年（60毫克低剂量无支架左炔诺孕酮宫内节育器/每日释放14微克左炔诺孕酮）；以及60微克高剂量无支架LNG宫内系统，每日释放20微克LNG（60毫克高剂量无支架宫内节育器/20微克左炔诺孕酮），这些装置具有提高长期患者依从性以及作用部位接近靶组织的明显优势[14–16]。与采用控制扩散速率的乙烯醋酸乙烯酯膜的60毫克宫内节育器/14微克左炔诺孕酮相比[16]，52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天在药物储库中使用聚二甲基硅氧烷，这可能解释了其每日释放剂量的差异。选择性孕激素受体调节剂（SPRMs）如醋酸乌利司他可引起独特的子宫内膜变化，但尚未专门针对EH治疗进行临床试验。因此，本综述未纳入SPRMs。

二甲双胍已成功用于少数孕激素无效的不典型子宫内膜增生[17]病例。细胞系研究发现，二甲双胍对乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和前列腺癌具有抗增殖作用[11]。子宫内膜癌细胞系研究显示了对二甲双胍的剂量依赖性反应[8]。随后的荟萃分析表明，二甲双胍可降低乳腺癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌的发病率[17]。一项纳入985例患者、中位随访时间为3.34年的回顾性队列研究发现，使用二甲双胍的I型子宫内膜癌糖尿病患者相较于未使用二甲双胍的糖尿病患者以及无糖尿病的子宫内膜癌患者，在调整年龄、临床分期、分级、化疗治疗、放疗治疗和高脂血症情况后，总生存率更高，p < 0.04[9]。

随着多囊卵巢综合征（PCOS）患者中二甲双胍使用的增加，二甲双胍与子宫内膜癌风险降低之间的关联变得明显[13]。这一发现意义重大，因为PCOS患者发生子宫内膜癌的风险是非多囊卵巢综合征女性的4倍[8]。30%的PCOS患者会出现孕激素抵抗，因此需要抑制雌激素介导的子宫内膜增生的替代方法[8]。由于二甲双胍在细胞系和基于人群的研究中均显示出对子宫内膜癌的抑制作用，因此二甲双胍可能可用于治疗从单纯性增生到复杂性不典型增生等范围内的子宫内膜癌前病变。

将显示出口服持续或间歇性孕激素的缓解率较低（进展率较高），而含有孕激素的宫内节育器则效果更优。换句话说，52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天、60毫克宫内节育器/14微克左炔诺孕酮、60微克高剂量无支架宫内节育器/20微克左炔诺孕酮以及60微克低剂量无支架宫内节育器/14微克左炔诺孕酮所提供的局部长效宫内孕激素递送，在子宫内膜增生的药物管理方面，比持续或间歇性口服孕激素更为有效。

2. 材料与方法

2017年6月3日，在PubMed上进行检索，检索词为“Mirena treatment endometrial hyperplasia”和“metformin treatment endometrial hyperplasia”，限定条件为英文、免费全文、自2012年起发表，共获得25篇文章。其中1篇涉及避孕，1篇重复，1篇涉及诊断，1篇聚焦于 PCOS，1篇关注肥胖患者的子宫切除术，1篇包含宫腔镜切除术，1篇探讨孕激素抵抗，最终纳入18篇。

2017年2月11日在PubMed上进行检索，检索词为“Mirena treatment stage 1 endometrial cancer”和“metformin treatment stage 1 endometrial cancer”，限定条件为英文、免费全文、自2012年起发表，共获得8篇文章。其中3篇因重复被排除，2篇涉及以宫腔镜切除术作为治疗或预处理后接续孕激素治疗，1篇涉及卵巢癌，1篇涉及晚期子宫内膜癌，最终仅纳入1篇。四次PubMed检索共纳入19篇文章，排除14篇文章。手工检索共纳入了另外七篇文章，如图1所示。下文结果部分回顾的纳入文章总结见表1。

3. 结果

3.1. 宫内孕激素

3.1.1. 孕激素的作用机制

孕激素调节子宫内膜腺体的分泌性分化，抑制雌激素受体功能和子宫内膜细胞有丝分裂，并具有促凋亡作用[7]。孕激素还具有抗血管生成作用[7]。体外研究表明，孕激素可刺激间质胰岛素样生长因子结合蛋白‐1（IGFBP‐1），从而抑制胰岛素样生长因子‐1（IGF‐1）的表达和活性[7]。这一点意义重大，因为IGF‐1具有增殖（合成代谢）和抗凋亡作用，且在EH中表达升高[7]。因此，孕激素至少抑制了两条增殖通路。

3.1.2. 早期子宫内膜癌治疗：52毫克‐、60毫克‐和无支架60毫克宫内节育器

一名患有III类肥胖、非胰岛素依赖型糖尿病和多囊卵巢综合征的18岁未产妇，其2级子宫内膜样腺癌采用52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天[12]进行治疗。放置52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天后，每3个月进行一次子宫内膜取样，共四次，结果显示完全缓解[12]。一项病例系列研究显示，5例患者在接受52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天的同时，每日口服500毫克醋酸甲羟孕酮(MPA)，在平均10.2个月的随访期内，80%（5例中的4例）达到完全缓解且无复发[7]。已有单例报道，使用60毫克宫内节育器/14微克左炔诺孕酮或60微克高剂量无支架宫内节育器/20微克左炔诺孕酮治疗早期子宫内膜癌，在平均32个月时实现持续完全缓解[16]。一项病例系列研究显示，在植入已停用的38毫克孕酮释放型宫内节育器一年后，八名女性中有六名（75%）实现了IA期1级子宫内膜癌的完全缓解[7,12]。

3.1.3. 子宫内膜增生治疗：52毫克‐、60毫克‐和60毫克无支架宫内节育器

一项针对170名参与者的多中心随机对照试验（RCT）比较了52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天与每月或持续使用10毫克甲羟孕酮治疗子宫内膜增生[18]。病理诊断基于世界卫生组织1994年（WHO94）分类系统以及基于计算机的癌症结构和细胞学特征预测（D评分）评估[18]。在治疗开始后6个月时，52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天组中所有患有单纯性、复杂性或伴有非典型的复杂性增生的参与者均达到正常子宫内膜，实现了100%回归的阳性结果[18]。然而，周期性孕激素治疗的缓解率为60%至72%（总体69%），而持续性孕激素治疗的缓解率为88%至100%[18]。

为进一步监测，上述试验中的135名参与者参加了全国性多中心随机对照试验，比较了52毫克宫内节育器/10‐20微克左炔诺孕酮‐14天使用者与每个周期口服甲羟孕酮10毫克连续10天以及每日持续服用甲羟孕酮10毫克进行6个月的治疗，随后在6、12、18和24个月时重新评估[19]。在153名参与者中，有18名无应答者被排除在分析之外。在剩余的135名参与者中，55人随后复发（41%），其中甲羟孕酮使用者比52毫克宫内节育器/10–20 mcg‐LNG‐14t使用者更早复发[19]。绝经前参与者比围绝经期或绝经后参与者更可能复发，p = 0.001[19]。与此一致的是，参与者的平均雌激素水平越高，复发风险也越高，p = 0.001[19]。然而，体重指数（BMI）与复发无关，p = 0.30[19]。有趣的是，本研究选择了6个月治疗期，而文献显示若使用52毫克‐IUD/10–20 mcg‐LNG‐14t持续5年，则复发率为13.7%[19]。

一项针对总共60名参与者的随机对照试验，比较了使用52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天与每月口服10毫克醋酸甲羟孕酮每日12天，持续3个月的子宫内膜增生治疗[20]。52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天实现了89.3%缓解率，且无任何疾病进展病例，而周期性甲羟孕酮组的缓解率为70.4%，伴有7.4%疾病进展[20]。尽管多毛症在甲羟孕酮组中显著更常见，p = 0.013，但该研究未采用意向性治疗分析，对于18.9个百分点的缓解率差异而言统计效能不足，未能达到统计学显著性[20]。

在1年随访中，一项随机对照试验（RCT）将59名患者分配至52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天组，61名患者分配至周期性炔诺酮（NET）15毫克每日、每3周为一周期组，结果显示52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天在治疗非典型子宫内膜增生的药物管理方面优于周期性NET[7,21]。对3、6和12个月监测病理进行的意向治疗缓解率分析表明，52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天的表现持续优于周期性NET：分别为67.8%对比47.5%，相对风险（RR）1.42；79.7%对比60.7%，RR 1.31；以及88.1%对比55.7%，RR 1.58[21]。这些发现与文献结果一致，文献显示使用52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天治疗非典型或单纯性增生的缓解率为87.5%至92%和88.1%，而口服孕激素治疗非典型增生的缓解率为66%（p < 0.01），周期性NET治疗单纯性增生的缓解率为55.7%，均以12个月时的数据为准[7,21]。

已报道一项病例系列研究，20名非典型和非典型EH女性使用60毫克宫内节育器/14微克左炔诺孕酮或60毫克高剂量无支架宫内节育器/20微克左炔诺孕酮治疗，平均32个月实现了持续完全缓解[16]。

一名44岁女性患有3级结构不典型EIN，自2001年起接受60毫克高剂量无支架宫内节育器/20微克左炔诺孕酮治疗至2015[22]。自2005年起患者闭经，自2011年起子宫内膜取样结果被判定为萎缩性[22]。

3.1.4. 他莫昔芬诱导的子宫内膜病变的预防：52毫克宫内节育器/10–20 mcg‐左炔诺孕酮‐14t

一项纳入三项随机对照试验共359名参与者的荟萃分析发现，52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天可预防他莫昔芬诱导的子宫内膜息肉形成，比值比（OR）0.18，95%置信区间（CI）：0.13至1.02，p < 0.0001[23]。有趣的是，52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天与他莫昔芬使用者出血增加相关，（OR 6.20，95% CI：2.99至12.85，p < 0.00001），然而，这主要是点滴出血，在1年内自行缓解[23]。52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天未能预防良性子宫内膜增生（无不典型性），（OR 0.20，95% CI 0.04至1.18，p = 0.08)[23]。52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天对乳腺癌复发无影响，（OR 1.75，95% CI：0.64至4.80，p = 0.28)，或癌症导致的死亡，（OR 1.22，95% CI：0.42至3.52，p = 0.71)[23]。

3.1.5. 局限性：52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天

显然，52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天的子宫穿孔风险为千分之一，且其在子宫内的侵入性放置是口服药物所不具备的局限性。使用宫内节育器的研究无法完全实施盲法，也无法像其他随机对照试验那样设置无害的安慰剂对照。通常会在阴道内留有可触及的宫内节育器尾丝以便取出宫内节育器。宫内节育器尾丝的存在会使受试者意识到宫腔内存在宫内节育器。此外，任何置于宫腔内的物体都可能对子宫内膜和子宫产生占位效应，因此，不含激素或金属活性成分的塑料宫内节育器并非惰性。受试者和试验人员盲法的不完全会导致实施偏倚[23]。即使实现了子宫内膜增生或子宫内膜癌消退，52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天仍可能与恶心和不规则阴道出血相关[12,21]。

3.1.6. 益处：52毫克‐、60毫克‐和无支架宫内节育器

显然，52毫克‐、60毫克‐和无支架宫内节育器在子宫内膜保护方面相比每日口服孕激素具有长效储库依从性的优势。尽管注射用孕激素无法实现立即停止治疗，但宫内节育器可随时取出，从而立即终止孕激素扩散。口服孕激素必须持续使用才能确保子宫内膜增生消退[18]。然而，口服孕激素无法达到52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天所实现的子宫内膜浓度[21]。因此，依从性是口服孕激素治疗成功的关键，而宫内节育器的使用天然具备良好的依从性。还应考虑药物不良反应。口服和注射用孕激素可能降低他莫昔芬的疗效，且不能预防子宫内膜息肉、子宫内膜囊肿和平滑肌瘤形成[23]。口服和注射用孕激素与全身性不良反应相关：痤疮、周期性乳房症状、深静脉血栓、水肿、疲劳、胃肠道症状（包括食欲改变和恶心）、多毛症、易激惹、睡眠障碍和体重增加[12,18,20,21,23]。

高剂量醋酸甲地孕酮（80至400毫克）或醋酸甲羟孕酮（500至1000毫克）虽可实现子宫内膜反应，但因不良反应增加而影响依从性[17]。相反，52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天相关的不良反应发生率仅为周期性或口服孕激素治疗的三分之一[18]。最后，虽然疼痛可能与任何治疗方式有关，但疼痛与无反应性子宫内膜增生相关[18]。

3.2 二甲双胍用于子宫内膜增生治疗

3.2.1. 二甲双胍：作用机制

与孕激素类似，二甲双胍对子宫内膜具有抗增殖作用[11,13,17]。二甲双胍通过氧化磷酸化抑制直接激活腺苷单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK），从而减少三磷酸腺苷（ATP）。二甲双胍还通过肝激酶B1（LKB1）促进AMPK激活[13]。AMPK激活可降低乙二醛酶I表达，并调节mTOR通路，进而使子宫内膜癌细胞系对顺铂和紫杉醇更敏感[9]。小鼠模型显示，AMPK激活可抑制癌症发病率[13]。

磷脂酰肌醇3‐激酶（PI3K）原癌基因、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（Akt）、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR；P13K/Akt/mTOR）信号通路抑制，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制以及葡萄糖代谢改变构成了二甲双胍抗增殖作用的一部分[6,11]。二甲双胍阻断表皮生长因子信号通路，下调乙二醛酶I表达，调节哺乳动物雷帕霉素通路，并上调孕酮受体（PR）表达，这些作用均具有抗增殖和增强孕激素敏感性的效果[8,17]。二甲双胍还通过下调抗氧化剂来对孕激素产生化学增敏作用，孕激素耐药的子宫内膜上皮细胞中转录因子NF‐E2相关因子2 (Nrf2)/醛酮还原酶家族1成员C1 (AKR1C1) 信号通路[2]。通过调节NF‐kB、MMP‐2/9、Akt和Erk1/2通路，二甲双胍减少子宫内膜癌细胞系侵袭和转移[9]。同时，二甲双胍诱导降低的胰岛素浓度对胰岛素敏感性癌症具有抗增殖作用[9]。

二甲双胍和噻唑烷二酮类(TZDs)诱导CGRRF1表达，该表达对子宫内膜癌细胞具有抗增殖作用，并上调caspase‐3依赖性凋亡[10]。

二甲双胍上调GLUT4 mRNA和蛋白，而这些在多囊卵巢综合征（PCOS）中通常较非多囊卵巢综合征（non‐PCOS）降低[8]。与孕激素类似，二甲双胍也能抑制胰岛素/IGF‐1通路，从而使二甲双胍在子宫浆液性癌中具有促凋亡作用[8]。孕激素撤退所导致的Nrf2/AKR1C1下调使得无对抗的雌激素驱动子宫内膜增生。而二甲双胍引起的Nrf2/AKR1C1下调并不依赖于无对抗的雌激素。事实上，二甲双胍对睾酮的抑制减少了芳香化酶转化为雌二醇(E2)的底物，从而减少需要孕酮平衡的雌激素量，进而减轻子宫内膜刺激。二甲双胍对乙二醛酶I的下调还能逆转子宫内膜孕激素抵抗，提高孕酮‐雌激素平衡的效率[2]。

3.2.2. 二甲双胍：单一药物

一项针对28名服用每日两次850毫克二甲双胍持续7至30天的参与者与12名未服用二甲双胍的参与者的病例对照试验发现，非典型子宫内膜增生和子宫内膜样子宫内膜癌的Ki‐67平均每日剂量依赖性降低17.2%，95%置信区间（CI）−7.0%，−27.4%，p = 0.002[11]。该研究反映了临床实践，因为初始病理诊断基于Pipelle子宫内膜活检标本[11]。

3.2.3. 二甲双胍联合醋酸环丙孕酮/炔雌醇2mg/35μg

一项病例系列研究纳入了5名根据鹿特丹标准诊断为胰岛素抵抗型多囊卵巢综合征的患者，这些患者患有IA期1级子宫内膜癌，接受每日1000毫克二甲双胍和每月21天醋酸环丙孕酮/炔雌醇 2mg/35μg联合治疗，持续6个月，实现了100%完全缓解[8]。该治疗方案还带来了额外的间接益处：体重指数降低了1.7 ± 0.85 kg/m², p = 0.004[8]，HOMA‐IR降低了0.48 ± 0.8，p = 0.25[8]。醋酸环丙孕酮是一种抗雄激素性孕激素激动剂，因此并非所有复方口服避孕药在子宫内膜癌治疗中都具有与每月21天醋酸环丙孕酮/炔雌醇2mg/35μg相同的协同疗效[8]。醋酸环丙孕酮、氯地孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮均为乙酰化孕烷衍生物，而左炔诺孕酮和去甲睾酮则属于睾酮相关孕激素[24]。

因此，从生物学角度来看，醋酸环丙孕酮/炔雌醇2mg/35μg与含左炔诺孕酮的宫内节育器对子宫内膜的作用机制可能并不完全相同。

3.2.4. 二甲双胍联合醋酸甲地孕酮与单用醋酸甲地孕酮的比较

一项初步研究比较了每日口服醋酸甲地孕酮160毫克与联合使用二甲双胍500毫克每日三次及醋酸甲地孕酮160毫克每日一次用于治疗非典型子宫内膜增生[17]。在30名参与者中，仅有16人完成了12周研究[17]，其中包括8名代谢综合征患者和8名有代谢综合征风险的患者。代谢综合征患者及其高危人群在两组间分布均衡[17]。子宫内膜反应不受代谢综合征影响。单用醋酸甲地孕酮治疗12周时完全缓解率为25%，而联合二甲双胍治疗组的完全缓解率达到75%[17]。该研究的局限性在于缺乏意向性治疗分析。

3.2.5. 二甲双胍：局限性

二甲双胍的使用因其胃肠道不良反应谱而受到限制。二甲双胍与腹痛、腹泻、乳酸酸中毒、恶心和呕吐以及味觉改变相关[6]。二甲双胍减少维生素B9和B12的吸收，进而升高同型半胱氨酸。二甲双胍不适用于中度或更严重肾功能损害的患者。

4. 未来研究

应考虑开展52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天与二甲双胍联合口服黄体酮在子宫内膜增生和子宫内膜癌药物管理中的头对头试验。需要进行二甲双胍的体内剂量递增研究，以确定子宫内膜增生治疗的最佳剂量[11]。二甲双胍还可专门用于子宫内膜癌的一级和二级预防研究：在需要预防肥胖和胰岛素抵抗的人群中，以及在需要减重和胰岛素抵抗治疗的人群中[11]。在后续研究中使用最佳二甲双胍剂量将有助于系统性综述和荟萃分析。相反，应避免仅使用最低剂量的醋酸甲地孕酮，因为醋酸甲地孕酮存在剂量依赖性治疗效应[13]。为了促进研究结果向临床实践的转化，研究应正确计算需治人数，以发现显著治疗效果（如果确实存在真实治疗效果）[8,13]。所有研究均应采用意向性治疗分析。

芳香化酶抑制剂可降低雌激素浓度，促性腺激素释放激素激动剂以及选择性雌激素受体调节剂可用于研究其在预防和/或治疗子宫内膜增生及早期子宫内膜癌方面的有效性[7]。可比较I型子宫内膜癌与非子宫内膜样II型子宫内膜癌中GLUT1和GLUT4 mRNA及蛋白表达，作为I型子宫内膜癌、肥胖与二甲双胍反应之间潜在关系的一部分进行研究。虽然GLUT1在子宫内膜癌中过表达，但GLUT4在乳腺癌、胃癌和肺癌中过表达，而在胰腺癌中表达降低[25]。因此，除了抗增殖机制外，还存在支持使用二甲双胍治疗子宫内膜增生及早期子宫内膜癌的生物学合理性。此外，减重的生物学效应也是针对肥胖女性采用52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天联合或不联合二甲双胍、联合或不联合减重治疗早期子宫内膜癌的feMMe试验的基础[26]。该feMMe试验于2012[26]在澳大利亚启动。目前，feMMe试验结果尚待公布[26]。

5. 结论

孕激素至少具有三种抗增殖机制：抗血管生成、雌激素受体抑制和IGF‐1抑制[7]。然而，二甲双胍具有多种抗增殖机制：双通路AMPK激活、抑制P13K/Akt/mTOR和表皮生长因子信号通路，以及诱导低胰岛素状态[6,7,11,13,17]。此外，二甲双胍通过孕激素耐药的子宫内膜上皮细胞的AKR1C1信号通路增加孕酮受体表达，并对孕激素起到化学增敏作用[2,8,17]。因此，二甲双胍有可能增强孕激素驱动的抗增殖机制。

周期性孕激素对子宫内膜增生的缓解率为55.7%至72%，而连续性孕激素的缓解率为88%至100%[7,18,21]。52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天对子宫内膜增生的缓解率为87.5%至100%，但不能预防他莫昔芬相关子宫内膜增生的发生[7,18,20,21,23]。值得注意的是，60毫克宫内节育器/14微克左炔诺孕酮和60微克高剂量无支架宫内节育器/20微克左炔诺孕酮对子宫内膜增生的缓解率均为100%[16]。鉴于52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天的复发率在13.7%至27%之间，口服孕激素的复发率高达45%，因此接受孕激素治疗子宫内膜增生的女性必须持续进行药物管理和子宫内膜监测[19]。对于早期子宫内膜癌的完全缓解，可能需要联合使用52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天、二甲双胍和/或口服孕激素。为防止复发，在完成生育后，应进行早期子宫内膜癌的手术治疗[7]。为了获得最佳结果，子宫内膜增生的药物治疗应每五年递增使用宫内节育器[19]。然而，52毫克、60毫克和无支架宫内节育器在子宫内膜增生和早期子宫内膜癌的药物治疗中比连续性或周期性口服孕激素更有效。

值得注意的是，在口服和宫内孕激素治疗中，绝经前状态和较高平均雌激素水平与子宫内膜增生复发相关，p = 0.001[19]。相反，体重指数与子宫内膜增生复发无关，p = 0.30[19]。虽然盲法和安慰剂效应控制可在口服治疗中实现，对于孕激素和二甲双胍试验而言情况相同，但宫内节育器试验则不然：即使使用无尾丝宫内节育器，安慰剂宫内节育器仍可能产生生物质量效应。

希望feMMe试验（一项针对非典型子宫内膜增生和早期子宫内膜癌患者的国际II期随机对照试验）能够明确二甲双胍联合52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天、以及减重联合二甲双胍和52毫克宫内节育器/10–20微克左炔诺孕酮‐14天的疗效。[26]从生物学角度来看，增强孕激素敏感性的二甲双胍与上述任何一种局部长效宫内节育器联合使用，其疗效可能优于二甲双胍与口服持续或周期性孕激素的联合使用。然而，在feMMe试验结果公布之前，这一假设尚缺乏证实。

如果feMMe试验支持将二甲双胍与孕激素宫内节育器联合用于子宫内膜增生和早期子宫内膜癌的药物管理，那么二甲双胍与左炔诺孕酮宫内节育器的联合应用可能成为一种合理的治疗方式。此外，二甲双胍‐左炔诺孕酮宫内节育器对于育龄期女性糖尿病患者还可能具有避孕和抗血糖的益处。然而，由于feMMe试验未纳入口服孕激素，该试验结束后仍存在一些未解答的问题。口服孕激素联合二甲双胍与宫内节育器联合二甲双胍在子宫内膜增生或早期子宫内膜癌药物管理中的比较有效性仍有待明确。