Brain：帕金森病的临床严重程度取决于皮质代偿能力的下降

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基底神经节的多巴胺功能异常，尤其是尾壳核后部的功能异常，通常被视为导致帕金森病运动减慢（即运动迟缓）的主要病理机制。然而，纹状体多巴胺缺失并不能解释患者之间运动表型及进展速度的个体差异，这提示运动症状的表现可能取决于其他机制，其中一些机制可能具有代偿性质。已有研究观察到帕金森病患者顶叶-前运动皮质的运动相关活动增加，在此基础上，我们提出假设：个体之间的临床严重程度差异不仅仅由基底神经节功能异常所决定，还可能由代偿性的皮质机制决定。

我们使用功能磁共振成像（fMRI），在353名帕金森病患者（病程≤5年）和60名健康对照被试中，通过视觉运动任务测量了运动相关和动作选择相关脑活动的变异性。在该任务中，我们通过改变受试者可供选择的动作数量来操控动作选择的需求。临床变异性从两方面进行了描述。首先，患者根据之前已验证的临床亚型进行分类，这些亚型可能反映了α-突触核蛋白传播的不同路径，分别为弥漫-恶性型（n = 42）、中间型（n = 128）和轻度运动为主型（n = 150）。其次，我们以整个样本中运动迟缓的严重程度和认知表现的评分作为连续测量指标。

与对照组相比，患者表现出运动减慢（较长的反应时）和基底神经节运动相关活动减少。然而，不同临床亚型之间基底神经节活动没有差异，也不与临床评分相关联。这表明纹状体功能异常在解释个体临床严重程度差异方面作用有限。与我们假设一致，我们观察到轻度运动为主亚型患者的顶叶-前运动皮质表现出增强的动作选择相关活动，这种增强显著高于弥漫-恶性亚型患者和健康对照。此外，顶叶-前运动皮质活动的增强与较低的运动迟缓严重程度及较好的认知表现相关联，说明其具有代偿作用。

我们的结论是，顶叶-前运动皮质的代偿功能，而非基底神经节功能异常，决定了帕金森病患者临床症状严重程度的个体差异。未来的干预措施可能更应关注维持和加强皮质的代偿机制，而不仅仅局限于试图恢复基底神经节的功能异常。本文发表在BRAIN杂志。（

关键词：帕金森病，动作选择，fMRI，代偿机制，个体差异

主题：帕金森病、运动迟缓、基底神经节疾病、行为、功能磁共振成像、脑活动、认知能力、运动症状

引言

运动迟缓（bradykinesia）是帕金森病的主要运动症状之一。它表现为自主动作选择和执行过程中的运动减慢，且随着任务复杂性的增加而恶化。尽管运动迟缓的严重程度在个体之间差异很大，但长期以来被认为是多巴胺耗竭和基底神经节功能障碍的结果。然而，运动症状也可能受到代偿性皮质过程的影响。目前尚不明确的是，这些代偿过程以及个体之间在代偿效率上的差异，在多大程度上超过了基底神经节的功能异常，导致了帕金森病的临床异质性。为验证这一点，我们分析了一组患者（个体化帕金森项目；n=353）的数据。这些患者在进行功能性磁共振成像扫描期间完成了一项动作选择任务，该任务旨在激活涉及运动控制的代偿性大脑机制。

在帕金森病中，黑质多巴胺能神经元的进行性退化导致纹状体的多巴胺耗竭，进而引起基底神经节输出异常和运动表现障碍。这种运动损害在患者需要自主地从多个竞争性的运动选项中做出选择时尤为突出，这可能源自认知负荷的增加。然而，纹状体多巴胺的耗竭在运动迟缓症状出现前数年就逐渐发生。此外，在诊断后4年内，即使运动相关的纹状体区域（尾壳核后部）的多巴胺已几乎完全耗竭，患者的运动症状仍会继续进展。同时，一些研究未能证明随时间变化的运动症状严重程度与纹状体多巴胺水平之间的关联（尽管Parkinson研究组的研究显示了不同结果）。这些观察结果强烈提示，基底神经节功能障碍并不是帕金森病中运动迟缓和动作选择障碍的唯一机制。

近几十年来，一些研究提出帕金森病患者的动作选择能力部分是通过大脑皮质的代偿过程维持的。这种大脑代偿机制被定义为：在支持任务表现的典型神经机制受损的情况下，为满足较高任务要求而额外募集的神经资源，以提高表现。大脑代偿至少表现为两种形式：一种是任务执行时原本参与的神经机制活动增强，另一种是选择性地动员通常用于其他功能的神经机制。这种代偿机制可能在帕金森病较长的临床前阶段（可能持续数年）就已启动，以在基底神经节功能逐渐恶化的同时稳定行为表现。然而，随着疾病的进展，基底神经节功能障碍的严重程度最终将超过代偿机制的承载能力，导致运动障碍的出现并逐步恶化。重要的是，由于个体病理模式的差异（如α-突触核蛋白病变的局灶性或弥漫性传播），这些代偿机制的效率可能因人而异，从而造成帕金森病显著的临床异质性。

利用神经影像技术展示代偿机制并不简单，因为任务中的脑活动增强可能反映了代偿性资源的募集，也可能反映了支持任务表现过程效率的下降。已提出两个基本的功能标准用于识别代偿机制。首先，应明确代偿机制所补偿的目标，例如帕金森病中的基底神经节功能障碍。其次，代偿性的脑活动应对行为表现产生有益效果。此外，在任务需求增加时，即病理缺陷本应导致表现受损的情况下，更可能出现代偿机制的募集。更广义地，展示代偿作用需要足够的统计效能，以检测出神经代偿与帕金森病行为表现之间具有生物学意义的效应。最近对功能磁共振研究的元分析显示，帕金森病患者在与正常运动控制相关的顶叶-前运动皮质区域表现出运动相关活动的增强。这种活动的增加提示了可能存在代偿性上调，例如反映了在运动执行过程中对目标导向控制的依赖增强。然而，由于大多数研究样本规模不足以量化脑-行为相关性，因此无法验证这一可能性。其他一些研究聚焦于携带高风险基因突变但尚未出现症状的个体，这些个体在动作选择期间表现正常，但相比健康对照组，其前运动皮质活动显著增加。这种与动作选择相关的前运动皮质活动在帕金森病发病后随运动症状的恶化而逐渐下降，这表明在临床前阶段，它可能发挥代偿作用。此外，我们和其他研究者发现，帕金森病患者在对最严重受累的手进行运动想象时，更依赖枕外视觉皮质，并且用经颅磁刺激干扰该区域会显著损害帕金森病患者（而非健康对照）的运动想象能力。尽管这种与运动想象相关的视觉皮质活动可能具有代偿性质，但目前尚未确定其与实际运动表现的关系。

在本研究中，我们验证了这样的假设：帕金森病的临床异质性取决于顶叶-前运动皮质功能的代偿性上调，而不仅是基底神经节的功能异常所致。我们使用了一项结合功能磁共振成像的运动任务，以评估早期至中期帕金森病患者运动和动作选择相关的脑活动。我们通过比较患者与健康对照组在任务相关的活动，确认帕金森病与基底神经节活动的下降有关。我们还评估了多巴胺替代疗法对运动网络功能异常的可能恢复作用。本研究的创新之处在于揭示了帕金森病临床异质性背后的神经机制。首先，我们比较了三种已定义的临床亚型（轻度运动为主型、中间型和弥漫-恶性型），这些亚型是基于运动症状、认知功能、快速动眼睡眠行为障碍和自主神经功能障碍定义的。其次，我们量化了脑活动的个体间变异性与临床评定的运动迟缓严重程度，以及全球认知表现综合指标之间的关系。研究结果显示，增强的顶叶-前运动皮质活动与较轻的帕金森病亚型、较低的运动迟缓严重性以及更好的认知表现有关，提示这种活动可能正在对基底神经节缺陷发挥代偿作用。

材料与方法

参与者

我们于2022年3月从个体化帕金森项目数据库中获取了367名特发性帕金森病患者和60名健康对照的数据。个体化帕金森项目是一项在荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心进行的单中心纵向队列研究。所有患者均接受了OFF状态（距离上次服用多巴胺类药物12小时）及ON状态下的运动症状评估，使用的是运动障碍协会统一帕金森病评分量表第三部分（MDS-UPDRS III）。MRI在ON药状态下获取。56名患者再次返回进行OFF药状态下MRI测量，其中一半患者的OFF状态测量是在首次ON状态测量后的3个月内进行的，另一半则在两年随访前的3个月内进行，以降低学习效应的影响并均衡疾病持续时间的分布。对照组与OFF药组的年龄、性别和用手习惯匹配。所有参与者均签署书面知情同意书。研究得到医学伦理委员会批准。详细的人口统计和临床特征信息见表1。

表1 人口统计学信息和临床特征

缩写说明：Bi = 双侧（bilateral）；DM = 弥漫-恶性（diffuse-malignant）；F = 女性（female）；FWEc = 家族误差校正聚类（family-wise error cluster）；IM = 中间型（intermediate）；L = 左侧（left）；LEDD = 左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose）；M = 男性（male）；MDS-UPDRS = 运动障碍协会统一帕金森病评分量表（Movement Disorders Society Unified Parkinson Disease Rating Scale）；MMP = 轻度运动为主型（mild-motor predominant）；MoCA = 蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment）；N = 否（no）；PD-OFF = 药物关闭状态下扫描的患者（patients scanned in the OFF-medicated state）；PD-ON = 药物开启状态下扫描的患者（patients scanned in the ON-medicated state）；PIGD = 姿势不稳与步态障碍（postural instability and gait disorder）；R = 右侧（right）；Y = 是（yes）。

动作选择任务

任务说明

受试者在进行混合区块(block)/事件(event)相关功能性 MRI（图 1A）测试期间完成了一项动作选择任务。该任务的设计旨在诱发可能有助于维持运动功能（运动迟缓）和认知功能的代偿机制。为实现这一目标，研究者通过在不同难度水平下评估帕金森病导致的动作选择缺陷来进行检验。参与者被要求在看到高亮提示时，尽可能快且准确地通过一次按键来做出反应，并尽量平衡使用所有可供选择的按键。高亮提示的数量从 1 个到 3 个不等。若同时出现多个提示，参与者只需选择其中一个并作出反应，从而对动作选择能力提出了更高要求。研究者在低（单选）、中（双选）和高（三选）三个不同动作选择负荷下评估了受试者的行为表现。有关该任务的更详细说明，请参阅补充材料。

图1 动作选择任务与帕金森相关的缺陷
(A) 在实验中，当一个圆圈被高亮显示时，参与者需要从四个反应按钮中选择一个进行响应。当多个圆圈同时被高亮显示时，要求参与者只选择一个按钮作答。通过改变显示的高亮圆圈数量来参数化地操控动作选择需求。在“捕捉(catch)试验”中，参与者被要求不做任何反应。整个过程中不提供任何有关正确与否的反馈。

(B) 帕金森病会导致整体的任务表现缺陷。
(C) 帕金森病会导致核心运动区域网络中的运动相关活动下降，同时在颞中回出现与选择相关的去激活减少。箱型图显示第 1 和第 3 四分位数（箱体）、中位数（水平线）、平均数（菱形）以及 1.5 倍四分位距（须）。脑图像显示显著簇的 t 值。

FWEc = 家族错误率(集群)校正；HC = 健康对照；PD = 帕金森病；PD-On = 服药状态下的帕金森病；SE = 标准误。*P < 0.05，***P < 0.001。

行为表现测量

对每个被试，按试验条件（一选项、二选项、三选项）和区组（1、2、3）对反应时间、错误次数及遗漏次数进行汇总，因此每个测量指标每个被试获得9个数值。反应时间的汇总采用中位数方式进行，排除遗漏、错误反应和低于300毫秒的反应。错误次数则计算为错误反应次数除以正确及错误反应总次数（排除遗漏反应）。遗漏次数的汇总方式为遗漏反应次数除以试验总次数。在存在多个反应选项的试验中，参与者有时可选择重复上一次的反应或切换到新反应。基于这些试验，我们计算了两个额外指标（反应变异性和切换频率），用于表征刻板化反应策略的使用情况。首先，分别计算四个反应按钮的按压次数，进而计算反应变异性（即所有反应选项使用情况的均匀程度），其以各按钮按压次数的标准差除以平均值而得出的变异系数表示。变异系数越大，意味着反应按钮的使用不均匀（即倾向于选择某一个或几个特定按钮）。其次，反应切换频率（即连续试验中反应发生改变的程度）定义为切换次数占切换与重复次数总和的比例。较小的比例表明受试更倾向于重复使用之前的反应而非切换至新反应。

临床亚型分类

我们使用最近开发且经验证的一种临床亚型分类方法，来解析临床异质性。本研究所用分类方法已在之前的一项研究中详细描述，我们在该研究中分析了个体化帕金森项目的大样本患者群的临床亚型差异。简言之，患者分类基于运动症状、认知功能、快速动眼期睡眠行为障碍和自主神经功能（详见补充材料）。分类结果包含三种不同的亚型：弥漫-恶性型（n = 42）、中间型（n = 128）和轻度运动为主型（n = 150）。33名患者因数据缺失无法进行分类。整体而言，弥漫-恶性型亚型较轻度运动为主亚型表现为更严重的运动症状、更多临床领域的损伤和更快的病情进展。

临床测量

动作选择涉及认知负荷下的运动表现。因此，我们使用了运动症状和认知表现的临床评分，来检测它们与任务相关表现及脑活动之间的关联。在运动领域中，我们特别选择运动迟缓作为感兴趣症状，因为以往研究已建立了运动迟缓与动作选择的关联。运动迟缓的严重程度定义为MDS-UPDRS III（药物关闭状态下评估）的11个条目（第4-9及14条）得分之和。认知表现则使用了与亚型分类时相同的综合评分指标，该评分基于广泛的神经心理学评估计算得出。这一综合评分通过计算六个认知领域（视空间感知、执行功能、语义流畅性、处理速度、工作记忆和情景记忆；详见补充材料）的年龄、教育程度和性别校正后的z分数的均值获得。

图像采集与预处理

所有扫描均使用配备32通道头部线圈的 Siemens MAGNETOM Prisma 3T 磁共振扫描仪进行。T1加权解剖像采用磁化准备快速梯度回波序列（magnetization-prepared rapid gradient-echo, MPRAGE）采集，参数为：重复时间 (TR)/回波时间 (TE)/反转时间 (TI) = 2000/2/880 ms；翻转角 = 8°；体素大小 = 1.0 × 1.0 × 1.0 mm；切片数 = 192；视野 (FOV) = 256 mm；扫描时间 = 5分钟。任务期间的功能成像采用T2*加权多频带序列采集，参数为：TR/TE = 1000/34 ms；加速因子 = 6；采集方式 = 交替 (interleaved)；翻转角 = 60°；体素大小 = 2.0 × 2.0 × 2.0 mm；切片数 = 72；FOV = 210 mm；扫描时间 = 9–10分钟。

功能磁共振成像数据的预处理采用标准化流程，由fmriprep（v20.2.1）完成。具体而言，功能像经过头动校正、切片时间校正，并配准至MNI152Lin6Asym标准空间。最后，配准后的功能像使用6 mm 半高全宽 (FWHM) 的高斯核进行空间平滑处理。更多详细信息参见补充材料。

一级分析（First-level analysis）

所有一级和组水平分析均使用SPM12 进行。任务回归变量（regressor）通过将不同选择条件下的提示刺激（cue）呈现起始时间与经典的血氧水平依赖（hemodynamic）响应函数卷积得到。提示持续时间定义为所有选择条件的平均反应时间。每种条件均包含时间导数（time derivative）以及反应时间的参数化回归量及其一阶导数。此外，还为抓试（catch trials）和错误反应生成了额外的回归量。一系列混杂变量时间序列也被包含于一级模型中，以校正解剖及头动引起的噪声（详见补充材料）。各选择条件的任务相关激活通过与隐含基线进行对比来定义（即一选项 > 0；二选项 > 0；三选项 > 0；抓试 > 0）。生成的对比图像用于后续的组间比较。额外设定了体现运动相关（（一选项、二选项、三选项）> 0）及动作选择相关（二选项 > 一选项；三选项 > 一选项）活动的对比图像（参见补充图1，以获得各兴趣对比的平均激活）。这些对比被用于评估与运动迟缓严重程度和认知表现之间的关联。所有以左手做出反应的参与者的对比图像均进行左右翻转，以确保患者组中受累更严重的一侧保持一致。

统计分析

行为表现

采用线性混合效应模型评估疾病状态（组间因素：ON药状态患者 vs 健康对照）、多巴胺药物治疗状态（组内因素：ON vs OFF药状态）及临床亚型（组间因素：轻度运动为主型 vs 中间型 vs 弥漫-恶性型，仅ON药状态）的影响。反应时间经过对数转换，而错误和遗漏率则使用加权二项logistic混合效应模型进行分析（使用R 4.2.1中的lme4程序包）。所有模型均包含“组别”和“选择条件”（一选项、二选项、三选项）及其交互作用的固定效应，并通过受试者随机截距处理重复测量问题。区组效应（block）也被纳入固定效应以校正任务适应效应。此外，在患者内评估行为表现与临床严重程度的关联，使用同一模型公式，但去除组别因素，加入症状严重性因素（即MDS-UPDRS III运动迟缓评分或认知综合得分）。模型均采用限制性最大似然法（REML）拟合。固定效应的P值通过III型Wald卡方检验获得。反应变异性与反应切换的分析采用单因素协方差分析（ANCOVA），以组别作为组间因素。临床关联分析在患者内同样使用上述混合效应模型进行。所有行为学分析均纳入年龄、性别、受教育年限和反应手优势作为非感兴趣协变量。事后两侧t检验采用估计的边际均值进行比较。平均正确率低于25%的参与者被排除。在分析反应变异性和切换频率时，额外排除偏离平均值超过3个标准差的异常值。

脑活动

任务相关脑活动的组间比较与行为表现的组间比较方法相似。采用SPM12的全因子设计进行三个独立的重复测量ANCOVA，分别检测疾病状态（ON药患者 vs 对照）、药物状态（ON vs OFF）及临床亚型（轻度运动为主型 vs 中间型 vs 弥漫-恶性型，仅ON药状态）对脑活动的影响。每个任务条件（一选项、二选项、三选项、抓试）的脑活动估计值作为输入。对比用于比较各组运动相关和选择相关活动（任务相关效应详见补充材料）。亚型之间的比较后续还与对照组进行了额外的事后检验。

脑活动与临床严重程度之间的关系通过体素水平的单因素ANCOVA进行分析，其中同时考虑了运动迟缓严重程度与认知表现作为感兴趣的回归量，并拟合至一阶分析的运动和选择相关对比图像。这种方式允许独立评估运动迟缓和认知表现的效应。之后还进行了单独的临床领域相关性分析（补充材料）及交集分析以确定不同临床领域之间的聚类重叠。所有脑活动分析中，帧间位移均值、年龄、性别、受教育年限及反应手优势被纳入为非兴趣协变量。其中，教育年限用于控制个体功能储备差异，而反应手优势则控制优势手与非优势手反应者的双侧大脑募集程度差异。所有脑影像结果均采用基于聚类的统计阈值校正方法（聚类形成阈值为Z = 3.1；P < 0.05进行家族误差校正）。聚类解剖标签与功能亚区来源于JuBrain解剖工具箱 (v3.0)及Glasser图谱。

进行了两项控制分析。首先，个体之间代偿能力的差异可能受到功能储备差异的影响，功能储备可定义为病前积累的神经资源，从而降低对病理衰退影响的敏感性。在前述分析中，已考虑了四种储备指标（年龄、性别、受教育年限和症状优势侧）。然而，功能储备可能还受到其他因素的影响。我们在亚型之间的比较和脑-临床关联分析中进一步探索了四个额外的功能储备指标，即体重指数（BMI）、吸烟史、身体活动和非运动症状负担（详见补充材料）。其次，组间皮质代偿能力的差异可能源于脑结构的潜在差异。因此，我们采用基于体素的形态学（voxel-based morphometry, VBM）分析，比较了在任务相关活动中出现显著组间差异区域的灰质体积（详见补充材料）。

结果

疾病状态的影响

行为表现

帕金森病患者的反应时间明显长于对照组[图1B；组别主效应χ²(1) = 11.2，P < 0.001，η²_p = 0.03；患者 > 对照；对数比 = 1.07，标准误 (SE) = 0.02，t比值(391) = 3.3，P = 0.001]，并且反应时间随着动作选择难度增加而增加[选择难度主效应χ²(2) = 79.7，P < 0.001，η²_p = 0.07；二选项 > 一选项，对数比 = 1.08，SE = 0.006，t比值(3170) = 14.0，P < 0.001；三选项 > 一选项，对数比 = 1.08，SE = 0.006，t比值(3170) = 13.5，P < 0.001]。在多选项条件下患者并未表现出相对于对照组更明显的反应变慢（无组别 × 选择难度交互作用，P = 0.86）。

帕金森病患者的错误率在单一选项条件下高于多选项条件，相比于对照组尤为显著[图1B；组别 × 选择难度交互作用 χ²(2) = 6.4，P = 0.041；一选项 > 三选项，患者 > 对照组；优势比 (OR) = 2.0，SE = 0.55，Z比值 = 2.5，P = 0.035]。

帕金森病患者的遗漏率明显高于对照组[组别主效应 χ²(1) = 10.0，P = 0.002；患者 > 对照组；OR = 3.5，SE = 1.4，Z比值 = 3.2，P = 0.001]。遗漏率未见选择难度的效应（P = 0.42）。

组别因素对反应变异性（补充图2A；P = 0.09）和反应切换（补充图3A；P = 0.24）无显著影响。

脑活动

运动相关活动

与对照组相比，帕金森病患者在左侧壳核、左侧中央前回（第4区）和右侧小脑（IV–V区）的运动相关活动显著降低（表2和图1B；对照组 > 患者，均值 > 基线）。

表2 体素水平的组间比较结果

解剖学标签来源于 Anatomy Toolbox v3.0，区域标签来源于 Glasser 脑图谱。
FWEc = 家族误差校正聚类；L = 左侧；MNI = 蒙特利尔神经研究所坐标系；PD-ON = 药物开启状态扫描的患者；R = 右侧。

动作选择相关的脑活动

与对照组相比，帕金森病患者在中等难度下右侧壳核表现出差异性活动（表2和图1B；患者 > 对照组，二选项 > 一选项），这种差异源于患者在单选项条件下的壳核活动相对于对照组减少（补充图4A）。此外，患者在高难度条件下的右侧中颞回（TE1p）活动较对照组增加（表2和图2B；患者 > 对照组，三选项 > 一选项），这种差异是由于两组之间选择相关效应的方向相反所致（补充图4A）。

图2 顶叶-前运动皮质代偿的证据

(A) 相较于轻度运动为主型患者，中间型患者的反应时间随选择难度增加的程度更大。

(B) 弥漫-恶性型患者的运动相关活动低于轻度运动为主型及中间型患者。

箱线图显示第一和第三四分位数（箱体）、中位数（横线）、均值（菱形）和1.5倍四分位距（须线）。脑图像显示显著簇的t值。
DM = 弥漫-恶性型；FWEc = 家族误差校正聚类；IM = 中间型；L = 左侧；MMP = 轻度运动为主型；R = 右侧。
+P < 0.09, *P < 0.05, **P < 0.01; ***P < 0.001.

临床亚型的影响

行为表现

动作选择需求对反应时间的影响在不同亚型之间存在差异 [图2A；组别 × 选择难度 χ²(4) = 11.9, P = 0.018, η²_p = 0.005]。中间型患者在高难度和低难度之间的反应时间差异显著大于轻度运动为主型患者 [中间型 > 轻度运动为主型，三选项 > 一选项；对数比 = 1.028, SE = 0.01, t比值(2456) = 2.8, P = 0.032]，但弥漫-恶性型与轻度运动为主型患者之间则未发现这种差异（P = 0.96）。

错误率随动作选择需求增加而增加 [图2A；选择难度主效应 χ²(2) = 34.5, P < 0.001；一选项 > 二选项 (OR = 1.3, SE = 0.11, Z比值 = 2.5, P = 0.031), 一选项 > 三选项 (OR = 2.6, SE = 0.29, Z比值 = 8.6, P < 0.001), 二选项 > 三选项 (OR = 2.1, SE = 0.26, Z比值 = 5.8, P < 0.001)]。弥漫-恶性型患者的错误率较轻度运动为主型患者呈增加趋势 [组别主效应 χ²(2) = 5.7, P = 0.058；弥漫-恶性型 > 轻度运动为主型 (OR = 1.8, SE = 0.54, P = 0.089)]。

组别因素对遗漏率（P = 0.14）、反应变异性（补充图2A；P = 0.64）或反应切换（补充图3A；P = 0.24）无显著影响。

脑活动

运动相关活动

轻度运动为主型患者右侧中央后回（第2区）的运动相关活动高于弥漫-恶性型患者（表2和图2B；轻度运动为主型 > 弥漫-恶性型，均值 > 基线）。不同亚型之间的基底神经节活动未发现差异（补充图5）。

选择相关活动

轻度运动为主型患者右侧额中回（i6-8）、右侧顶下小叶（PFm）、右侧顶上小叶（7Pm）和左侧顶上小叶（7Am）的选择相关活动高于弥漫-恶性型患者（表2和图2C；轻度运动为主型 > 弥漫-恶性型，三选项 > 一选项）。此外，中间型患者左侧额中回（6a）的选择相关活动亦高于弥漫-恶性型患者（图2C；中间型 > 弥漫-恶性型，三选项 > 一选项）。在进一步校正额外功能储备指标后，这些结果仍保持显著（补充材料），提示临床症状较轻的患者在涉及前运动、顶下和顶上皮质的网络中有更强的选择相关活动。

为了评估上述结果的临床意义，进行了亚型与对照组之间的事后比较。轻度运动为主型患者右侧顶下小叶（PFm）、右侧中颞回（TE1p）、右侧额上回（9a）和右侧额中回（8Av）的选择相关活动显著高于对照组（图3；轻度运动为主型 > 对照，三选项 > 一选项）。相反，弥漫-恶性型患者左侧额中回（6a）的选择相关活动显著低于对照组（图3；对照 > 弥漫-恶性型，三选项 > 一选项）。中间型患者右侧壳核的选择相关活动与对照组存在差异（中间型 > 对照，二选项 > 一选项），该差异是由于患者在一选项条件下壳核活动相对减少引起的（补充图4B）。

图3 亚型与对照组的事后比较

与轻度运动为主型及中间型患者相比，弥漫-恶性型患者的选择相关活动显著减少 (MMP > HC, 三选项 > 一选项)。与对照组相比，轻度运动为主型患者顶叶-前运动皮质的选择相关活动增加，而弥漫-恶性型患者表现出相反模式 (HC > DM, 三选项 > 一选项)。

箱线图显示第一和第三四分位数（箱体）、中位数（横线）、均值（菱形）和1.5倍四分位距（须线）。脑图像显示显著簇的t值。
DM = 弥漫-恶性型；FWEc = 家族误差校正聚类；HC = 健康对照；L = 左侧；MMP = 轻度运动为主型；R = 右侧。**P < 0.01, ***P < 0.001.

与临床严重程度的关联

行为表现

运动迟缓的严重程度与认知表现呈显著负相关[r = −0.28, t(330) = 5.2, P < 0.001]。

反应时间与运动迟缓的严重程度呈正相关[图4A；严重程度主效应 χ²(1) = 34.1, P < 0.001, η²_p = 0.11]，与认知表现呈负相关[图4A；严重程度主效应 χ²(1) = 34.1, P < 0.001, η²_p = 0.11]。严重程度与选择难度之间无交互作用（均P > 0.3）。

错误率与运动迟缓的关系依赖于动作选择的难度水平[严重程度 × 选择难度交互作用 χ²(2) = 8.6, P = 0.013]，在单选项与三选项之间，运动迟缓更严重的患者错误率更高[一选项 > 三选项; β = 0.042, SE = 0.013, Z-ratio = 3.12, P = 0.005]。而认知表现较好的患者，其错误率则明显降低[严重程度 × 选择难度交互作用 χ²(2) = 32.1, P < 0.001；一选项 > 三选项; β = −0.470, SE = 0.141, Z-ratio = −3.35, P < 0.001]。

遗漏率与运动迟缓严重程度呈正相关[主效应 χ²(1) = 10.0, P = 0.002；OR = 1.059]，与认知表现呈负相关[χ²(1) = 41.0, P < 0.001；OR = 0.276]。未发现严重程度与选择难度的交互作用（均P < 0.14）。

认知表现较好的患者表现出更低的反应变异性[补充图2B；F(1) = 7.4, P = 0.007, η²_p = 0.05]和更高的反应切换频率[补充图3B；F(1) = 7.4, P = 0.007, η²_p = 0.05]。未发现运动迟缓与反应变异性（补充图2B；P = 0.15）或切换（补充图3B；P = 0.24）之间的关联。

脑活动

运动相关活动

帕金森患者在动作选择任务中的运动相关活动，与运动迟缓严重程度或认知表现均无显著关联。

选择相关活动

运动迟缓严重程度与中等难度任务时左侧顶上小叶（7Am）和左侧额上回（6ma）的选择相关活动呈负相关（表3和图4B；二选项 > 一选项）；而更好的认知表现则与右侧额中回（i6-8）的选择相关活动呈正相关（表3和图4C；三选项 > 一选项）。

在动作选择需求高的条件（三选项）下，运动迟缓严重程度与左侧顶上小叶（7Am）的选择相关活动呈负相关（表3和图3B；三选项 > 一选项）；而更好的认知表现则与右侧额中回（i6-8与p9-46v区）和右侧额下回的选择相关活动呈正相关（表3和图4C；三选项 > 一选项）。事后分别分析运动迟缓严重程度（补充图7A）和认知表现（补充图7B），发现二者分别与更广泛的顶叶-前运动区域网络呈负相关和正相关。但未发现任何区域的选择相关活动同时与运动迟缓和认知表现都显著相关。

图4：与临床症状的相关性

（A）任务表现与运动迟缓（左）和认知表现（右）显著相关。（B）脑活动与运动迟缓严重程度的相关性。（C）脑活动与认知表现的相关性。线图中实线表示线性相关关系，阴影区域代表标准误。脑图像显示了显著脑区簇的t值。运动迟缓严重程度定义为运动障碍协会统一帕金森病评分量表第三部分（MDS-UPDRS III）的运动迟缓子评分；认知表现定义为跨多个认知领域的临床评估得出的综合评分。

FWEc = 家族误差校正聚类；L = 左侧；R = 右侧；PMC = 前运动皮质；SPL = 顶上小叶。
**P < 0.01，***P < 0.001。

解剖学标签来自 Anatomy Toolbox v3.0；脑区标签来自 Glasser 图谱。FWEc = 家族误差校正聚类；L = 左侧；MNI = 蒙特利尔神经研究所坐标；R = 右侧。

药物状态的影响

多巴胺药物治疗后运动症状显著改善[MDS-UPDRS-III总分χ²(1) = 221.1, P < 0.001, η²_p = 0.40; 运动迟缓χ²(1) = 127.3, P < 0.001, η²_p = 0.29]。多巴胺药物治疗降低了动作选择需求较低（单一选项）相较于高选择需求（三选项）时的遗漏率[组别 × 选择难度交互作用χ²(1) = 8.0, P = 0.019; Parkinson’s disease-ON > Parkinson’s disease-OFF, 一选项 > 三选项 (OR = 0.35, SE = 0.14, Z比值 = 2.72, P = 0.018)]。除此之外，多巴胺药物对任务表现或脑活动没有其他显著影响（补充材料和补充图8）。

讨论

本研究在一批早期至中度56的帕金森病患者(n = 353)与健康对照(n = 60)中，探讨了疾病临床异质性背后的脑机制。通过结合临床亚型分析和脑-症状关联分析，我们发现，较轻的症状严重程度与顶上小叶及前运动皮质活动的增强始终显著相关，尤其在动作选择需求较高的条件下表现更明显。相反，我们未发现症状严重程度与基底神经节活动之间的关联，所有亚型患者的基底神经节活动相对于对照组均显著降低，并且这种降低并不受症状严重程度影响。这些结果支持了这样一种假设，即帕金森病患者临床严重程度的个体差异可能主要由皮质代偿机制决定，而非单纯由基底神经节功能障碍所决定。

动作选择缺陷与基底神经节功能紊乱和临床严重程度相关

本研究使用了一种动作选择任务，以探讨帕金森病中异常运动控制背后的大脑机制，该任务涉及运动（如运动迟缓）和认知（如决策）功能，并设计用于诱发皮质的代偿机制。与之前的神经影像和行为学研究相一致，我们发现帕金森病患者在动作选择任务期间，表现出核心感觉运动区域（壳核、初级运动皮质、小脑）运动相关活动的下降，同时伴随运动表现的整体减慢、准确率降低和遗漏率增加。此外，上述三个行为指标的缺陷程度与运动迟缓的严重性正相关，与认知表现负相关。上述结果综合起来表明，本研究所用任务对动作选择缺陷和基底神经节功能障碍均有敏感性。

任务设计通过两个方面的改进，使其更敏感于捕捉帕金森病患者的动作选择缺陷。首先，我们使用了一个混合区组/事件相关设计，并采用了随机的刺激间间隔（jittered inter-stimulus interval），在逐个试次上参数化地改变反应选项数量（从单一到三项）。此外，我们明确要求参与者平均地使用所有反应选项。这种设计减少了任务的可预测性，从而要求参与者依靠真正的动作选择过程，而非预定的策略来完成任务（如重复选择某个特定的反应手势）。事实上，我们并未发现组间在反应变异性或反应切换方面存在差异。这表明尽管任务对患者而言难度较高，但患者与对照组在行为策略方面是一致的。此外，这种参数化的难度变化允许我们检测到，当动作选择的需求增加时，才会显著地招募皮质的代偿机制（见后文）。第二，我们要求患者使用其症状较为严重的一侧手进行反应，这样增强了任务对帕金森病相关缺陷的敏感性，并避免了左右手动作选择能力的潜在差异。

顶叶-前运动皮质代偿的证据

我们提出了帕金森病患者临床症状异质性的脑机制可能源于皮质代偿功能的假设。皮质代偿的定义为：尽管运动相关的神经机制存在缺陷，但患者仍然能够通过补偿性募集额外神经资源，完成相对高难度的动作任务。应当指出，这与神经储备（neural reserve）的概念不同，神经储备是一种与任务无关的、跨临床领域具有益处的、类似于个体特质的神经资源积累。因此，当患者存在神经功能损伤时，在其他脑区出现的补偿性激活才是脑功能代偿的表现。

本研究支持顶叶-前运动皮质的活动在帕金森病中发挥代偿作用，这基于以下三个原因：

首先，我们明确展示了帕金森病患者存在基底神经节的脑活动减少以及动作选择表现受损。这说明一个脑区（基底神经节）存在功能障碍，从而提示需要神经系统其他区域进行代偿。

其次，我们观察到轻度运动为主型患者与对照组相比，在顶叶-前运动皮质表现出选择相关的活动「增加」，而弥漫-恶性型患者则表现出前运动皮质活动的降低。同时，各组在反应变异性和反应切换方面没有显著差异，表明这些效应并非由于组间任务执行能力差异造成。

第三，我们进一步提供证据，表明顶叶-前运动皮质活动的增加不仅仅是神经处理效率降低的副产物：在中等及高动作选择难度下，更轻的运动迟缓程度与左侧顶上小叶活动增强有关，而更好的认知表现与右侧额叶区域（额中回和额下回）活动增强相关。

综合以上三点，这些结果支持这样一种解释：顶叶-前运动皮质活动的增加可能反映了一种针对基底神经节功能障碍的代偿机制，从而改善患者的动作选择功能，这与近年来将运动迟缓重新定义为大尺度脑网络功能异常的观点相符。值得注意的是，上述发现即使在校正了多个功能储备的代理指标之后仍然成立（详见补充材料）。因此，我们提出一种预测模型，即帕金森病患者运动症状的逐渐加重取决于皮质代偿机制的逐渐丧失，而非基底神经节功能障碍的持续进展（图5A）。

图5. 脑活动变化与运动症状进展之间关系的模型

（A）在帕金森病的临床症状出现之前，顶叶-前运动皮质活动增强以代偿基底神经节功能的下降。随着疾病的进展，这种皮质代偿机制逐渐衰退，导致运动障碍显现，后者由基底神经节功能障碍直接引起。因此，根据此模型，运动表现的下降主要依赖于皮质代偿能力的减退，而非单纯基底神经节功能障碍的逐渐加重。

（B）根据这一模型，运动表现的下降取决于皮质代偿能力的丧失，而非单纯基底神经节功能的恶化。因此，不同亚型之间的差异可能反映了皮质代偿能力下降速率的不同（DM = 弥漫-恶性型；IM = 中间型；MMP = 轻度运动为主型）。

局灶性与弥漫性临床亚型背后的神经机制

帕金森病的不同亚型与功能和结构上的改变有关，这些改变可能导致临床表型、症状严重程度和病程进展的差异。例如，相对严重的运动和非运动症状所表征的弥漫-恶性（diffuse-malignant）亚型，与初级运动皮层兴奋性增加及可塑性降低、结构连接的广泛紊乱、以及更大范围的皮层和皮层下萎缩有关。这些改变可能反映了神经储备的下降，而神经储备原本能在高行为需求的任务中调动代偿机制。我们的研究在此基础上进一步指出，弥漫-恶性亚型以更广泛的皮层功能障碍为特征，但并未呈现基底节功能障碍的进一步加重。更具体而言，我们发现弥漫-恶性亚型在动作选择过程中无法进行顶叶-预运动皮质活动的代偿性上调，而这一功能在轻度运动为主（mild-motor predominant）亚型中仍保持完好。弥漫-恶性亚型患者较弱的代偿可能来自其招募代偿资源能力的缺陷（图 5B，左），代偿功能更快的下降（图 5B，右），或两者兼有。

代偿功能的差异很可能取决于亚型特异性病理机制的差异，例如 α-突触核蛋白病理的传播。α-突触核蛋白病理可能起始于中枢神经系统并向周围神经系统扩散（“大脑优先”，brain-first），也可能反过来从周围向中枢扩散（“身体优先”，body-first），从而产生不同的临床表型，与本研究中使用的亚型相似。具体而言，α-突触核蛋白病理的“大脑优先”形式（与临床“轻度运动为主”亚型重叠）与更年轻的发病年龄以及局限于单个效应器的运动症状相关，这可能是由躯体拓扑依赖的黑质逆行变性所致。而“身体优先”形式则与更年长的发病年龄、多系统临床领域的弥漫性症状表现以及快速的临床进展相关，这与临床的“弥漫-恶性”亚型相重叠。上述表型差异提示“大脑优先”形式的病理会导致局限于皮层-纹状体环路的局灶性脑功能缺陷，而“身体优先”形式则会导致更广泛皮层网络的弥漫性功能缺陷。因此，对于弥漫-恶性亚型而言，弥漫性的皮层 α-突触核蛋白病理可能导致较弱的顶叶-预运动皮质代偿，从而在实质上限制了这类患者所能用于代偿目的的神经资源。

优势、局限与结果解释问题

本研究的主要优势在于大样本规模和深入的临床表型分析，使我们能够识别帕金森病临床异质性的来源，并定量评估大脑活动与临床表现之间的关系，而所采用的任务专门设计用于诱导代偿机制。然而，本研究也存在一些需要考虑的局限性。

我们并未观察到先前研究所报道的帕金森病患者与健康对照之间，在动作选择任务中由于动作选择需求增加而产生的差异化反应时延变化。相反，我们发现帕金森病患者在所有动作选择难度条件下的反应时延都较慢，这提示患者在动作选择表现上存在整体的缺陷。与之前的研究队列相比，本研究的患者病程相对较短（最长为5年），因此动作选择需求增加所致的表现缺陷可能主要在帕金森病较晚期阶段才更为明显，这可能是由于代偿资源的衰退造成的。这一推测部分得到支持，因为我们发现中间亚型患者在动作选择需求增加时的反应时延明显长于轻度运动为主亚型患者。弥漫-恶性亚型患者样本量相对较小，可能是我们未在该亚型中发现类似效应的原因。在帕金森病患者与健康对照之间未观察到随动作选择需求增加而导致任务表现差异的情况下，可以排除由于不同行为策略造成的潜在混淆效应，因此提高了组间脑活动差异结果的可解释性。该结论进一步得到反应变异性和切换策略未出现组间差异的结果所支持。

本研究主要通过组间和个体间活动幅度差异来检测代偿作用。然而，代偿作用可能还以其他形式出现，例如激活范围的空间改变。有待进一步研究探索代偿的其他方面。

我们未发现药物治疗对顶叶-前运动皮质功能的影响，这提示帕金森病中的皮质代偿可能并不依赖多巴胺状态，因此或许需要其他治疗方法的支持。然而，尽管多巴胺药物显著改善了运动症状，我们并未观察到反应时延或基底神经节功能的正常化效应。一种可能的解释是患者并非真正完全处于“OFF”状态，这源于目前广泛认可的药物作用的长期效应。左旋多巴对运动症状的作用机制包括短效应反应（数小时内缓解症状）和长效应反应（数天到数周提供症状缓解）。在帕金森病早期阶段，长效应反应特别强烈，这意味着患者在临床定义的“OFF”状态（至少12小时未服用药物）可能并不足以使药物作用完全消退到足以检测到任务表现和脑活动细微变化的程度。

帕金森病患者的大脑广泛萎缩可能是本研究中个体间代偿能力差异的基础。然而，与既往研究相反，我们未发现顶叶-前运动区域灰质体积的改变，而这些区域恰是我们观察到临床亚型与健康对照间选择相关脑活动差异的区域。相反，我们发现灰质体积的差异仅局限于更为下方的区域，包括枕叶、下顶叶和颞叶皮质区域，这与既往在早期至中期帕金森病患者中观察到的脑萎缩区域一致（补充材料图7）。因此我们认为顶叶-前运动皮质的代偿性改变主要反映功能性的神经可塑性，而非底层脑结构的改变。