三国3D打印医疗器械监管比较

欧洲、美国和澳大利亚使用3D打印的定制医疗器械的监管要求比较

摘要

增材制造（AM）在最近几十年中持续发展。质量的提升、技术的进一步进步以及成本的下降，使得增材制造在多个工业领域得到应用，也包括医疗器械的制造。3D打印能够前所未有地根据每位患者的解剖结构进行个性化适配，实现定制医疗器械的逐案生产。在许多司法管辖区，定制医疗器械可豁免于上市前审批标准。然而，以增材制造为代表的新技术对这一法规提出了挑战。因此，本文比较了欧洲、美国和澳大利亚现行针对定制医疗器械的监管要求，并探讨其对3D打印设备的影响。文章指出，并非所有司法管辖区均已将其针对定制医疗器械的监管框架调整以适应技术进步。必须消除现存的不确定性，以帮助制造商符合监管要求，并突出增材制造的关键方面。

关键词

增材制造；AM；个性化医疗器械；法规

引言

三维打印，通常被称为增材制造（AM）或快速成型（RP），在过去20年中发展迅速。虽然3D打印已经有其根源可追溯到20世纪80年代，由于成本高昂和可及性差，该技术在实际应用中普遍受到限制。然而，自那时以来技术不断发展，导致增材制造被应用于许多此前未曾考虑过的行业。例如，在医疗器械制造领域。

PubMed索引的2010年至2020年期间发表的文献数量呈指数级增长，证实了医疗保健领域对3D打印日益增长的兴趣（见图1）。

尽管直到最近，3D打印主要还用于教育目的，但现在医疗器械（如植入物、假牙、矫形器等）已开始使用增材制造技术进行生产。

在许多司法管辖区，专为特定个体制造的医疗器械被称为定制医疗器械，并可获得上市前审批标准的豁免。这些豁免旨在涵盖那些现有商用器械或替代疗法无法满足特定患者需求和要求的特殊情况。然而，这些豁免最初出台时，由于定制医疗器械的制造复杂性较低且个性化高风险医疗器械的应用有限，相关风险相对较小。自那时起，定制设备的应用领域已发生变化。新技术——如3D打印——使得大规模生产定制设备成为可能。此外，高风险潜力的先进设备也可基于逐案评估的方式单独实现，从而引发了关于当前定制医疗器械监管框架是否充分的质疑。尽管这一讨论不仅限于3D打印设备，但增材制造被视为推动个性化医疗的关键驱动力，使得对定制器械豁免的关注更加紧迫。因此，本文总结了欧洲、美国和澳大利亚对定制设备的监管要求，并探讨了其对增材制造医疗器械的影响。

现有的监管框架

国际医疗器械监管论坛

成立于2011年的国际医疗器械监管论坛（IMDRF）是一个由全球各地医疗器械监管机构组成的自愿性组织。IMDRF致力于在全球医疗器械协调工作组（GHTF）工作的基础上，加快国际医疗器械监管的harmonization进程。

IMDRF已经认识到关于定制设备的定义不够明确，因此于2018年发布了关于个性化医疗器械定义的文件。在该指南中，IMDRF重新定义了个性化医疗器械的子类别，区分了定制医疗器械、患者匹配医疗器械和可调节医疗器械。根据该指南的规定，定制医疗器械至少需满足以下要求：
- “它是为特定个人（可以是患者或医疗专业人员）的单独使用而设计的；并且
- 它是根据授权医疗专业人员的书面请求特别制造的，该请求在医疗专业人员的责任下规定了具体的设计特征；即使该设计可能是在与制造商协商后制定的；并且
- 它旨在解决其适用个体特有的解剖生理特征或病理状况”。

患者匹配医疗器械，然而：
- “通过基于解剖结构参考对器械进行缩放等技术，或利用患者影像的完整解剖结构特征，在规定的设计范围内与患者的解剖结构相匹配；
- 通常通过可被验证和复制的工艺以批次形式生产；且
- 在设计可能由授权医疗专业人员参与咨询的情况下，仍由制造商负责其设计和生产”。

根据IMDRF的定义，可调节医疗器械是指“在使用前，根据制造商验证过的说明，在护理现场对大规模生产的医疗器械进行调整、调节、组装或塑形，以适应个体患者的特定解剖生理特征”。

在首个关于个性化医疗器械的指南发布两年后，IMDRF发布了另一份文件《个性化医疗器械——监管路径》。该文件包含一个决策树，用于将器械归类为IMDRF定义的三类个性化医疗器械。此外，还明确了制造商必须满足的要求。关于增材制造，该文件的附录1列出了一些针对采用增材制造生产的个性化医疗器械的考虑事项。不过，该部分内容更多涉及医疗器械生产系统和原材料，而非医疗器械本身。

欧洲

在欧洲，医疗器械受医疗器械法规（MDR）监管，该法规自2021年起已强制实施。

医疗器械法规在第2(3)条中将“定制医疗器械”定义为：“根据国家法律授权人员凭借其专业资质出具的书面处方，由该人员负责规定特定设计特征，并专供特定患者单独使用以满足其个体状况和需求而特别制造的任何器械”。这与“需要进行调整以满足任何专业用户特定要求的批量生产的器械，以及根据任何授权人员的书面处方通过工业制造工艺批量生产的器械”相区别。根据医疗器械法规，这些器械不被视为定制医疗器械。

医疗器械法规（MDR）对定制设备的定义在很大程度上与此前的93/42/EEC指令保持一致。然而，该定义通过第二句话得到了扩展，排除了通过工业制造工艺生产的可调整的器械和大规模生产器械。对于此项修订的影响存在分歧。一些观点认为，3D打印医疗器械不再符合定制医疗器械的定义，因为增材制造被视为一种工业生产过程。然而，根据MDR，决定是否归类为定制医疗器械的因素并不仅仅是制造工艺。另一个区分定制医疗器械与CE标志器械的关键特征是“大规模生产”这一术语。但MDR并未明确定义何为大规模生产。业内有观点认为，制造方法并非判定是否属于定制医疗器械的决定性因素。例如，欧洲及国际牙科实验室业主联合会（FEPPD）声明，使用工业CAD/CAM工艺（如3D打印）制造的器械仍属于MDR规定的定制医疗器械。该协会援引欧洲委员会的一份回复函指出：“要构成定制医疗器械，必须符合MDR第2(3)条的定义[…]制造方法并非判定是否为定制医疗器械的决定性因素”。

德国跨专业辅助器具供应协会（Deutsche Gesellschaft für interprofessionelle Hilfsmittelversorgung e. V., DGIHV）在其针对定制辅助器具制造商发布的指南文件中也持类似立场。DGIHV认为，“所有为单个患者个体化制造、且涉及矫形和/或矫形鞋技术的器械，均适用定制医疗器械的豁免条款”。根据DGIHV的观点，定义中第二句话所指的豁免不适用于假肢与矫形领域的患者特异性护理。该协会的结论同样基于欧洲委员会2017年9月12日发布的回复函。

迄今为止，欧洲委员会尚未发布任何具有法律约束力的文件，以阐明定制设备定义的第二部分。然而，医疗器械协调小组（MDCG）——根据医疗器械法规（MDR）要求设立的专家委员会——于2021年3月发布了一份问答文件（Q&A-document）。

根据《医疗器械法规》第105条，医疗器械协调小组应协助实现本法规的“有效和协调的实施”。因此，该专家委员会针对医疗器械法规的各个主题起草并发布指南文件。原则上，这些指南不具有法律约束力，但通常预期会予以应用。

医疗器械协调小组文件2021-3《关于定制设备的问答》根据《医疗器械法规》第2(3)条，将“定制设备”定义为：“任何器械，该器械：——根据国家法律授权的具有专业资质人员的书面处方特别制造；——具有在该人员责任下提供的特定设计特征；且——旨在单独用于特定患者，专门满足其个体状况和需求”。

此外，医疗器械协调小组指南确立了个性化医疗器械的另外两类：患者匹配医疗器械和可调节医疗器械。此类医疗器械不符合定制医疗器械的定义，因此不适用简化审批流程。因此，医疗器械协调小组参考了医疗器械法规定义的第二部分，并针对上述定义中的例外情况引入了特定术语。

然而，《医疗器械法规》（MDR）并未包含“患者匹配医疗器械”或“可调节医疗器械”的术语。医疗器械协调小组（MDCG）提出了这些个性化医疗器械的额外类别，但未从国际背景提供进一步解释，并引用了IMDRF文件WG/N49《个性化医疗器械定义》中的定义。但关于定制设备的MDCG文件还有更多方面值得质疑。MDCG暗示定制设备应纳入医疗器械的通用风险分类系统，尽管根据MDR，此类设备属于独立类别。此外，对于患者匹配医疗器械是否需要授权人员的书面处方，目前仍不明确。MDR第2(3)条规定：“根据任何授权人员的书面处方，通过工业制造工艺大规模生产的器械，不应被视为定制医疗器械。”

设备”[13]。根据MDCG发布的问答文件2021-3，这些产品被视为患者匹配设备。与医疗器械法规（MDR）不同的 是，根据MDCG文件2021-3，患者匹配设备并不强制要求授权人员的书面处方。最终，关于“3D打印是否属于工业制造过程”的问题仍未得出明确结论。该问答文件仅指出，尽管符合定制医疗器械的定义且医疗器械并非大规模生产，制造商仍可使用现代先进技术（如计算机辅助设计与制造、3D打印等）来生产定制设备。但文件并未进一步明确“大规模生产”的具体含义。此外，文件还指出，3D打印的设备并不自动归类为定制医疗器械，而应逐案评估每个产品。简而言之，问答文件2021-3并未就3D打印定制医疗器械在MDR下的监管要求提供所期望的清晰指引。

对3D打印设备的潜在影响

欧洲监管框架的潜在变化可能会影响3D打印定制设备制造商的义务。其影响将根据相应产品的风险等级而有所不同。为了说明定义变更可能带来的影响，我们考虑以下假设情况：（1）一种用于矫正中风后患者畸形并补偿功能缺损的手部矫形器；（2）一种用于创伤后提高脊柱稳定性的脊柱植入物。这两种器械均旨在供特定患者单独使用，并通过3D打印制造。由于定义的变更，这些产品可能不再被视为定制设备，而需要根据医疗器械法规（MDR）分类规则重新分类。因此，（1）本示例中的手部矫形器将被归类为I类器械（MDR分类规则1）；（2）脊柱植入物将属于最高风险等级（MDR分类规则8）。这些变化将给制造商带来额外的监管负担。例如，（1）手部矫形器和（2）脊柱植入物都将需要纳入唯一器械标识（UDI）系统。此外，脊柱植入物的符合性评估将需要公告机构参与，并且公告机构还需与欧洲委员会的专家小组进行咨询程序，导致审批流程延长，并要求脊柱植入物开展广泛的临床试验。总之，医生、医院和患者可能面临所需设备可及性受限的问题。

可能的修正案导致了进一步的、迄今尚未解决的问题。例如，尚不清楚如何对定制设备进行临床试验，或者当制造商需要更多时间生成详细技术文档以及对以往监管较宽松的设备进行审核和评估时，急需设备在多大程度上仍可继续通过逐案评估的方式实现。此外，制造商可能不再愿意将此类设备推向市场。结果，现有的定制设备可能会消失或被现成产品取代。也有可能制造商将被迫撤回其产品，因为他们根本无法承担由此带来的额外工作和费用。这意味着更高的要求可能危及现有企业的生存。此外，更高的人员费用可能导致医疗技术行业的创新能力受到抑制，因为人力和财力资源将从研发部门转向法规和质量保证。然而，3D打印定制医疗器械潜在变化的监管要求可能对患者安全产生积极影响，特别是对于脊柱植入物等高风险产品。对制造商提出的更高要求以及公告机构的必要参与，有助于确保医疗器械的安全性和有效性。

美利坚合众国

在美国，医疗器械由美国食品药品监督管理局（FDA）下属的器械与放射健康中心（CDRH）进行监管。1976年《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）的医疗器械修正案包含了定制器械豁免条款。2012年，《食品药品管理局安全与创新法案》（FDASIA）签署成为法律。FDASIA对定制器械的监管产生了重大影响。然而，FDA花了两年时间才发布关于这些变更的指南。

2016年10月，FDA发布了一项技术修正案，修订了FDA的定制设备的定义及其标准，此类设备可豁免510(k)和上市前批准。根据对《联邦食品、药品和化妆品法案》第520(b)条的修正案，“一种器械若满足以下新列出的法定要求，包括但不限于每个器械满足以下要求，则可被认定为定制医疗器械：
(1) 是根据个别医师、牙医（或其他具备特殊资质的人员）的指令创建或修改的。
(2) 必然偏离《联邦食品、药品和化妆品法案》第514条规定的适用性能标准或第515条的要求。
(3) 在美国未以成品形式通过制造商、进口商或分销商的标签或广告进行商业分销而普遍获得。
(4) 旨在治疗一种独特的病理或生理状况，且目前在国内没有其他可用的器械能够治疗该状况。
(5) 要么(a)旨在满足此类医师或牙医在其执业过程中（或由指定的其他具有特殊资质人员在执业过程中）的特殊需求，要么(b)旨在供某位由医师或牙医（或由指定的其他具有特殊资质人员）开具处方中明确指出的个体患者使用。
(6) 根据个体、医师或牙医的独特需求，以逐案评估的方式由组件组装而成，或进行制造和加工完成。
(7) 可能具有与商业分销器械（21美国法典第360j(b)条）相同的标准化设计特性、化学和材料成分以及制造工艺。”

定制器械豁免的新规定还包括以下限制：
（1）该器械用于治疗“足够罕见的疾病，以至于对这类器械进行临床调查是不切实际的”；
（2）该器械的生产必须“限制在每年每种特定器械类型不超过五个单位”；
以及（3）制造商需向美国食品药品监督管理局提交关于其提供的定制器械的年度报告”。

美国食品药品监督管理局是少数对定制设备的制造数量进行限制的司法管辖区之一。本质上，该机构明确表示，其将每年不超过五个单位的限制解释为按患者而非按使用次数计算。此外，只要因尺寸问题而额外制造的特定病例设备由开具处方的医生销毁或退回制造商，美国食品药品监督管理局不打算将其纳入此数量限制范围内。

随着美国使用增材制造的医疗器械数量不断增加，立法框架能否恰当地应对3D打印相关的特殊情形和工艺变得至关重要。因此，美国食品药品监督管理局于2017年发布了针对行业和FDA工作人员的指南文件，题为《增材制造医疗器械的技术考量》。该指南概述了与增材制造工艺相关的设计和制造考量，以及包含至少一个增材制造加工步骤的医疗器械的测试考量。这使得3D打印医疗器械的制造商能够符合监管要求。

此外，美国食品药品监督管理局（FDA）区分了定制器械和定制化器械。定制化器械通常被称为患者匹配医疗器械或患者专用医疗器械。根据FDA的定义，患者匹配设备是基于患者的解剖结构等个体特征进行适配的设备，其制造需在预定义的设计或性能范围内进行。需要注意的是，患者匹配设备默认并不满足定制器械豁免的要求。相反，该联邦机构要求此类设备必须符合《联邦食品、药品和化妆品法》第520(b)条规定的全部标准。在增材制造方面，FDA的指南指出：“增材制造特别适合制造患者匹配设备”。

澳大利亚

在澳大利亚，澳大利亚监管机构——治疗商品管理局（TGA）近年来对个性化医疗器械的监管框架进行了全面修订。TGA意识到，此前的《2002年治疗商品（医疗器械）法规》已不符合技术进步的要求，且随着3D打印医疗器械数量的增加，相关立法必须进行更新。因此，TGA目前发布了针对个性化医疗器械的监管变更。这些承诺的立法修正案自2021年2月25日起生效，并引入了个性化医疗器械的新定义。在此方面，TGA采用了IMDRF所给出的定义。

根据TGA的定义，定制医疗器械是指“由制造商 intended 的用于：
(1) 用于：
(a) 特定患者（预期接收者）的单独使用；或
(b) 特定医疗专业人员（预期接收者）在其执业过程中进行的单独使用；并且
(2) 是由制造商根据医疗专业人员（提出请求的医疗专业人员）的书面请求，并按照该医疗专业人员在请求中指定的特定设计特征（即使该设计是与制造商协商后制定的）进行制造的，且这些设计特征旨在解决：
(a) 预期受者的解剖和生理特征中的任一或两者；或
(b) 预期受者的病理状况；以及
(3) 提出请求的医疗专业人员已确定有必要采用此类医疗器械来解决(b)款所述事项，因为注册清单中没有其他种类的医疗器械可用于解决这些事项或以适当水平解决这些事项”。

在其立法修正案中，治疗用品管理局（TGA）明确指出，在新的监管框架下，目前供应的大多数定制设备将不符合上述定义，而将作为患者匹配设备进行监管。这些设备在澳大利亚上市前需纳入澳大利亚治疗商品注册簿（ARTG）。根据治疗用品管理局（TGA）的定义，患者匹配设备是指“一种医疗器械，其：
(1) 由制造商在特定设计范围内生产，以匹配：
(a) 特定个体的解剖和生理特征中的一项或两项；或
(b) 特定个体的病理状况；并且
(2) 由制造商进行设计（即使该设计是在与医疗专业人员协商后制定的）；并且
(3) 使用能够进行以下操作的生产工艺制造：
(a) 经过验证和/或确认；以及
(b) 可重复生产”。

此外，该修订对仍作为定制设备制造商的人员也产生了影响。未来必须满足更高的要求。例如，制造商需履行年度报告义务，报告其在上一个财政年度供应的定制设备情况。此外，制造商还需向预期用户提供每件定制医疗器械的相关信息，并允许治疗用品管理局（TGA）检查生产设施，同时必须保留设备相关文件：非植入式设备保留5年，植入式设备保留15年。

2021年11月，治疗用品管理局（TGA）发布了关于个性化医疗器械（包括3D打印设备）的指南修订版，其中考虑了适用法规的最新变化。指南明确指出，个性化医疗器械通常分为两类：
(1) 通常在临床实践中使用，但需要根据患者的具体情况对解剖结构或生理特征进行逐案评估调整的；以及
(2) 针对个体需求无法通过任何大规模生产的医疗器械满足的情况而生产的。

这两类设备需要不同的监管方法。第一类产品的生产可以实现大批量制造，从而实现标准化，而后者类别的设备则无法做到这一点。当前个性化医疗器械的法律框架构成了区分这两类设备及其相应法规的基础。

在指南的最新版本中，治疗用品管理局（TGA）还引入了针对患者匹配医疗器械的小批量豁免，允许企业在一财政年度内提供最多五件同种患者匹配设备，而无需纳入ARTG。此外，定制医疗器械过渡纳入ARTG的注册截止日期已延长12个月，至2022年8月25日。个性化医疗器械的立法修正案对医疗质量的影响程度目前尚不明确，因为过渡期仍在进行中。

摘要与展望

目前，与3D打印相关的定制医疗器械的监管框架在某些司法管辖区比其他地区更为完善。例如，欧盟内的法规需要进行调整，而澳大利亚最近修订了其关于个性化医疗器械的立法。在许多司法管辖区，当前医疗器械法规的重点主要仍放在传统制造的器械上。然而，由于增材制造的发展，全球范围内使用定制设备（包括低风险和高风险）的情况日益增多。由于3D打印能够前所未有地根据每位患者的解剖结构进行定制，因此在许多司法管辖区内，究竟何种产品被视为定制医疗器械的问题亟需解决或明确。这将为医疗行业中的增材制造提供更清晰的指导。此外，消除监管不确定性将有助于制造商更好地遵循相关监管要求以及该技术的重点领域。只有具备明确的指南，制造商才能应对可能出现的额外要求。将定制医疗器械重新认证为医疗器械，包括更新技术文档、因要求提高而需开展的新临床试验、上市后监督——所有这些都将增加制造商在人力和财力资源方面的额外支出。