AI赋能抗体人源化:攻克癌症治疗新靶点!MaXFlow驱动的人源化设计与亲和力成熟,破局抗体药物发现

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一、引言:抗体药物开发与人源化设计的必由之路

治疗性单克隆抗体已成为现代生物医药的基石。然而,从早期发现到最终成药,抗体分子必须跨越结构、免疫原性和亲和力等多重壁垒。

1.抗体的核心结构与“破局点”

抗体呈经典的“Y”型结构,主要由重链(Heavy Chain)和轻链(Light Chain)组成。

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决定抗体特异性结合目标抗原的关键区域被称为可变区(V区)。

在可变区内,存在六个高度多变的环状结构,即互补决定区(CDR,Complementarity Determining Regions),它们直接与抗原接触,决定了结合的亲和力与特异性。而支撑CDR构象的相对保守区域则被称为框架区(FR,Framework Regions)。抗体工程的核心,往往就是围绕CDR和FR区的精准改造展开。

2.为什么必须进行“抗体人源化”(Humanization)?

早期发现的抗体多来源于鼠源(如通过杂交瘤技术获得)。如果将纯鼠源抗体直接注射入人体,人体的免疫系统会将其识别为“外来异物”,从而引发人抗鼠抗体反应(HAMA反应)。这不仅会加速抗体药物的清除,导致药效迅速降低,还可能引发严重的过敏反应。

因此,必须通过计算与实验手段,将鼠源抗体的序列逐步替换为人源序列(通常是保留鼠源的CDR区,将其移植到人源的FR区支架上),在最大程度消除免疫原性的同时,保留其原有的特异性结合能力。

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3.亲和力成熟(Affinity Maturation):从“能结合”到“强结合”

在抗体人源化(尤其是CDR移植)的过程中,由于骨架(FR区)的改变,CDR区的微观构象往往会发生偏移,导致抗体对靶点的结合亲和力出现不同程度的下降。为了恢复甚至超越原有的药效,需要进行亲和力成熟改造。通过对关键结合位点进行理性设计或突变筛选,优化已有抗体的抗原结合活性。

传统的试错型实验耗时长、成本高。如今,以MaXFlow为代表的计算辅助平台,正通过高精度物理建模与前沿AI技术的结合,重塑这一流程。

二、靶点背景与项目挑战

氢巯基氧化酶1(QSOX1)是一种催化二硫键形成的酶,在腺癌及其他癌症中存在过度表达现象。成纤维细胞需要QSOX1的活性来组装细胞外基质(ECM)成分,这对于癌细胞的粘附和迁移至关重要。鉴于此,调控QSOX1的活性可能为对抗转移性癌症提供新的策略。

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目前,小鼠单克隆抗体mAb492.1(mαQSOX1)可以抑制人QSOX1的酶活性,能够阻断QSOX1对细胞外基质支持肿瘤生长和转移的作用,正被开发为一种潜在的癌症治疗药物。我们可以利用创腾科技MaXFlow计算平台,打通该鼠源抗体从人源化预测、结构验证到亲和力成熟的全流程闭环。

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三、MaXFlow核心计算流程与成果解析

MaXFlow平台内置了高度自动化的“抗体人源化及突变热点分析”工作流,将序列预测、结构模拟与深度学习无缝结合。

1.智能抗体人源化预测

平台首先读取鼠源抗体序列,通过内置组件进行抗体序列注释与人源化预测。

  • 序列比对与优化:平台自动输出一致性序列比对结果,清晰对比“MXF”、“原鼠源”以及“原人源化”序列在轻重链上的差异。在保证CDR区核心构象的前提下,智能替换FR序列,显著降低免疫原性风险。

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2.高精度抗体-抗原对接与结构验证

为了验证人源化抗体的结合构象,MaXFlow提供了精准的抗体-抗原对接功能。

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  • 结构复现与比对:小鼠单克隆抗体-QSOX1复合物(晶体结构PDB ID:4IJ3)的对接RMSD为1.39Å。
  • 人源化结构验证:MaXFlow生成的人源化抗体-QSOX1复合物对接结构与原人源化晶体结构(PDB ID:8AON)叠合,RMSD为2.23Å。

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3.动力学模拟与结合自由能评估(MMPBSA)

平台引入了分子动力学(MD)模拟和结合自由能计算,以动态视角评估复合物稳定性

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  • 系统稳定性:10ns的动力学模拟显示,MXF人源化抗体-抗原复合物的RMSD趋于稳定,表明复合物逐步调整至稳定的结合模式。
  • 结合能跃升:取后3/4轨迹计算结合自由能,MXF人源化抗体的∆G达到了-74.86kcal/mol。这一数值显著优于优化前的原鼠源抗体(-65.18kcal/mol)和原人源化抗体(-62.64kcal/mol)。
  • 结构稳定:提取的MD轨迹结构抗体Cα RMSD仅为1.82Å。这表明,经MaXFlow设计的抗体仍保持原有结合构象,未损失结合亲和力。

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4.丙氨酸扫描与突变热点分析

为进一步指导亲和力成熟,MaXFlow利用丙氨酸扫描技术精确确定热点残基。

  • 能量判定标准:平台自动计算突变前后的能量差(∆∆G)。∆∆G>1.0kcal/mol提示亲和力下降(保守位点);∆∆G<-1.0kcal/mol提示亲和力提升空间。
  • 关键热点发现:扫描精准定位了多个∆∆G>2.0kcal/mol的热点残基,例如TYR92 (9.10kcal/mol)、TRP52 (9.47kcal/mol)和ARG56 (9.68kcal/mol),为后续的靶向突变指明了方向。

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5.基于深度学习的CDR区优化

在明确热点后,MaXFlow结合前沿AI技术,执行抗体CDR区优化。

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  • AI智能演化:通过深度学习神经网络基于抗原结构,生成具有良好的抗原亲和性的新抗体。
  • 亲和力显著提升:生成的候选抗体中,结合MMPBSA方法进一步计算结合自由能,动力学轨迹计算结果显示,优化后的“抗体C”结合自由能跃升至-81.77kcal/mol,实现了真正的结合亲和力提高。

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四、总结:MaXFlow驱动的人源化设计与亲和力成熟

在这个QSOX1靶点的实战案例中,MaXFlow展现了其作为新一代分子设计计算平台的深厚实力:不仅将序列预测、结构对接、MD模拟与AI生成无缝串联,更通过严谨的自由能计算与丙氨酸扫描探明了物理化学机制。最终输出的候选分子在结合构象稳定性和亲和力指标上,均交出了令人满意的答卷。

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B. Palm", title = "Prediction as a candidate for learning deep hierarchical models of data", year = "2012",}```Contact: rasmusbergpalm at gmail dot comDirectories included in the toolbox-----------------------------------`NN/` - A library for Feedforward Backpropagation Neural Networks`CNN/` - A library for Convolutional Neural Networks`DBN/` - A library for Deep Belief Networks`SAE/` - A library for Stacked Auto-Encoders`CAE/` - A library for Convolutional Auto-Encoders`util/` - Utility functions used by the libraries`data/` - Data used by the examples`tests/` - unit tests to verify toolbox is workingFor references on each library check REFS.mdSetup-----1. Download.2. addpath(genpath('DeepLearnToolbox'));Example: Deep Belief Network---------------------```matlabfunction test_example_DBNload mnist_uint8;train_x = double(train_x) / 255;test_x = double(test_x) / 255;train_y = double(train_y);test_y = double(test_y);%% ex1 train a 100 hidden unit RBM and visualize its weightsrand('state',0)dbn.sizes = [100];opts.numepochs = 1;opts.batchsize = 100;opts.momentum = 0;opts.alpha = 1;dbn = dbnsetup(dbn, train_x, opts);dbn = dbntrain(dbn, train_x, opts);figure; visualize(dbn.rbm{1}.W'); % Visualize the RBM weights%% ex2 train a 100-100 hidden unit DBN and use its weights to initialize a NNrand('state',0)%train dbndbn.sizes = [100 100];opts.numepochs = 1;opts.batchsize = 100;opts.momentum = 0;opts.alpha = 1;dbn = dbnsetup(dbn, train_x, opts);dbn = dbntrain(dbn, train_x, opts);%unfold dbn to nnnn = dbnunfoldtonn(dbn, 10);nn.activation_function = 'sigm';%train nnopts.numepochs = 1;opts.batchsize = 100;nn = nntrain(nn, train_x, train_y, opts);[er, bad] = nntest(nn, test_x, test_y);assert(er < 0.10, 'Too big error');```Example: Stacked Auto-Encoders---------------------```matlabfunction test_example_SAEload mnist_uint8;train_x = double(train_x)/255;test_x = double(test_x)/255;train_y = double(train_y);test_y = double(test_y);%% ex1 train a 100 hidden unit SDAE and use it to initialize a FFNN% Setup and train a stacked denoising autoencoder (SDAE)rand('state',0)sae = saesetup([784 100]);sae.ae{1}.activation_function = 'sigm';sae.ae{1}.learningRate = 1;sae.ae{1}.inputZeroMaskedFraction = 0.5;opts.numepochs = 1;opts.batchsize = 100;sae = saetrain(sae, train_x, opts);visualize(sae.ae{1}.W{1}(:,2:end)')% Use the SDAE to initialize a FFNNnn = nnsetup([784 100 10]);nn.activation_function = 'sigm';nn.learningRate = 1;nn.W{1} = sae.ae{1}.W{1};% Train the FFNNopts.numepochs = 1;opts.batchsize = 100;nn = nntrain(nn, train_x, train_y, opts);[er, bad] = nntest(nn, test_x, test_y);assert(er < 0.16, 'Too big error');```Example: Convolutional Neural Nets---------------------```matlabfunction test_example_CNNload mnist_uint8;train_x = double(reshape(train_x',28,28,60000))/255;test_x = double(reshape(test_x',28,28,10000))/255;train_y = double(train_y');test_y = double(test_y');%% ex1 Train a 6c-2s-12c-2s Convolutional neural network %will run 1 epoch in about 200 second and get around 11% error. %With 100 epochs you'll get around 1.2% errorrand('state',0)cnn.layers = { struct('type', 'i') %input layer struct('type', 'c', 'outputmaps', 6, 'kernelsize', 5) %convolution layer struct('type', 's', 'scale', 2) %sub sampling layer struct('type', 'c', 'outputmaps', 12, 'kernelsize', 5) %convolution layer struct('type', 's', 'scale', 2) %subsampling layer};cnn = cnnsetup(cnn, train_x, train_y);opts.alpha = 1;opts.batchsize = 50;opts.numepochs = 1;cnn = cnntrain(cnn, train_x, train_y, opts);[er, bad] = cnntest(cnn, test_x, test_y);%plot mean squared errorfigure; plot(cnn.rL);assert(er<0.12, 'Too big error');```Example: Neural Networks---------------------```matlabfunction test_example_NNload mnist_uint8;train_x = double(train_x) / 255;test_x = double(test_x) / 255;train_y = double(train_y);test_y = double(test_y);% normalize[train_x, mu, sigma] = zscore(train_x);test_x = normalize(test_x, mu, sigma);%% ex1 vanilla neural netrand('state',0)nn = nnsetup([784 100 10]);opts.numepochs = 1; % Number of full sweeps through dataopts.batchsize = 100; % Take a mean gradient step over this many samples[nn, L] = nntrain(nn, train_x, train_y, opts);[er, bad] = nntest(nn, test_x, test_y);assert(er < 0.08, 'Too big error');%% ex2 neural net with L2 weight decayrand('state',0)nn = nnsetup([784 100 10]);nn.weightPenaltyL2 = 1e-4; % L2 weight decayopts.numepochs = 1; % Number of full sweeps through dataopts.batchsize = 100; % Take a mean gradient step over this many samplesnn = nntrain(nn, train_x, train_y, opts);[er, bad] = nntest(nn, test_x, test_y);assert(er < 0.1, 'Too big error');%% ex3 neural net with dropoutrand('state',0)nn = nnsetup([784 100 10]);nn.dropoutFraction = 0.5; % Dropout fraction opts.numepochs = 1; % Number of full sweeps through dataopts.batchsize = 100; % Take a mean gradient step over this many samplesnn = nntrain(nn, train_x, train_y, opts);[er, bad] = nntest(nn, test_x, test_y);assert(er < 0.1, 'Too big error');%% ex4 neural net with sigmoid activation functionrand('state',0)nn = nnsetup([784 100 10]);nn.activation_function = 'sigm'; % Sigmoid activation functionnn.learningRate = 1; % Sigm require a lower learning rateopts.numepochs = 1; % Number of full sweeps through dataopts.batchsize = 100; % Take a mean gradient step over this many samplesnn = nntrain(nn, train_x, train_y, opts);[er, bad] = nntest(nn, test_x, test_y);assert(er < 0.1, 'Too big error');%% ex5 plotting functionalityrand('state',0)nn = nnsetup([784 20 10]);opts.numepochs = 5; % Number of full sweeps through datann.output = 'softmax'; % use softmax outputopts.batchsize = 1000; % Take a mean gradient step over this many samplesopts.plot = 1; % enable plottingnn = nntrain(nn, train_x, train_y, opts);[er, bad] = nntest(nn, test_x, test_y);assert(er < 0.1, 'Too big error');%% ex6 neural net with sigmoid activation and plotting of validation and training error% split training data into training and validation datavx = train_x(1:10000,:);tx = train_x(10001:end,:);vy = train_y(1:10000,:);ty = train_y(10001:end,:);rand('state',0)nn = nnsetup([784 20 10]); nn.output = 'softmax'; % use softmax outputopts.numepochs = 5; % Number of full sweeps through dataopts.batchsize = 1000; % Take a mean gradient step over this many samplesopts.plot = 1; % enable plottingnn = nntrain(nn, tx, ty, opts, vx, vy); % nntrain takes validation set as last two arguments (optionally)[er, bad] = nntest(nn, test_x, test_y);assert(er < 0.1, 'Too big error');```[![Bitdeli Badge](https://d2weczhvl823v0.cloudfront.net/rasmusbergpalm/deeplearntoolbox/trend.png)](https://bitdeli.com/free "Bitdeli Badge")

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概念图有氛围,不代表能直接用于镜头预演。本文围绕剧本拆镜、资料与尺度假设、场景白模、机位走位、动作节拍和网页审片,介绍 AI 生成 3D 场景的预演流程。通过稳定对象与相机编号、统一镜头表、意见关联版本和三轮审核,让讨论落到具体镜头,同时明确白模与网页预演不能替代真实场地勘景及现场安全判断。

Solange__的博客 574

技术拆解:AI 答案里出现了可点商品链接,GEM优化 的落地链路长什么样

AI 答案里开始出现可点击的商品链接。据 2026 年 11 月 1 日海报新闻记者实测,向豆包问「秋冬护肤品推荐」,回答里除了选购建议,还带上了具体产品、核心成分、电商参考价和能直接点开的跳转链接。这件事对做 GEM优化 的人来说,是「被选择」那一层第一次有了可拆解、可配置、可量化的商业入口。下面把结构、量化与标注边界讲清楚。

RoseMarketing的博客 427
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