AI4S在药物发现上的应用 :基于配体和结构发现靶向微观蛋白秋水碱部位的潜在小分子-优快云博客

1、文献内容简介

微管是真核细胞中由α-和β-微管蛋白异二聚体从头到尾形成的细胞骨架的关键元素。此外，微管在广泛的细胞功能中发挥着重要作用，包括纺锤体形成、细胞形状维持以及细胞器运动的细胞质和细胞内运输。微管的功能取决于其连续聚合和解聚的动态特性。微管动态平衡的破坏可诱导细胞周期停滞，最终导致细胞凋亡。因此，微管作为抗癌治疗的重要靶点受到了广泛关注。

越来越多的研究表明，靶向微管蛋白-秋水仙碱结合位点的抑制剂（CBSIs）可能代表潜在的候选药物，因为它们可以通过抑制微管蛋白聚合来稳定微管，从而克服耐药性的局限性，提高其潜在的临床效益。通过药物化学家的广泛努力，已经发现了多种针对秋水仙碱结合位点的潜在微管蛋白抑制剂；然而，FDA批准的微管蛋白-秋水仙碱位点结合剂目前还不能作为抗癌药物使用。因此，仍然需要发现针对微管蛋白秋水仙碱结合位点的新颖多样的分子。

计算方法在药物设计或优化的早期阶段起着重要作用，因为它们可以为识别新的微管蛋白CBSIs提供快速有效的筛选方法。在文献研究中，作者收集了1076个可分为CBSIs和非CBSIs的分子，并基于分子指纹，使用单树（ST）、随机森林（RF）和朴素贝叶斯（NB）技术建立了分类模型。通过将最完善的分类模型与分子对接和基于相似性的模拟搜索相结合，设计了一种完整虚拟筛选方法，以识别新的CBSI（图1）。

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图1 用于识别具有抗癌活性的新CBSI的完成虚拟筛选方法流程图

2、MaXFlow应用于第一轮虚拟筛选苗头化合物（hits）

文章在第一轮VS中，对原始SPECS化合物库使用Lipinski’s五原则和Veber法则移除重复分子，获得了一个优化的库（约195273个化合物）。进一步利用两个已建立的CBIS预测模型（NB_FCFP_8和NB_FCFP_12）筛选优化库。根据最高EstPGood评分（Cscore>0.910），两个模型预测筛选出总共30327个潜在新CBSI的苗头化合物，后续进一步用分子对接进行筛选。来自两个CBSI预测模型的最佳共识结构首先被对接，并使用Glide SP评分进行评分。上一步保存的前5000个结构被重新对接，并通过Glide XP评分重新评分。在对接程序后，对500个Glide XP得分最高的化合物进行骨架聚类和可视化分析。这一步确保所选候选对象具有独特的骨架、相对较高的对接分数以及合理的结合模式。最后，从SPECS中选择并购买了40种化合物，用于后续实验验证。

（1）在确定CBIS预测模型时，文章使用三种机器学习方法：1）朴素贝叶斯（naive Bayes，NB），2）单株树（ST）；3），随机森林（RF），基于1076种与微管蛋白秋水仙碱位点结合的抑制剂数据构建了总共468个模型。对于训练集和测试集，最佳模型的总体预测准确率均超过85.12%。

目前MaXFlow平台中可以基于功能组件和工作流技术，将机器学习全流程自动化，降低利用机器学习的门槛。MaXFlow实现文章中工作的工作流如下图所示：

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图2 分子指纹描述符计算

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图3 不同机器学习方法建立CBIS预测模型

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图4 随机森林分类算法结果呈现

（2）MaXFlow平台可实现小分子对接、多蛋白对接及抗体对接，针对两个CBSI预测模型的最佳共识结构，在MaXFlow平台中可按照如下工作流进行高通量对接，并基于结合能进行排序筛选：

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图5 高通量分子对接工作流

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图6 分子对接工作流结果呈现

3、MaXFlow应用于新型CBSI的ADME/T性能预测

文章中评估了23g和三种著名的CBSI（秋水仙碱、CA-4和VERU-111）的ADME/T特性，预测出23g与秋水仙碱、CA-4和VERU-111相比没有毒性风险。MaXFlow的ADMET模型可以对药物的常见ADMET性质进行预测。

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图7 ADME/T性能预测工作流

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图8 ADME/T性能预测结果呈现

参考文献：Ligand- and structural-based discovery of potential small molecules that target the colchicine site of tubulin for cancer treatment，European Journal of Medicinal Chemistry 196 (2020) 112328