在单细胞生物学研究中，测量技术的飞速发展正不断拓宽科学探索的边界。多重成像、单细胞转录组测序（scRNA-seq）、染色质开放性测序（scATAC-seq）及蛋白丰度检测等领域的突破，使研究者得以从转录调控、染色质状态、蛋白表达、形态结构等多个维度，对单个细胞进行全景式观测。这些多模态数据从不同层面解读生命密码，其互补融合为揭示细胞异质性、探寻疾病机制提供了前所未有的契机。
然而，面对这些高通量数据，当前的分析方法仍存在显著局限。主流策略多采用对各模态单独分析后再行比对，不仅效率低下，更难以捕捉模态间的深层关联；另一类方法通过表征学习将多模态数据整合至同一潜在空间，却往往将共享信息与模态特异性信息混为一谈，模糊了各维度对细胞功能的独特贡献。
这一问题在配对 scATAC-seq 与 scRNA-seq 数据的整合分析中尤为突出。传统方法常将染色质可及性粗粒化为基因水平，以便与基因表达进行比对。这种做法虽然简化了问题，却可能丢弃染色质层面的精细结构信息，且仅适用于特征相对一致的数据类型。而线性模型、生成对抗网络等更复杂的整合方法，要么难以适配成像等非结构化数据，要么在分离共享与特异性信息方面表现不佳，难以满足不断增长的大型生物样本库多模态数据分析需求。
正因如此，随着单细胞技术的持续演进和数据规模的迅猛增长，如何高效、自动化地整合多模态数据，同时清晰解耦共享信息与模态特异性信息，已成为当前单细胞生物学面临的一项核心挑战。
针对这一难题，麻省理工学院与瑞士苏黎世联邦理工学院的联合研究团队，提出了一个通用深度学习计算框架 APOLLO（Autoencoder with a Partially Overlapping Latent space learned through Latent Optimization，即通过潜变量优化学习部分重叠潜空间的自编码器）。该框架通过显式建模共享信息和模态特异性信息，为更全面、精准地解析细胞状态及其调控逻辑提供了一条可行的技术路径。
相关研究成果以「Partially shared multi-modal embedding learns holistic representation of cell state」为题，已发表于 Nature Computational Science。
研究亮点：
* 该研究提出了一个能够自动且显式地解耦多模态数据中「共享信息」与「模态特异性信息」的通用深度学习框架APOLLO
* APOLLO 通过为每种模态配备自编码器并采用两步训练策略，学习一个部分重叠的潜在空间，从而有效识别并区分多种模态间共同捕捉的生物学信号
* APOLLO 能揭示蛋白亚细胞定位差异与不同细胞区室形态之间的关联，从而将分析从纯粹的组学数据拓展至空间形态学领域
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s43588-025-00948-w
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数据集：涵盖测序与成像的综合性验证
为全面评估 APOLLO 框架的性能，研究采用多个公开的多模态单细胞数据集，涵盖测序与成像两种技术类型。
测序数据方面，研究人员首先使用 SHARE-seq 技术测量的配对单细胞转录组（scRNA-seq）和染色质开放性（scATAC-seq）数据，验证 APOLLO 能否自动识别并区分由转录组和染色质可及性共同捕捉的基因活性，以及仅由其中单一模态捕捉的基因活性。
其次，研究人员利用 CITE-seq 获取的配对 scRNA-seq 和细胞表面蛋白丰度数据，进一步检验模型对测序类数据的适用性。该 CITE-seq 数据集来源于小鼠脾脏和淋巴结，包含两组经独立实验处理的野生型小鼠样本，不仅可用于评估细胞类型分辨能力，还揭示了由小鼠个体来源不同带来的实验批次效应。
成像数据方面，研究人员引入一个人类外周血单个核细胞（PBMC）的多重成像数据集，涵盖 40 名患者共 32,345 个细胞，诊断结果分为健康、脑膜瘤、胶质瘤和头颈部肿瘤四类。每位患者均采集两套基于不同抗体组合的成像数据：一套使用 DAPI 标记染色质，并结合 CD4、CD8、CD16 抗体染色；另一套同样使用 DAPI 染色，但结合核纤层蛋白、CD3 和 γH2AX 抗体染色。
通过该数据集测试发现，APOLLO 能够识别染色质结构和蛋白定位中与两种模态共享的细胞状态信息，以及仅由单一模态捕捉的形态学特征。此外，结合微管、内质网等额外的细胞染色标记，研究还利用人类蛋白质图谱（HPA）的多重成像数据证明，APOLLO 可用于揭示蛋白亚细胞定位差异与不同细胞区室形态之间的关联。
APOLLO 模型：一种采用潜在优化策略的自编码器
针对现有多模态整合方法常将共享信息与模态特异性信息混为一谈的问题，该研究提出的 APOLLO 框架通过潜在优化学习部分重叠潜在空间的自编码器，旨在自动学习并有效解耦多种模态中的共享信息与特有信息。与常规自编码器对所有潜在维度进行统一对齐不同，APOLLO 仅对部分潜在维度执行跨模态对齐，保留其余维度用于表征各模态特有的信息，从而在模型设计上实现了共享信息与特异性信息的明确分离。
模型架构方面，APOLLO 为每种数据模态配备一个自编码器，并可根据任务需要引入额外解码器。编码器和解码器采用适配特定模态的神经网络结构，例如成像数据使用卷积网络，基因表达数据使用全连接网络，以充分捕捉各模态的数据特性。潜在空间被明确划分为共享潜在特征与模态特异性潜在特征两部分，其中共享潜在空间的维度通常设置得远大于模态特异性空间，以确保跨模态共有信息的充分表征。
如下图所示，APOLLO 的训练过程分为两步：第一步聚焦于各模态解码器的训练，同时同步更新潜在空间，核心目标是使解码器能够从潜在空间中精确重构输入数据。若任务需强化共享信息表征并实现跨模态预测，还会引入两个额外解码器，将共享潜在空间分别映射至各模态，并通过最小化重构损失完成训练。
第二步训练模态特异性编码器，将各数据模态映射至对应的潜在空间，通过最小化均方误差，实现对未参与训练样本的潜在空间嵌入推断，从而确保模型具备良好的泛化能力。
APOLLO 采用的两步训练过程
模型验证方面，研究首先在 5 组具有已知真实潜在结构的模拟数据集上测试 APOLLO 的解耦性能，结果表明无论共享与特异性潜在特征之间存在何种依赖关系，模型均能保持稳定性能。进一步在真实数据上的验证显示，APOLLO 对部分信息共享的显式学习不仅能够解耦多模态信息，还能实现精准的跨模态预测，例如从染色质成像预测未检测的蛋白。
总体而言，APOLLO 通过学习部分共享的潜在空间，有效解耦并解读多模态数据集中的共享信息和模态特异性信息，为挖掘生物学机制提供了通用框架。
超越传统多模态整合框架，更全面理解细胞状态
为全面评估 APOLLO 模型的通用性与核心优势，研究围绕配对测序数据整合、染色质与蛋白成像整合、跨模态预测、形态学特征识别及蛋白亚细胞定位探究 5 个方向设计了一系列实验。
在配对测序数据整合中，SHARE-seq 实验显示，在共享空间基础上加入模态特异性空间可显著提升细胞类型分类准确率，证明特异性空间能捕捉共享空间未包含的生物学信息。
潜在空间解读表明，RNA 特异性空间富集细胞周期相关基因，ATAC 特异性空间富集转录调控相关染色质开放区域，共享空间则富集已知转录因子及调控通路，验证了解耦结果的生物学意义。CITE-seq 实验中，APOLLO 成功将细胞类型与批次效应分离至共享空间与 RNA 特异性空间，而现有整合方法无法实现此类解耦，凸显了模型在测序类数据整合中的独特优势。
每个潜在空间的差异表达基因
将 APOLLO 应用于 CITE-seq 数据集
针对成像数据，APOLLO 能精准重构未参与训练患者的细胞成像。在从染色质预测未检测蛋白的跨模态任务中，APOLLO 显著优于传统图像修复方法；下游表型分类显示，基于预测蛋白成像的分类准确率与真实成像相近，其中 CD3 蛋白预测效果最优，证实预测结果可有效用于生物学发现。
不同输入类型对模型预测性能的比较
形态学特征识别任务中，共享空间主要捕捉染色质形态特征（如核面积、异染色质体积），而 γH2AX 焦点计数等蛋白特异性特征仅存在于对应特异性空间。特征消融实验表明，移除该特征会显著降低表型分类准确率，进一步验证了解耦的准确性。
显示每种代表性形态时间比例的 heatmaps
在蛋白亚细胞定位探究中，将 APOLLO 应用于 U2OS 细胞成像数据，发现蛋白核内定位差异可由不同细胞区室特征捕捉。例如 DDB1 的核内定位与内质网、微管形态相关，而 CLNS1A 仅与细胞核形态相关。这一结果表明，模型可推广至多种成像组合，为解析蛋白定位与细胞形态的关联提供了新视角。
APOLLO 模拟蛋白质亚细胞定位的不同细胞成分
单细胞多模态数据整合的落地
单细胞多模态数据整合正成为解析细胞异质性、揭示疾病机制、推动精准医疗发展的核心技术方向，目前已引发全球学术界的广泛关注。
例如，剑桥大学 Babraham 研究所的 Peter Rugg-Gunn 团队开发的 scMTR-seq 技术，首次在单细胞层面实现了 6 种组蛋白修饰与全转录组的同时捕获，攻克了表观遗传学研究领域长达十年的技术瓶颈。
论文标题：
Combinatorial profiling of multiple histone modifications and transcriptome in single cells using scMTR-seq
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu3308
斯坦福大学研究团队提出的 CellFuse 框架，则基于监督对比学习构建共享嵌入空间，专为特征重叠有限的多模态整合场景设计，能够实现细胞类型精准预测及跨模态、跨实验条件的无缝整合。在健康 PBMC、骨髓、CAR-T 治疗淋巴瘤以及肿瘤组织等多个数据集上的测试表明，该框架在整合质量与运行效率方面均优于现有方法。
论文标题：
CellFuse Enables Multi-modal Integration of Single-cell and Spatial Proteomics data
论文链接：
https://doi.org/10.1101/2025.07.23.665976
同时，全球生物科技与医疗健康领域的领军企业正加速布局单细胞多模态数据整合技术，聚焦临床转化、药物研发和精准诊疗等核心场景，推动前沿成果向实际应用转化。德国 BioNTech 公司便将这一技术应用于肿瘤免疫治疗与个性化疫苗研发，通过整合单细胞 RNA 测序、蛋白表达谱和空间转录组数据，精准解析肿瘤微环境中的细胞异质性，识别关键免疫细胞亚型及相关生物标志物，为个性化肿瘤疫苗的设计与优化提供了核心数据支撑，显著提升了疫苗的靶向性与有效性。
可以预见，在多模态整合技术持续突破的推动下，单细胞层面的生命解码终将从愿景走向现实，为精准医学的未来注入更强劲的动能。
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