盛年不重来，一日难再晨。一直以来，「时间」似涓涓流水，永不停息且难以逆转， 时光流转所带来的衰老困扰着一代又一代人。古有秦始皇、汉武帝、唐太宗等伟大帝王寻仙问道追求长生，亦有传说中的亚瑟王圣杯得之即可返老还童。当时代的指针落在 21 世纪，随着人们对于生命科学的研究不断深入，虽然已经鲜有人提及「永生」，但围绕抗衰老的研究却从未停止。尤其是在全球老龄化问题加剧之际，越来越多的研究团队及企业开始将快速迭代的 AI 技术应用于相关问题的研究之中。
不久前，生物科技公司 NewLimit 宣布完成 1.3 亿美元 B 轮融资，再度点燃市场对于 AI + 抗衰老研究的关注。这家专注于抗衰老赛道的初创公司自 2021 年宣布成立后，除了 1.05 亿美元初始资金的加持外，先后获得了 4 千万美元的 A 轮融资及上述 B 轮融资，估值已经达 8.1 亿美元。而支撑 NewLimit 持续斩获投资人青睐的核心原因不仅仅是其踏入了这个颇具发展前景的前沿领域，更加是其在研发端构建的「AI + 实验室」闭环，公司基于这套「Lab-in-a-loop」模式已经研发出 3 种原型药物，能够对肝细胞进行重编程。
专注于表观遗传重编程，构建 AI + 实验闭环
诚然，抗衰老与广义的长寿有着微妙区别，即健康状态。众所周知，人的身体机能大多是随年龄增长而每况愈下，所以有些人排斥「长寿」往往是因为联想到了将一种年老体衰、甚至是疾病缠身的状态无限延长，而带来的痛苦与绝望。而抗衰老的核心目标则是延长人类的健康寿命（healthspan），延缓甚至是逆转生理上的衰退。
目前，抗衰老研究的主要方向包括了延缓细胞衰老（Cellular Senescence）、表观遗传重编程（Epigenetic Reprogramming）、免疫系统重塑等等。其中，表观遗传指的是不改变 DNA 序列本身，而通过调控 DNA 的化学修饰（如甲基化、组蛋白修饰等）来影响基因表达。「表观遗传重编程」指的是通过人为干预，将这些修饰重置，使细胞恢复更年轻、更具可塑性的状态。
表观遗传重编程可以说是从根本上逆转了细胞「生物学年龄」，不仅缓解衰老症状，还能够改善细胞结构与功能。具体而言，表观遗传调控的目标主要是调节蛋白和修饰酶，这意味着其极易与 GenAI、mRNA 技术、药物筛选平台等先进工具结合。例如通过 AI 建模预测最优转录因子组合，基于 mRNA 递送技术进行短期可控表达等等。目前，其在抗衰老、组织再生、神经退行性疾病、代谢病等多个方向，都已进入临床前或早期临床验证阶段。
也正因如此，NewLimit 计划早期专注于表观遗传重编程方法机制。公司创始人之一、加密货币交易平台 Coinbase 联合创始人兼 CEO Brian Armstrong 曾在公司宣布成立的公开信中介绍道，NewLimit 将从深入研究衰老的表观遗传驱动因素入手，开发能够再生组织、用于治疗特定患者群体的产品。「我们将首先使用人类原代细胞和参考物种，构建机器学习模型，以识别哪些染色质特征会随着年龄发生变化，这些变化中哪些可能是衰老过程的成因，并最终开发出能够减缓、停止甚至逆转这一过程的治疗方法」。
NewLimit 首批组合筛选演示实验中细胞图谱的潜伏嵌入
具体到技术层面，传统重编程干预的设计通常依赖启发式方法选择一组转录因子，然后测试这些因子是否能诱导与目标细胞表型相关的「标志物」。这种方法已被用于开发多种能在不同细胞类型间转换的重编程技术。然而，该方法受到简化读数、实验规模较小以及假设生成依赖经验等限制。
NewLimit 所构建的技术平台结合了单细胞组学、池化扰动筛选（pooled perturbation screening）和机器学习以克服这些挑战。
* 利用单细胞组学评估重编程效果
表观遗传状态中的细微变化（例如同一类型中健康细胞与患病细胞之间的差异）通常无法通过少数几个标志基因准确捕捉。而基于单细胞组学手段来衡量重编程效果，则能够利用丰富的细胞状态数据来评估干预结果，并进行远多于传统方法的实验。
* 池化重编程筛选
池化筛选技术能够实现在同一细胞群体中同时开展数百到数千个实验，包括各种重编程因子的组合，且无需繁琐的分子生物学流程。基于此，NewLimit 能够大幅扩展重编程假设的探索范围。
* 机器学习指导表观遗传程序设计
即便在单细胞组学和池化筛选技术的加持下，潜在的重编程策略数量仍远远超出实验室可测试的范围。而机器学习方法能够预测新实验的结果，并以数据驱动的方式智能搜索实验空间，利用过往实验数据指导后续实验的设计，从而实现严谨高效的闭环优化。
公司联合创始人兼总裁 Jacob Kimmel 介绍道，「我们借鉴设计-构建-测试-学习（Design-Build-Test-Learn）工程框架，专注于提升人工可测试的重编程假设数量以及从每次实验中获取的信息量，并整合历史实验信息，让每一个实验都能更好地指导未来实验的设计」。他提出，「AI 模型让我们能够在模拟环境中运行所有实验，然后只对最有前景的一小部分进行后续验证」。随后，来自实际实验的数据点会被用于重新训练 AI 模型，这一过程被该公司称为 Lab-in-a-loop。
硅谷超强跨界组合，科技-资本-科研全面覆盖
不难发现，NewLimit 采取的方法不同于传统药企，其并非从靶点出发寻找分子，而是更像在进行「细胞工程」，即 AI 模型对数以千计的基因调控路径进行模拟预测，设计可能具有抗衰老效果的基因表达模式。随后，实验团队使用 CRISPR、表观调控因子或小分子药物来诱导这些表达组合，并观察老化细胞的表现是否得到改善。
而这种横跨 AI 与生命科学的研发模式无疑也对团队成果的构成提出了极大挑战。最初，NewLimit 由细胞生物学、基因组学、计算生物学、机器学习等领域的专家组成，其创始团队更是横跨了前沿科技、风险投资以及表观遗传重编程这一垂直领域。
其中，Brian Armstrong 以美国首家上市的加密货币交易平台 Coinbase 的联合创始人而被大众熟知，他曾在德克萨斯州的莱斯大学（Rice University）获得了计算机科学和经济学的双学士学位，并继续获得了计算机科学硕士学位，毕业后曾在 IBM 担任开发人员，并在 Airbnb 担任软件工程师。
图源：Brian Armstrong 个人主页
2012 年，他加入 Y Combinator 的创业加速器计划，并凭借其 15 万美元投资创立了 Coinbase。2021 年，Coinbase 在纳斯达克交易所上市，同年，New Limit 成立，Armstrong 将公司上市所获得的财富投入到了这个他认为尚未充分发展的技术领域。
* Brian Armstrong 个人主页：Brian Armstrong
公司的另一位元老级人物 Blake Byers，集科学家、投资人和创业者的丰富经历于一身。在学术研究方面，他拥有斯坦福大学的生物工程博士和硕士学位，以及杜克大学的生物医学工程和经济学双学士学位，其研究工作涵盖了动脉粥样硬化、诱导多能干细胞、神经退行性疾病和光遗传学控制的人类神经移植等领域。尤其是其在博士期间的研究，主要集中于合成生物学与生物信息学，积累了丰富的基因调控、蛋白质工程等方向的基础科研经验。
图源：Blake Byers 个人 X 账号
也正是这些一线科研经验帮助其加入 Google Ventures（GV）成为最年轻的合伙人之一后，主导了多个知名生物科技初创公司的投资决策。Blake Byers 尤其关注于使用 AI 赋能生物研究的公司，如基因编辑公司 Editas Medicine、后来被罗氏收购的肿瘤数据平台公司 Flatiron Health，同时他还孵化了一家专注于新抗原 T 细胞疗法的公司 PACT Pharma，并担任该公司的董事会主席。他在 GV 担任合伙人的 10 年间投资了 38 家公司，其中：10 家公司已成功上市，17 家仍在运营。
*上述数据截至 2024 年夏。
*Blake Byers 个人主页：Blake Byers
2021 年，Byers 离开 GV，创立了自己的投资公司 Byers Capital，专注于技术和生物技术领域的早期投资。他的投资版图遍布 superintelligence、数学推理、代码 agent、大规模药物开发、脑机接口以及人类健康寿命延长等领域，其中不乏大家耳熟能详的企业——SpaceX、Neuralink。
与前两位不同，Jacob Kimmel 的主要精力都集中于科研事业。他在加州大学旧金山分校（UCSF）获得了博士学位，师从 Wallace Marshall 和 Andrew Brack，其在博士论文中便开始研究从时间序列成像数据中推断细胞状态变化的方法，实现了肌肉干细胞激活速率的测量，帮助其初窥与年龄相关的肌肉干细胞变化。
图源：Jacob Kimmel 个人主页
随后，他加入了由谷歌在 2013 年成立的 Calico Life Sciences LLC，这是一家专注于人类衰老机制研究的公司，Jacob Kimmel 在职期间担任了首席研究员（Principal Investigator）和计算研究员（Computational Fellow），并在 Calico 的计算团队中担任数据科学家，其领导的实验室专注于重新利用发育程序，以恢复老化细胞中的年轻基因表达。同时，他的研究方向还涵盖了衰老在不同哺乳动物细胞类型中的差异表现、干细胞如何老化，以及开发时间序列成像和单细胞 RNA 测序的方法等等。
写在最后
NewLimit 的公开信中曾提到，曾被认为不可逆转的衰老，如今随着表观遗传重编程这一新兴科学的发展，已被证明是可塑的，这为生物技术带来了前所未有的治疗机遇，其潜力是以往任何生物医药产品的 100 倍。可以说，该公司围绕抗衰老这一历史难题的研究已经初现端倪，但正如 Armstrong 所言，公司的研究距离人体试验还有数年之遥。
目前，其一直在进行肝细胞和与免疫功能相关的细胞的试验，目标是扩大试验范围。值得庆幸的是，公司的阶段性成果为其「招揽」了更多研发资金，从而支撑这一宏伟愿景。
参考资料：
3.https://blog.newlimit.com/p/developing-reprogramming-therapies
4.https://mp.weixin.qq.com/s/9609tm1wKBGVCAyK5lXYGQ
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