MIT赵选贺再发《Nature Biomedical Engineering》​！

糖尿病广为人知，而实际上伤口愈合能力受损和随之而来的慢性伤口，如糖尿病足溃疡（DFU），是糖尿病患者的主要和快速增长的并发症之一，每年有超过75万的新DFU。慢性DFU造成了巨大的临床和经济负担，包括下肢截肢，生活质量急剧下降，仅在美国每年的相关费用就超过110亿美元。尽管在过去的几十年里，各种治疗策略，如生物工程皮肤和基于生长因子的治疗，已被引入临床实践，但它们的好处是相当有限的，因为超过50%的治疗DFU患者没有反应。全世界糖尿病患者的数量迅速增加，而缺乏有效的治疗方法，突出了开发新的糖尿病伤口愈合治疗方案的极端重要性。

鉴于此，MIT赵选贺教授课题组和哈佛医学院Aristidis Veves 合作报告了一种应变程序贴片的开发和临床前的治疗性能，它能迅速而有力地粘附在糖尿病伤口上，并促进伤口的闭合和再上皮化。该贴片由一个干燥的交联聚合物网络粘合层和一个预先拉伸的亲水弹性体背衬组成，并在分析和有限元建模的基础上实现了基于水化的形状记忆机制，以可编程的方式机械地收缩糖尿病伤口。在小鼠和人类皮肤中，以及在迷你猪和人化小鼠中，该贴片通过促进更快的再上皮化和血管生成，以及富集具有促进再生表型的成纤维细胞群，增强了糖尿病伤口的愈合。菌种编程贴片也可能对治疗其他形式的急性和慢性伤口有效。

图 1. 用于糖尿病皮肤伤口的应变程序贴片

【应变程序贴片的设计、机制以及力学性质】

应变程序化贴片由两层组成：(i)基于亲水性聚氨酯的非粘性弹性体背衬和(ii)基于接枝有N-羟基琥珀酰亚胺酯(PAA-)的交联网络的生物粘附层NHS酯）和壳聚糖（图2a）。应变程序贴片的基于水合的形状记忆机制依赖于生物粘附层基于其水合状态的机械性能的急剧变化。

为了评估应变程序贴片在湿伤组织上的粘附性能，作者基于湿猪皮作为模型组织对组织粘合剂进行了三项标准机械测试，测量界面韧性、剪切强度和伤口闭合强度（图2d-f）。

图 2. 应变编程贴片的设计和机械性能

【糖尿病伤口的机械调节】

作者利用分析解决方案和有限元方法，通过应变程序贴片在伤口周围的皮肤中来模拟伤口收缩和应力重塑。应变程序化贴片可以潜在地促进糖尿病伤口在不同时间范围内的伤口愈合。在急性或短期内，应变程序化贴片可以通过施加机械收缩来促进糖尿病伤口愈合，随后在湿伤口组织上应用后立即接近伤口边缘（图3）。理论和有限元分析表明，应变程序贴片可以通过（i）减小伤口直径和（ ii）根据贴片与伤口的相对大小和程序应变的量，将伤口边缘周围的环向应力降低到不同程度。

图 3.人类皮肤伤口的力学调控

【体外和体内生物相容性】

应变程序贴片植入后 2 周后产生轻度至中度炎症反应，分别与美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的市售组织粘合剂 Coseal 和 Dermabond 产生的炎症反应相当或更少。

【体内糖尿病小鼠模型中的伤口愈合功效】

为了评估应变程序化贴片在体内的效率，作者采用了糖尿病伤口愈合受损的既定模型：db/db小鼠模型。最初的应变程序贴片应用会保护组织并导致肌成纤维细胞减少，但随着愈合的迅速进行，新沉积的肉芽组织会改变伤口的机械特性并在第 10 天激活更多的 αSMA+ 细胞。肌成纤维细胞分化或反向也可能与先前报道的第 10 天观察到的较高水平有关。

图 4. 评估db/db小鼠模型中的糖尿病伤口愈合

图 5.糖尿病小鼠伤口的免疫荧光染色分析

【转录组学分析】

发现表明，在糖尿病小鼠皮肤伤口上应用应变程序贴片通过积极影响多个完整的修复过程，包括角质形成细胞迁移、血管生成和增殖来促进愈合。它还减轻了组织的张力，导致最初减少并随后增加肌成纤维细胞的存在，并增加了肌成纤维细胞亚群，这也证明有利于伤口闭合。

图 6. 糖尿病小鼠伤口的转录组学分析

【离体人类皮肤培养模型中的伤口愈合功效】

为了检查应变程序化贴片对人体皮肤的伤口愈合效果，作者对保存在细胞培养条件下的脂膜切除术衍生的废弃皮肤进行 6 毫米穿孔活检伤口并监测 4 天以上的愈合情况，发现与无应变贴片和 TD 条件相比，应变程序化贴片促进更快的再上皮化。

图 7. 评估人类皮肤模型中的糖尿病伤口愈合

【体内糖尿病猪模型的伤口愈合效果】

为了进一步验证应变程序贴片的功效，作者选择了最接近人类伤口愈合过程的猪伤口愈合模型（图8）。应变程序贴片可以有效地提供伤口收缩以及去除猪皮肤伤口边缘的环向应力集中。

图 8. 加速体内猪皮的糖尿病伤口愈合

【小结】

基于四种不同临床前模型的糖尿病伤口愈合数据表明：应变程序化贴片可以为治疗慢性糖尿病伤口提供有希望的治疗解决方案。应变程序化贴片具有商业化和最终转化为慢性糖尿病伤口临床治疗的潜力。该贴片还可以有效治疗其他急性或慢性伤口状况，例如烧伤、静脉溃疡和褥疮。然而，需要采取额外的步骤进行进一步的研究和潜在的临床转化。

作者简介：

赵选贺，美国麻省理工学院机械工程系教授。博士毕业于哈佛大学，师从国际著名力学家锁志刚教授。该课题组目前的研究目标是：了解和设计具有空前性能的软材料和探索新型软材料的非凡功能。近年来，赵选贺团队在Nature, Science, Nature Materials, Science Advances, Science Robotics, Advanced Materials, PNAS, Nature Communications, Physical Review Letters等学术杂志上发表论文160余篇。

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