常温机械灌注能否优化移植器官？

优化用于移植的器官：常温机械灌注是答案吗？

可供移植的供体器官数量持续无法满足潜在移植受者的需求。这种长期短缺促使人们越来越多地使用来自循环死亡后捐献（DCD）和扩展标准供体（ECD）的次优器官[1]。这些边缘性器官对冷保存耐受性差，由于更容易发生缺血‐再灌注损伤（IRI），导致原发性无功能（PNF）和延迟移植物功能（DGF）的发生率升高[2,3]。研究重点已转向克服冷保存的局限性，逐步采用常温机械灌注（NMP）。该技术在接近生理状态（而非低温）条件下保存器官，以减轻长时间静态冷保存（SCS）所导致的缺血性损伤，并可能在整个保存过程中维持移植物功能的各个方面[4]。此外，NMP的保存方式允许在移植前评估器官功能，从而判断其存活能力以预测是否适合植入，并可递送潜在治疗剂（如干细胞）进一步改善IRI[5]。

通常，为临床前和临床试验开发的NMP设备由构成传统心肺转流的基本组件组成。这些组件包括基本的滚压泵、氧合器和热交换器[4]。离心泵表现出更优的压力和流量特性，并且更耐溶血。通过使用基于血液（红细胞）的灌注液可优化氧气输送，但也考虑了其他特制的氧载体（例如，全氟碳分子）[6,7]。通过添加营养物质（氨基酸、胰岛素和葡萄糖）、肝素和前列环素以防止血栓形成和微循环衰竭，以及使用抗生素降低感染风险，从而维持代谢功能[8]。这些循环系统已从工程实验室的研发发展为便携式设备，现在可被带至器官获取现场，以便在运输过程中启动该流程。

早期先驱包括Friend及其同事，他们描述了在猪肝脏移植物中应用常温机械灌注（NMP）的情况，并证明与静态冷保存（SCS）相比，NMP可使丙氨酸氨基转移酶（ALT）的产生减少十倍（ALT是肝细胞损伤的标志物），同时维持胆汁生成量增加两倍[8]。该团队目前正在进行一项III期临床试验，使用其专利的 OrganOx metra® NMP装置比较NMP与SCS的效果。这种便携式NMP设备设计用于对肝脏进行长达24小时的灌注，采用单个泵将血液直接输送至肝动脉，并通过储液器输送至门静脉。该系统内置有调节动脉压力、气体输送、温度、胆汁排出量测量的算法，并配备了血气分析仪。有观点认为上述参数可能有助于区分可存活肝脏与不可存活肝脏，但仍需大规模临床研究来验证这一点[9]。

机器设置中的物流问题以及耗材成本尚未与该系统在改善移植后功能障碍方面的益处进行全面权衡。这在未来可能带来挑战，并影响其他移植中心对该系统的采纳。

在肾脏移植领域，Nicholson et al. 继续推动常温机械灌注在实验室和临床环境中的应用。在扩大标准供体器官中使用常温机械灌注时，与静态冷保存相比，延迟复功情况更佳，在12个月时原发性无功能或移植物和患者存活率方面没有差异[10]。在体外常温灌注（EVNP）期间通过肉眼评估肾脏，并根据外观分为以下类别：I级——灌注极佳（整体粉红色），II级——中等灌注（斑片状粉红/紫色），III级——灌注差（普遍花斑状及紫/黑色）。通过60分钟EVNP期间的平均肾血流量和总尿量来评估肾脏功能。研究人员还将肉眼外观和功能参数结合起来，创建了器官质量指数。值得注意的是，在实验室检查的人类肾脏中，体外常温灌注参数与组织学评估之间没有相关性。

离体肺灌注（EVLP）的成功在多伦多肺移植组进行的一项前瞻性随机临床试验中得到了证实[11]。高风险供体肺根据特定标准（包括肺水肿和动脉血氧分压与吸入氧浓度比值）被识别，并接受四小时的EVLP。对照组为在同一时期内未接受EVLP而直接移植的肺。结局指标包括移植后72小时的原发性移植物功能障碍（PGD）以及30天死亡率、支气管并发症、机械通气持续时间和重症监护病房及住院时间等次要终点。总共移植了20例EVLP肺和116例对照肺，72小时 PGD发生率分别为15%和30%（p=0.11），各组间次要终点未观察到显著差异。

该研究证明，延长常温EVLP可用于对高风险供体肺进行客观评估，在与传统选择和移植的肺比较时，其PGD发生率和早期移植结果均可接受。支持这些发现的进一步数据来自一项针对12例扩大标准供体肺的初步研究，显示使用称为 TransMedics器官护理系统（OCS）设备的便携式常温机械灌注系统保存肺具有良好的前景[12]。在心脏方面，有三个主要因素决定器官质量：主动脉压力、冠状动脉血流和乳酸代谢差异谱；而在肺常温机械灌注中，气体交换是一个基本指标[12,13]。
关于NMP的临床有效性和使用扩展标准供体器官的进一步考虑必须予以重视。
首先，必须在扩展标准供体和器官保存的背景下对患者进行适当的咨询，以促进知情决策。NMP技术本身具有诸多优势，例如减少缺血‐再灌注损伤（IRI）、避免冷损伤，以及通过移植物特异性特征评估器官的存活能力。然而，灌注中断或氧输送不足将导致器官容易受到热缺血损伤。因此，在使用常温机械灌注之前，必须充分理解其技术方面。

研究始终表明，在NMP过程中存在某种形式的活跃代谢。仅这一点就使NMP可用于在移植前对边缘性肾移植物实施修复策略。已有研究观察到，在系统中使用间充质干细胞（MSC）可恢复供体肝脏功能[14]。尽管这一结果令人鼓舞，且已知MSC在临床上是安全的，但其目前的低效率和未知的作用机制[5]应抵消其潜在益处。总体而言，MSC的应用仍存在争议，但NMP回路确实为器官植入前应用MSC提供了必要的途径。

目前，器官移植的需求远超过器官的供应。一种具有临床应用前景的器官保存技术——针对扩大标准供体（包括心脏死亡后捐献）器官的常温机械灌注（NMP），可通过避免细胞能量耗竭和代谢废物积聚，使器官维持在生理状态，从而为扩大供体器官库提供潜在策略。该技术还可在体外评估器官活力，有助于预防原发性无功能（PNF）和延迟复功（DGF）。这种器官保存理念颇具前景。尽管其优势已被指出，但其对获取过程中暖缺血暴露、植入前准备阶段的手术室时间以及对物流与递送的影响仍有待报道。此外，仍有许多问题尚未解答：如果我们继续使用扩大标准供体或心脏死亡后捐献的供体器官，目前是否有足够有力的常温机械灌注数据支持其广泛推广？我们对常温机械灌注系统的作用机制及其对患者移植物长期存活的潜在影响了解是否充分？该领域尚处于早期阶段，尽管已有相对诱人的研究报道，我们仍持谨慎乐观态度。