聚合物生物材料的机遇与挑战

基于聚合物的生物材料和医疗器械发展的机遇与挑战

聚合物基生物材料和医疗器械发展的机遇

生物材料和医疗器械产业在过去10年中发展迅速，这得益于科学技术的进步和巨大的临床需求。21世纪，生物材料和医疗器械的复合年增长率（CAGR）高达15%。2013年，生物材料和医疗器械的全球市场销售额约为2035亿美元。尽管世界上大部分地区人类的生活条件已稳步改善，但重大疾病的发病率仍在快速增长，这主要归因于人口增长和老龄化。例如，全球癌症病例预计从2012年的1400万例增至2025年的1900万例和2035年的2400万例。根据国际糖尿病联合会的数据，2013年全球糖尿病患者人数约为3.82亿。更令人震惊的是，这一数字预计将到2035年达到5.22亿。另一个例子，根据世界卫生组织的数据，心血管疾病是全球死亡的首要原因，占全球死亡率的29%。死亡人数将分别从2013年的约1750万增加到2020年的2500万和2035年的3600万。

生物材料和医疗器械的复合年增长率预计在未来10年内保持约10%的增长。到2020年，生物材料和医疗器械的全球市场销售额将达到4000亿美元。特别是，中国市场的销售额在2013年为151亿美元，占全球销售额的比例不到8%；然而，预计该数字将迅速增长，到2020年达到715亿美元，到2035年达到3029亿美元。

在各种生物材料中，基于聚合物的生物材料年消耗量巨大，超过8000千吨[1]。然而，只有几十种聚合物材料，例如聚烯烃、聚氯乙烯（PVC）、医用工程塑料等，已被大规模应用于制造注射器、药物和血液储存及输注耗材、导管、骨科器械等。目前，聚烯烃、PVC和医用工程塑料的年消耗量分别超过150万吨、100万吨和20万吨。预计21世纪聚合物基生物材料市场将以每年15–30%的高速率增长。

聚合物基生物材料和医疗器械开发面临的挑战

近年来，基于聚合物的生物材料和医疗设备在使用中的安全性问题，例如器械相关细菌感染、增塑PVC生物材料的危害以及环氧乙烷（EO）灭菌的缺陷，已引起广泛关注。为应对这些问题，我课题组自2000年以来一直积极在此方向开展研究。具体而言，重点探讨了两个关键科学问题：聚合物改性方法与其性能之间的关系，以及聚合物表面与血液、细胞和微生物之间的相互作用。本文重点介绍了一些关键进展。

抗细菌材料和抗菌聚合物

尽管采取了灭菌和无菌操作，细菌感染仍然是医疗器械使用的主要障碍（表1）[2]。在美国，留置器械导致了超过一半的医院内感染，每年约有100万例[3]。自2001年以来，每年有260万个骨科植入物被植入人体，其中约4.3%发生感染[4]。与微生物感染相关的直接医疗成本估计每年超过30亿美元。随着越来越多的患者接受 biomedical 植入物，预计与器械相关的感染数量将继续增加[3]。

通过引入抗生素和杀菌剂[5]来开发新型抗菌材料（表面）是应对设备相关感染的方法。然而，抗生素和杀菌剂通常存在高细胞毒性和抗生素耐药性的风险，因其对人类和环境健康的潜在威胁已引起广泛关注[6]。另一种抗细菌附着方法是构建防污涂层[7]，使生物材料具备抵抗细菌附着的能力。尽管这种被动方法具有良好的生物相容性，但无法杀灭已附着的细菌，因此难以避免最终发生感染[8]。

基于防细菌黏附机制，我们课题组已开发出一系列抗感染表面：

1. 包含抗菌排斥和杀菌能力的分级聚合物刷 （Yan等，未发表结果）。提出一种表面引发的光敏剂介导聚合策略，用于构建稳定的抗菌表面，该表面由聚乙二醇（PEG）防污底层和季铵盐化合物（QAC）杀菌顶层组成（图1）。在这种分级结构中，PEG层作为有效的防污背景抑制细菌附着，而QAC层则对微生物的偶然定植提供杀菌响应。最终，与PEG防污对照和QAC杀菌对照相比，构建出具有整合性细菌排斥和杀菌能力的优异长效抗菌表面。此外，由于PEG背景层以及QAC顶层的低密度，这些分级样品对哺乳动物细胞表现出低毒性。该分级聚合物刷系统为开发长期抗感染且生物相容性良好的表面提供了基础。类似的方法也可应用于多种单体构筑单元。

2. 脱氧核糖核酸酶 (DNase) 涂层以防止细菌粘附和生物膜形成 [9]。在温和条件下，在聚羧酸盐修饰的聚合物基底表面构建了DNase涂层。已知DNase可攻击并切割细胞外脱氧核糖核酸（eDNA），而eDNA对细菌粘附和生物膜形成至关重要[10, 11]；因此，该DNase涂层能够有效预防细菌感染，且不会引起杀菌剂抗性。所制备的DNase涂层被认为是一种有前景的方法，可在聚合物生物材料上抑制细菌感染的同时保持组织细胞整合。

3. 通过将氟碳液体灌注到接枝氟碳链的起皱表面，形成抗感染滑润表面 [12]。受液体灌注多孔滑润表面启发，[13]，通过结合光接枝聚合与渗透驱动起皱，并随后灌注全氟辛基甲基丙烯酸酯液体润滑剂，简便地制备出氟碳液体灌注的起皱表面（图3）[12]。氟碳液体灌注的起皱表面具有以下特征：全氟碳液体与氟碳接枝表面之间的亲和力远高于环境流体与该表面之间的亲和力；由于渗透驱动起皱显著增加了表面粗糙度，全氟碳润滑液被牢固锁定，形成稳定、无缺陷、自修复且惰性的滑润表面。这种滑润表面能排斥多种液体，因而可抵抗感染和血栓形成。

由PEG防污底层和季铵盐杀菌顶层组成的分级表面，(b) 样品上血小板和哺乳动物细胞的黏附情况，(c) 金黄色葡萄球菌在样品表面附着的代表性共聚焦激光扫描显微镜图像)

表1. 不同植入物和器械的生物材料相关感染发生率 [2]
组织植入部位
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尿路
经皮
临时起搏器
短留置导管
腹膜透析导管
固定针或螺钉
缝线
发声假体
牙科植入物
皮下
阴茎假体
软组织
腹壁补片
人工晶体
Eye
循环系统
血管移植物
Bone
人工膝关节
胫骨钉

发病率数据涵盖整个植入物或器械的使用寿命，除非另有说明

无增塑剂聚合物在生物医学中的应用

医用软质聚氯乙烯用于生产多种一次性医疗器械，包括血袋、输液装置、呼吸面罩、腹膜透析袋和导管。每年约消耗240万吨聚氯乙烯，占基于聚合物的生物材料总量的28%[14]。其中，邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）是医用聚氯乙烯中最常用的增塑剂。通常情况下，DEHP并未与聚氯乙烯主链化学键合，在使用过程中接触血液、药物和静脉注射液体时可能从材料中浸出（表2）[15]。现有的动物毒理学测试和体外试验为DEHP及其代谢物与多种器官系统（如肝脏、生殖道（睾丸、卵巢和附属性器官）、肾脏、肺和心脏）中的广泛不良反应之间的关联提供了证据[15]。

由于软质聚氯乙烯（soft PVC）存在潜在危害，自2000年以来，我们课题组已研究和开发了多种非PVC替代材料。在一项研究中，首先通过乙烯基吡咯烷酮中间桥将苯乙烯热塑性弹性体（TPE）用丙烯酸酯进行化学改性，然后与聚丙烯进行反应性共混，从而获得TPE合金（图4）[16–19]。根据中国国家标准GB 15593‐1995和GB 8368–2005，所制备的TPE合金及其相关医疗器械的大多数生物医学性能明显优于软质聚氯乙烯制品（表3）。

TPE血袋中的血小板保存期可达3–5天，而软质聚氯乙烯血袋仅为1–3天（表4）。该TPE生物材料及医疗器械已在伟高控股有限公司（中国）实现大规模工业生产。TPS医疗器械的代表性图片如图5所示。

表3. TPE输液器的化学和生物性能
Item
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还原物质（毫升/升）
pH变化
重金属（ppm）
紫外吸光度
醇提取物（毫克/毫升）
细胞毒性
皮内刺激
溶血率(%)

表4. 血小板在TPE血袋中的储存性能
Item
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数量 (×10⁹/l)
pH值
血小板聚集 (%)
低渗休克 (%)
CD62P 阳性表达 (%)
乳酸（毫摩尔/升）
葡萄糖（毫摩尔/升）

表2. 使用聚氯乙烯医疗器械治疗后人类暴露于邻苯二甲酸二(2‐乙基己基)酯的情况 [16]
治疗
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血液透析
输血
体外氧合
心肺转流
人工通气
换血疗法

耐辐射聚合物基生物材料

医疗器械灭菌已变得日益复杂，因为需要防止患者因器械和设备[20]而暴露于感染风险中。由于医院感染及相关死亡率/发病率问题，医疗器械灭菌不充分会导致显著的机构成本[21]。目前，医疗器械广泛使用的工业灭菌技术包括蒸汽、环氧乙烷和辐照。每种技术相比其他技术都有其不可否认的优势。值得注意的是，环氧乙烷灭菌的缺陷已引起广泛关注，主要涉及环氧乙烷对患者、工作人员和环境潜在的致癌性和致突变性危害，以及操作易燃气体相关的风险[22]。一项针对医院环氧乙烷灭菌工作人员症状的调查显示，日常使用环氧乙烷进行灭菌工作可能引发环氧乙烷灭菌人员的急性或慢性症状[23]。

辐射灭菌已被证实是一种通过辐照有效杀灭材料上微生物的方法。由于在消除有毒和有害残留物方面具有显著效果，一次性医疗器械的辐射灭菌已在许多工业化国家的市场中占据了很大且仍在快速增长的份额[24]。然而，辐照灭菌通常会导致聚合物链断裂和大分子自由基的产生，从而引起聚合物基材料的硬化、变色以及机械性能下降[25–28]。

抗辐照剂通常是混合或添加到本体聚合物中以获得抗辐照性能[29]。尽管该策略简单且高效，但抗辐照剂可能从材料中浸出，影响长期抗辐照性能。为解决此问题，我们发明了一种预辐照接枝技术，通过在双螺杆挤出过程中生成大分子过氧化物 R–O–O–R 或 R–O–O–H，引发含双键抗辐照剂的有效接枝聚合（图6）[30, 31]。

结果表明，经过25 kGy辐照剂量处理并储存3个月后，所制备的抗辐照聚丙烯材料的拉伸强度、黄色指数和雾度明显优于对照样品（表5）。四类抗辐照聚合物生物材料已实现大规模工业化生产，并在伟高控股有限公司（中国）建成年处理能力达150,000 m³的辐照灭菌中心（图7）。

表5. 耐辐射聚合物的性能ᵃ
材料
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PP
抗辐照聚丙烯

ᵃ 25千戈瑞辐射剂量，储存3个月。