【文献阅读】Bioorthogonal in situ assembly of nanomedicines as drug depots for extracellular drug delivery

下周一【药物递送前沿】课程期中汇报，老师要求分享一篇药物递送领域相关的文献，那就来分享这篇2022年发表在《Nature Communications》的文章吧，实话说这个文章标题我有一半的单词不认识，硬着头皮读，干就完事了！

原文链接：

Bioorthogonal in situ assembly of nanomedicines as drug depots for extracellular drug delivery | Nature Communicationshttps://www.nature.com/articles/s41467-022-29693-8#Bib1

概念扫盲：

什么是生物正交化学？

Wiki上的解释是：The term bioorthogonal chemistry refers to any chemical reaction that can occur inside of living systems without interfering with native biochemical processes. 翻译成中文为：生物正交化学是指在生物系统内发生的任何化学反应，而不会干扰原有的生化过程。

所谓 "正交" 其实是有互不干涉的意思。

生命体系是一个由众多生物大分子、代谢小分子以及各种离子组成的复杂体系。想要了解一种分子在生命体系中如何发挥作用，最理想的办法就是不进行提取和分离的 "原位" 条件下进行观察和研究。但是研究生命体系内各种生物分子的作用机制就如同在漆黑的深海中捕鱼。因此，为各种生物分子精准地贴上可视化的 "标签" 就变得至关重要。生物正交反应（Bioorthogonal Reaction）是一类可以在生命体系内独立进行的反应。这类反应既不会受到各种天然生物分子的影响，也不会对周围的体系造成影响。

生命系统是由相互交织作用的生物大分子，代谢产物，各种离子组成的。那么具体某一种物质在系统中的作用是什么，有时候只能在生命系统中去观察。如果把它分离纯化出来，一则它可能不能发挥作用，或者发挥的并不一定是其在体内原来位置所应有的作用。

---

 这篇文章的创新点主要体现在以下几个方面：

1. 提出了一种新颖的生物正交原位组装策略，利用肿瘤微环境的酸性诱导纳米颗粒表面的半胱氨酸重新暴露，并通过生物正交反应在肿瘤区域内形成微米级药物库，从而显著增强了药物在肿瘤组织中的滞留和释放效果。
2. 通过实验证明了这种生物正交原位组装策略在提高抗癌药物（如batimastat）的抗转移疗效方面的成功应用，为肿瘤治疗领域带来了新的治疗策略和可能性。
3.  展示了这种策略不仅适用于单一药物的传递，还可用于多种药物的联合化疗免疫疗法，从而实现更全面、有效的癌症治疗方案。
4. 通过对生物正交反应介导的纳米颗粒组装过程进行深入的表征和验证，为该策略的可靠性和稳定性提供了坚实的实验基础。

总的来说，这篇文章的创新点在于提出了一种新颖的纳米药物组装策略，通过生物正交反应在肿瘤微环境中形成药物库，从而实现了更有效的药物传递和治疗效果，为癌症治疗领域带来了新的思路和可能性。

---

 生物正交原位组装策略是如何在肿瘤部位创建药物库的呢？

这种策略利用肿瘤微环境中的酸性条件，导致纳米颗粒表面的半胱氨酸暴露出来。随后，这些暴露的半胱氨酸与相邻纳米颗粒表面的2-氰基苯并噻唑基团发生生物正交反应，促使纳米颗粒在肿瘤区域内发生组装和交联，形成微米级的药物库。这种药物库的形成增强了药物在肿瘤组织中的滞留和释放效果，从而提高了药物的疗效和治疗效果。

---

原文概览：

生物正交原位组装纳米药物作为细胞外药物输送的药物储库

 Abstract

开发精确的纳米药物用以提高抗癌药物进入肿瘤组织和最终作用部位的运输仍然是一个关键挑战。在这里，我们提出了一种生物正交原位组装策略，用于延长纳米药物在肿瘤区域内的滞留时间，以充当药物储库。在渗出到肿瘤部位后，微酸性的微环境诱导了纳米颗粒表面半胱氨酸的暴露，随后与邻近的另一个纳米颗粒的2-cyanobenzothiazole基团进行生物正交反应，从而形成微型药库（micro-sized drug depots），增强药物滞留和富集。这种原位纳米颗粒组装策略显著提高了细胞外靶向药物 'batimastat'（这是一个药物） 的抗转移效果，并且也导致了多种药物的增强滞留和持续释放，用于联合 "免疫鸡尾酒疗法（cocktail chemoimmunotherapy）"，最终引发强效抗肿瘤免疫反应。这种纳米药物的原位组装代表了一种通用的策略，用于细胞外药物递送和鸡尾酒化疗免疫疗法。

---

摘要里看不懂的概念有：什么是纳米药物？什么是鸡尾酒化疗免疫疗法？什么是原位组装？ 

纳米药物是利用纳米技术制备的药物，其粒径通常在1到100纳米之间。这些药物通常以纳米级别的载体或载体系统为基础，例如纳米颗粒、纳米胶囊或纳米粒子，用于输送、释放和增强药物的疗效。 纳米颗粒的优势就在于它的精准性，理论上它们能够直接靶向肿瘤细胞发挥作用。因此在搭载药物的情况下，纳米颗粒可以专门进入癌细胞发挥作用，不伤及其他正常组织。由此衍生的纳米医学也被认为能够减少化疗带来的系统性毒性，提升患者的生活质量。

免疫鸡尾酒疗法是一种治疗方法，通过同时使用多种免疫疗法或药物来增强免疫系统对癌症等疾病的攻击力。这些免疫疗法可以包括免疫检查点抑制剂、细胞疗法、癌疫苗等。通过组合多种治疗方式，免疫鸡尾酒疗法旨在达到更好的治疗效果，提高患者的生存率和生活质量。这种方法通常在癌症治疗中使用，但也可以用于其他免疫相关的疾病，如自身免疫性疾病。

原位组装是指在特定的环境或条件下，物质通过自组装或化学反应等方式，在其原位即所处的位置进行组装或构建，形成新的结构或功能。这种组装过程通常在非常小的尺度上进行，例如纳米尺度，因此常见于纳米技术领域。原位组装可以利用材料本身的特性或者外界刺激，例如温度、pH值、化学物质等，来控制组装过程和最终产物的性质。这种技术在纳米材料合成、药物输送、生物医学和纳米器件制备等领域具有广泛的应用前景。

---

Introduction

将抗癌药物成功递送到肿瘤区域和最终治疗作用部位对于成功的癌症治疗至关重要。基于纳米颗粒（Nanoparticle，NP）的药物递送系统（把药物递送至肿瘤组织）已展现出良好的潜力。迄今为止，已有多种基于纳米颗粒的抗癌药物已经获得了临床批准，而更多的药物正在进行临床试验。尽管取得了巨大进展，但令人失望的现状是，许多基于NP的药物未能在临床试验中提高患者的生存率。

最近，Wilhelm等人分析了117篇已发表的临床研究，并报告称：仅有0.7%的基于NP的药物注射剂量被输送至实体瘤（solid tumor），这在某种程度上是意外的和让人失望的。相比之下，Lauren等人进行的meta-analyses表明：基于纳米技术的药物对肿瘤的总体曝光量为整体血浆曝光量的76.12%，这是一个令人鼓舞的结果（the overall exposure of nano-based drugs to a tumor was 76.12% that of the overall plasma exposure）。这些不一致的结果表明，尽管纳米颗粒允许将更多的总药物量递送至肿瘤部位，但最终只有一小部分药物能够在肿瘤部位停留。因此，既能够增强纳米药物在肿瘤区域的停留，又能够进一步将药物递送至其作用部位的不同方法是非常可取的，并且应该进一步对这一课题进行更广泛的研究。

这里，我们报告了一种生物正交原位组装策略（a bioorthogonal in situ assembly strategy），用来延长纳米药物在肿瘤部位停留的时间。通过合理设计