预后 npm1_浅谈NPM1基因突变的MRD监测意义

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白血病诱导化疗或骨髓移植完全缓解后，患者体内仍可能存在少量白血病细胞的状态，称为微小残留病(minimal residual disease，MRD)，被认为是白血病复发的根源。研究表明，MRD评估可以明确疾病的治疗反应，有助于完善预后风险分层，MRD持续阳性具有不良预后和较高的复发风险；此外，对CR患者进行长期MRD监测可能有助于及早发现白血病复发^[1]。AML1-ETO、PML-RARA、CBFB-MYH11等融合基因作为AML的特异性MRD标志物已得到广泛应用，缺憾在于大约只有40%的临床患者带有这类融合基因标志物并可以使用RQ-PCR监测，对于没有融合基因标志物的患者，临床工作者开始选择合适的基因突变作为MRD靶标进行研究，其中，以NPM1的研究最为深入。

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NPM1的临床与预后特征

NPM1基因突变临床非常常见，发生在大约30％的成人AML病例中，在正常核型的AML病例中可达到50-60％，是AML最常见的分子异常之一。自从Falini等人在2005年发现NPM1突变以来，已经描述了超过55种不同的突变亚型，主要发生在12号外显子中，三种主要突变类型(A，B和D)占所有病例的95％^[2]。NPM1突变是特异的，通常是从头开始，几乎只限于AML人群表达^[2-3]。在2016年修订的WHO髓系肿瘤和急性白血病分类中，已被公认为具有特定分子异常和预后风险的AML独立型别^[4]。

图1：AML患者NPM1突变的临床预后特征

通常认为携带有NPM1突变的患者预后良好，但这仅限于NPM1单独突变患者，真实世界里相当一部分的NPM1突变会伴随着FLT3-ITD、DNMT3A、IDH1/2等分子异常。当伴随着这些突变时，缓解率和生存率(图1)被拉低^[5-7]。

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NPM1基因突变是理想的MRD标志物

NPM1基因突变在整个疾病过程中通常是稳定的，长期以来一直认为带有NPM1突变的患者在复发时几乎总是稳定存在(图2)。有研究报道了125例AML患者在诊断和复发时的NPM1突变状态和NPM蛋白表达，诊断为携带突变和细胞质NPM阳性的所有52例AML患者在复发时均保留此特征