嵌套采样用于贝叶斯设计空间

嵌套采样策略用于贝叶斯设计空间表征

摘要

设计空间在制药领域中具有重要意义，尤其是在质量源于设计（QbD）框架下。本文提出了一种基于贝叶斯推断的设计空间表征方法，并引入嵌套采样作为一种高效的数值策略，用于探索和量化设计空间中的不确定性。该方法结合了概率建模与优化技术，能够有效处理高维非线性系统中的参数不确定性，并提供对关键工艺参数（CPPs）与关键质量属性（CQAs）之间关系的深入理解。我们采用嵌套采样算法，通过逐步逼近后验分布的方式，实现对设计空间边界的精确刻画。结果表明，该方法在多个案例研究中均能高效识别满足质量要求的操作域，且相较于传统蒙特卡洛方法显著提升了计算效率。此外，所提方法支持动态更新先验信息，适用于实时工艺监控与持续改进场景。

1. 引言

质量源于设计（QbD）理念强调在产品开发初期即建立对工艺的全面理解，其中设计空间被定义为一组多维操作参数的组合，在此范围内调整参数不会对产品质量产生不利影响。这一概念自2005年由国际人用药品注册技术协调会（ICH Q8）正式提出以来，已成为现代制药研发的核心组成部分。设计空间的构建依赖于对关键工艺参数（CPPs）与关键质量属性（CQAs）之间关系的准确建模，而实际过程中往往存在模型误差、测量噪声及参数不确定性等问题。

传统的设计空间表征方法多基于确定性模型或局部灵敏度分析，难以充分反映系统的随机特性。近年来，贝叶斯方法因其天然处理不确定性的能力而受到广泛关注。贝叶斯框架允许将先验知识与实验数据相结合，通过后验分布描述参数的可信区间，并进一步用于预测CQA的达标概率。然而，高维积分和复杂似然函数的存在使得后验推断极具挑战性，尤其在涉及隐式约束或多模式响应面的情况下。

为此，本文引入嵌套采样（Nested Sampling, NS）作为求解贝叶斯设计空间表征问题的核心工具。嵌套采样最初由Skilling（2004）提出，主要用于贝叶斯模型证据计算，但其在高维空间中高效探索低概率区域的能力使其特别适合于边界识别任务。我们发展了一种改进的嵌套采样策略，结合主动学习机制，在保证精度的同时大幅降低仿真成本。该方法不仅能识别满足规格限的操作区域，还可评估其稳健性和灵敏度，为工艺优化与风险控制提供决策支持。

2. 方法论

2.1 贝叶斯框架下的设计空间定义

在贝叶斯范式中，设计空间 $ \mathcal{D} $ 被形式化为满足质量标准的概率阈值区域：
$$
\mathcal{D} = \left{ \mathbf{x} \in \mathcal{X} \mid P\left( \mathbf{y}(\mathbf{x}) \in \mathcal{A} \mid \mathcal{D} {\text{obs}} \right) \geq \alpha \right}
$$
其中 $\mathbf{x}$ 表示关键工艺参数向量，$\mathbf{y}(\mathbf{x})$ 为对应的CQA预测输出，$\mathcal{A}$ 是可接受的质量范围集合，$\mathcal{D} {\text{obs}}$ 为观测数据集，$\alpha \in (0,1)$ 为预设的置信水平（通常取0.9或更高）。该定义体现了对不确定性传播的显式建模，优于传统“点估计+安全因子”的保守做法。

2.2 嵌套采样算法概述

嵌套采样通过构造一系列递减似然水平 $ L_1 > L_2 > \cdots > L_m $ 来逐步收缩可行参数空间。每一步迭代中，从当前约束区域均匀采样一组“活跃粒子”，并淘汰似然最低者，代之以满足更高约束的新样本。该过程持续至达到收敛准则，最终生成一个按“先验体积压缩比”排序的样本序列，可用于估算贝叶斯证据及后验分布。

具体步骤如下：
1. 初始化 $ N $ 个先验样本 ${\theta_i^{(0)}} {i=1}^N$，服从先验分布 $ \pi(\theta) $；
2. 计算各样本的似然值 $ L_i = p(\mathcal{D} {\text{obs}}|\theta_i) $；
3. 确定最小似然值 $ L_{\min}^{(k)} $ 并记录其对应样本；
4. 在似然大于 $ L_{\min}^{(k)} $ 的约束区域内生成新样本替换被淘汰者；
5. 更新先验体积 $ X_k = e^{-k/N} $；
6. 重复直至 $ L_{\max}(k) < \epsilon $ 或达到最大迭代次数。

2.3 主动学习增强的嵌套采样策略

为提升边界探测效率，本文引入一种基于信息增益准则的主动学习机制。在每次嵌套采样迭代后，计算候选点的信息熵变化：
$$
IG(\mathbf{x}) = H[P(\mathbf{y} \in \mathcal{A} \mid \mathcal{D} {\text{obs}})] - \mathbb{E} {\tilde{y}|\mathbf{x}}[H[P(\mathbf{y} \in \mathcal{A} \mid \mathcal{D}_{\text{obs}}, \tilde{y}(\mathbf{x}))]]
$$
选择使 $ IG(\mathbf{x}) $ 最大的未采样点进行补充实验或仿真评估，从而加速后验分布收敛。此策略有效减少了在低信息密度区域的冗余采样，尤其适用于资源昂贵的工业场景。

3. 案例研究

3.1 连续流反应器温度-停留时间优化

考虑某API合成中的连续搅拌釜反应器（CSTR），其收率受温度 $ T $ 和平均停留时间 $ \tau $ 影响。目标是识别满足收率 ≥ 85% 且杂质含量 ≤ 2% 的操作窗口。采用高斯过程代理模型拟合输入-输出关系，结合嵌套采样进行设计空间搜索。结果显示，在仅使用150次模拟运行的情况下，所提方法成功识别出双变量设计空间边界，计算耗时较传统MCMC减少约60%。

3.2 片剂压片工艺多响应联合建模

针对片剂硬度与崩解时间的权衡问题，构建多元贝叶斯回归模型，输入包括压力、颗粒水分、润滑剂比例等五个因素。应用改进嵌套采样算法求解同时满足多项质量指标的概率可行域。结果表明，该方法可在三维投影空间中清晰呈现稳健操作区，并量化各参数的敏感性指数，辅助制定控制策略。

4. 结论

本文提出了一种融合嵌套采样与贝叶斯推断的设计空间表征方法，能够在存在显著不确定性的情况下高效识别满足质量要求的操作域。相比传统方法，该策略具备更强的全局探索能力和更高的计算效率，尤其适合高维非线性系统的复杂设计空间建模。未来工作将聚焦于在线更新机制的集成，以及与其他数字孪生组件的耦合应用，推动智能制造背景下的自适应工艺调控。