CADD计算机辅助药物设计，零基础，分子对接与分子动力学模拟，同源建模与虚拟筛选

最新推荐文章于 2025-12-03 20:31:34 发布

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第一天：启程·洞见药物设计的微观世界 (Vision & Foundation)

模块一：药物发现的源头——为何蛋白质三维结构至关重要？
- 经典方法：同源建模（Homology Modeling）的逻辑与应用
- 前沿探索：从头建模（de novo Modeling）的挑战与突破
模块二：锁定靶心——蛋白质活性位点的识别与意义
- 探索药物与靶点的“钥匙-锁”关系
模块三：分子之舞——优秀药物分子的关键结构特征
- 解构小分子药物的构效关系奥秘
模块四：CADD核心武器库概览
- 分子对接（Molecular Docking）：预测分子间的“亲密接触”
- 虚拟筛选（Virtual Screening）：在百万分子中“大海捞针”
- 分子动力学模拟（Molecular Dynamics）：观测分子的动态行为
- 其他前沿计算方法简介

模块五：解锁生命蓝图——蛋白质结构数据库（PDB）深度解析
- 高效检索：精准定位你的目标蛋白
- 信息解读：全面掌握PDB页面信息与生物学含义
- 数据获取：标准数据的下载与管理
- 破译密码：PDB文件格式的结构化解读
模块六：PyMOL大师课——从入门到精通的分子可视化
- 初识PyMOL：核心功能与界面导览
- 基础操作：旋转、缩放、选择与着色
- 高级渲染：绘制精美的蛋白/小分子表面图与静电势分布图
- 成果展示：精准绘制相互作用图并制作引人注目的科学动画

模块一：同源建模的原理与应用场景
- 何时以及为何选择同源建模？
- 揭秘同源建模背后的核心算法
模块二：Swiss-Model实战工坊
- 第一步：通过BLAST等工具寻找最佳同源模板
- 第二步：序列比对的艺术与技巧
- 第三步：精准选择决定模型质量的蛋白模板
- 第四步：自动化与手动搭建蛋白三维模型
- 第五步：模型质量的生命线——拉曼图（Ramachandran Plot）分析与解读
- 第六步：模型的迭代优化与精修
案例演练： 以新冠病毒Spike蛋白序列为例，从零开始构建高质量三维结构模型，并进行全流程质量评估。

模块三：ChemDraw化学绘图实战
- 从零开始，构建任意复杂的小分子结构
- 一键计算：快速获取分子量、clogP等关键理化性质
- 挑战练习：灵活构建大环分子、氨基酸、DNA/RNA片段等特殊结构

模块四：探索海量的小分子化合物库
- 主流数据库巡礼：DrugBank, ZINC, ChEMBL的特色与高效使用技巧
- 特色资源探索：天然产物与中药成分数据库的挖掘与应用

模块一：解密分子对接的黑箱
- 核心原理：计算机如何模拟分子的结合过程？
- 对接类型：刚性、半柔性与柔性对接的分类与选择
- 评价标准：深入理解不同打分函数（Scoring Function）的物理意义
模块二：常规分子对接流程实战
- 配体准备： 药物小分子的能量最小化与构象优化
- 受体准备： 蛋白靶点的预处理（加氢、去水、修复残基）
- 定义靶点： 受体结合口袋（Grid Box）的精确计算
- 执行对接： 运行高效的半柔性对接任务

模块三：结果评估的多维视角
- 黄金标准：与晶体结构（co-crystal structure）构象进行对比验证
- 能量视角：从结合能与打分函数值评价结合强度
- 聚类分析：洞察配体在口袋中的优势结合模式
- 决策时刻：如何科学选择最优的结合构象？
模块四：探索不同的对接策略与软件实现

模块一：柔性对接的核心流程
- 配体的精细化准备与构象生成
- 受体准备的特殊考量
- 关键一步：定义需要柔性处理的氨基酸残基
- 重新定义格点：适应受体柔性的计算盒子
- 执行计算并进行结果分析与评估
模块二：策略选择——半柔性 vs. 柔性对接
- 深入比较两种方法的优缺点与适用场景
模块三：柔性对接的替代实现方案

模块四：药物发现的加速器
- 小分子文件的“语言”：SDF, MOL2等格式的理解
- 瑞士军刀OpenBabel：精通小分子格式的批量转化与处理
模块五：基于对接的虚拟筛选实战
- 流程构建：设计一套完整、高效的虚拟筛选工作流
- 准备阶段：靶点蛋白的选择与百万级化合物库的获取
- 执行阶段：自动化运行高通量对接任务
- 结果分析：如何从海量结果中筛选出高潜力的“Hits”分子（Hit Identification）？

模块一：小分子-小分子对接
- 超越蛋白靶点：探索小分子间的相互作用（例如：药物-糖类）
- 独特的结构预处理与对接策略
- 案例分析：以糖-小分子对接为例，解读结果并展示
模块二：蛋白-核酸对接
- 探索基因调控与药物干预的奥秘
模块三：蛋白-蛋白对接（PPI）
- tackling a new frontier in drug discovery

上午：Linux系统基础
- 迈入高性能计算的门槛：Linux系统简介
- 效率倍增：常用核心命令实操
- 软件安装：以GROMACS为例，掌握Linux环境下的程序部署
下午：MD实战一：溶剂化环境中蛋白质的动态行为
- 目标： 全面掌握并亲手操作分子动力学模拟的完整标准流程（力场选择、构建体系、能量最小化、平衡、生产模拟）。

上午：MD实战二：蛋白质-配体复合物的动力学模拟
- 挑战： 学习处理非标准残基（如药物分子）的力场参数化与拓扑文件生成。
下午：从模拟到定量——MD轨迹分析与自由能计算
- 分析模块： 掌握RMSD, RMSF, Radius of Gyration等常用分析方法
- 定量模块： 初步接触蛋白-配体结合自由能的计算方法（如MMPBSA/GBSA），定量评估结合强度。