精神障碍患者CRP水平研究

精神分裂症、单相抑郁和双相情感障碍患者中C‐反应蛋白（CRP）的水平

亚当·维索金斯基´  ，亚历山德拉·马尔古尔斯卡，多米尼克·斯特热莱茨基，伊沃娜·克沃什耶夫斯卡
Wysoki n´ ski A, Margulska A, Strzelecki D, K ł oszewska I. 精神分裂症、单相抑郁和双相情感障碍患者中C‐反应蛋白（CRP）的水平。北欧精神病学杂志 2014年;提前在线出版:1–8。

目的

C‐反应蛋白（CRP）是主要的急性期血浆蛋白。研究表明，患有各种精神障碍的患者CRP水平升高。本研究旨在确定急性精神分裂症、单相抑郁、双相抑郁和双相躁狂患者中CRP血清水平的差异。

方法

对950名高加索住院患者（女性589人，占62.0%；平均年龄50.3岁）测量血清CRP水平。

结果

研究组中CRP的平均浓度为：精神分裂症（n = 485）5.30 毫克/升，单相抑郁（n = 319）5.61 毫克/升，双相情感障碍（n = 146）4.65 毫克/升，双相抑郁（n = 114）3.82 毫克/升，双相躁狂（n = 32）7.36 毫克/升。精神分裂症、单相抑郁、双相抑郁和双相躁狂患者之间的CRP水平无显著差异（P = 0.58）。
CRP高水平（设定为3.0毫克/升）的整体比例在精神分裂症患者中为35.7%，单相抑郁患者中为38.6%，双相情感障碍患者中为40.4%，双相抑郁患者中为40.4%，双相躁狂患者中为40.6%。各临床组之间CRP高水平的风险无显著差异。女性患者CRP高水平的比例较高。此外，我们发现整个研究组中CRP水平与年龄呈正相关（P = 0.002）。

结论

尽管精神分裂症、单相抑郁、双相抑郁和双相躁狂患者之间的血清CRP水平无统计学上的显著差异，但我们的结果显示，所有受试者中有超过三分之一（37.4%）的CRP水平达到 ≥ 3毫克/升，这是心血管风险升高的临界值。

双相情感障碍，C反应蛋白，C反应蛋白，抑郁症，躁狂，精神分裂症。
Adam Wysokiński，医学博士，哲学博士，老年精神病与精神障碍科，罗兹医科大学， Czechosłwowacka 8/10，92‐216 罗兹，波兰，电子邮件： adam.wysokinski@gmail.com；于2014年11月1日接受。

C-reactive 蛋白（C反应蛋白）是主要的急性期血浆蛋白，属于五聚素家族。C反应蛋白基于模式识别识别改变的自身（例如凋亡和坏死细胞）和外来分子，并结合多种配体（主要是磷酸胆碱、组蛋白、多阳离子、磷酸乙醇胺、染色质、纤维连接蛋白、小核糖核蛋白和层粘连蛋白）(1)。C反应蛋白在先天免疫系统中发挥作用 (2)。配体结合型或聚集型C反应蛋白可激活经典补体途径，通过作为调理素作用并结合Fc免疫球蛋白受体来刺激吞噬作用。C反应蛋白具有多效性效应，可能发挥抗炎或促炎作用(1)。C反应蛋白主要由肝脏分泌（在刺激后与白细胞介素（IL）‐6相关，但也可能在神经元、单核细胞、淋巴细胞（3）和动脉粥样硬化斑块（4）中合成。
C反应蛋白水平在感染和组织损伤后迅速升高（2小时内），随后随着急性期的消退而迅速下降。因此，血清CRP浓度通常被用作全身性炎症的替代标志物。
尽管明显的C反应蛋白升高（特指类风湿性关节炎等具有强烈炎症背景的疾病）对临床医生而言最为重要，但轻微的C反应蛋白升高也被认为值得重视。研究表明，C反应蛋白升高与动脉粥样硬化（4）、代谢综合征（5）以及某些精神障碍（如精神分裂症（6））相关联。

使用自动分析仪Dirui CS‐400（迪瑞，长春，中国）通过乳胶增强免疫浊度法测定。根据疾病控制与预防中心和美国心脏协会的标准，C反应蛋白水平的界值设定为 < 1毫克/升（低）、1–3 毫克/升（中）和 ≥ 3毫克/升（高）（19）。
统计分析使用STATA 13.1（Stata公司，大学站，德克萨斯州）进行。连续变量采用简单描述性统计（平均值 ± 标准差，95%置信区间[CI]）。离散变量以患者数量和百分比表示。分布正态性通过Shapiro‐Wilk检验进行检验。C反应蛋白水平即使在变量转换后仍不符合正态分布。组间差异采用Kruskal‐Wallis检验（用于CRP水平）或单因素方差分析（ANOVA；用于年龄），组内差异采用Wilcoxon秩和检验（用于CRP水平）或t检验（用于年龄）。比例之间的差异采用卡方检验进行分析。相关性通过Spearman相关系数进行检验。比值比（OR）及其95%置信区间（CI）通过逻辑回归计算得出。显著性水平为P < 0.05。

在纳入分析的950例患者的研究组中，女性占62.0%（n = 589）。精神分裂症组（n = 485）的女性比例为50.1%（n = 243），单相抑郁组（n = 319）为76.1%（n = 243），双相情感障碍组（n = 146）为70.5%（n = 103），双相抑郁组（n = 114）为73.6%（n = 84），双相躁狂组（n = 32）为59.3%（n = 19）。各组间女性比例差异具有显著性（χ² = 105.01，自由度 = 3, P < 0.001），其中精神分裂症组的女性比例最低。在精神分裂症组中，所有患者均为偏执型亚型。
研究组的年龄（平均值 ± 标准差）为50.3 ± 20.3岁。各亚组的平均年龄分别为：精神分裂症42.5 ± 16.6岁，单相抑郁59.7 ± 21.0岁，双相抑郁56.6 ± 19.0岁，双相躁狂48.7 ± 20.9岁；差异具有显著性（F = 60.30，P < 0.001），且单相抑郁组和双相抑郁组患者明显更年长（两组均为P < 0.001，Bonferroni post hoc 比较）。研究样本的年龄分布见表1。

对于整个研究组，男性和女性的C反应蛋白水平没有差异（4.9 ± 12.3 vs. 5.5 ± 12.6 毫克/分升，z = -1.98，P = 0.05）。
研究组中血清C反应蛋白水平的平均值为：精神分裂症 5.30 ± 14.01（中位数 = 1.4）毫克/分升，单相抑郁 5.61 ± 11.13（中位数 = 1.8）毫克/分升，双相情感障碍组4.65 ± 9.94（中位数 = 1.6）毫克/分升，双相抑郁3.82 ± 5.78（中位数 = 1.6）毫克/分升和双相躁狂7.63 ± 18.1（中位数 = 1.5）毫克/分升（图1）。精神分裂症、单相抑郁、双相情感障碍患者之间的血清C反应蛋白水平差异无统计学意义（H = 1.94，df = 3, P = 0.58）。男性亚组（H = 4.19，df = 3, P = 0.24）或女性亚组（H = 0.72，df = 3, P = 0.86）的差异也无统计学意义。当将双相躁狂或抑郁症患者合并为一个组（双相情感障碍）时，精神分裂症、单相抑郁和双相情感障碍患者之间的组间差异亦无统计学意义（H = 1.94，df = 2, P = 0.37）。男性亚组（H = 4.13，df = 2, P = 0.12）或女性亚组（H = 0.66，df = 2, P = 0.71）的差异同样无统计学意义。

在CRP水平为 ≥ 10 mg/l的患者中，升高的CRP水平可能并不反映其通常的CRP水平，而是提示存在感染或炎症性疾病。我们对此进行了检查，发现有117例患者（12%）的CRP为 ≥ 10 mg/l。该结果与NHANES研究（20）相当，在该研究中，CRP为 ≥ 10 mg/l的受试者比例为10.0%。此外，我们还发现各临床组中CRP为 ≥ 10 mg/l的患者比例无显著差异：精神分裂症组55例（11.3%），单相抑郁症组47例（14.7%），双相抑郁组10例（8.8%），双相躁狂组5例（15.6%），[F= χ² = 3.80，P = 0.28]；各年龄组之间也无显著差异：<20岁：7例（10.4%），20–40岁：30例（9.8%），40–60岁：26例（11.1%），>60岁：54例（15.8%），[F= χ² = 60.16，P = 0.1]。因此，尽管这些患者中部分人的CRP水平升高可能由感染或炎症性疾病引起，但这不应影响我们的分析。
当排除C反应蛋白≥ 10毫克/升的受试者后，各临床组之间仍无差异：精神分裂症组（n = 430）2.14 ± 2.23，单相抑郁组（n = 272）2.27 ± 2.39，双相抑郁组（n = 104）2.36 ± 2.52，双相躁狂组（n = 27）2.27 ± 2.65（F = 0.32，P = 0.81）。

我们发现年龄与CRP水平之间存在几项相关性。在整个研究组中，CRP水平与年龄呈正相关（r = 0.10，P = 0.002），但在精神分裂症组（P = 0.09）、双相抑郁组（P = 0.09）和双相情感障碍组（P = 0.88）中无此相关性。在单相抑郁症组中发现与年龄存在弱相关性（r = 0.14，P = 0.007）。双相躁狂组与年龄的相关性为中等程度（r = 0.54，P = 0.001）。表2显示了各诊断组在CRP正常范围内的性别分布。以精神分裂症组为参照，按性别和年龄调整后的低、中、高CRP水平的OR值见表3。在OR分析中，排除了CRP ≥ 10 mg/l的患者，因为多种非精神病原因可能导致CRP显著升高，从而影响结果。对低、中、高CRP范围的评估显示，各诊断组在血清CRP类别方面无显著差异（χ² = 2.02，df = 3, P = 0.56 为低范围；χ² = 1.94，df = 3, P = 0.58 为中范围；χ² = 1.36，df = 3, P = 0.71 为高范围）。当将双相抑郁和双相躁狂患者合并为一组（双相情感障碍）时，差异也无统计学意义（χ² = 2.01，df = 2, P = 0.36 为低范围；χ² = 1.92，df = 2, P = 0.38 为中范围；χ² = 1.36，df = 2, P = 0.50 为高范围）。处于低范围的总体比例为44.5%，见于患有精神分裂症患者中，39.5%的单相抑郁症患者，43.2%的双相情感障碍患者，42.9%的双相抑郁患者以及43.7%的双相躁狂患者。CRP水平处于低范围的患者显著更年轻（48.2 ± 20.1 岁 vs. 51.1 ± 20.6 岁，t = 2.22，P = 0.001），而CRP水平处于高范围的患者则显著更年长（53.1 ± 20.4 岁 vs. 47.9 ± 20.2 岁，t = -3.83，P < 0.001）。

亚组分析

我们还分析了不同年龄组之间C反应蛋白（CRP）水平的差异。患者被分为四组：< 20岁、≥ 20至< 40岁、≥ 40至< 60岁以及≥ 60岁。精神分裂症、单相抑郁、双相情感障碍、双相抑郁和双相躁狂患者的CRP水平年龄分布见表4。精神分裂症患者各年龄组间的CRP水平差异无统计学意义（P = 0.10），男性（P = 0.10）和女性（P = 0.14）之间亦无显著差异。在比较男性与女性时，仅在20‐40岁年龄组患者中，女性的CRP水平高于男性。在单相抑郁患者中，CRP水平在年龄组之间存在显著差异，但仅在男性中显著(P = 0.02)。比较男性与女性，仅在年龄为 ≥ 60 的患者亚组中男性的CRP水平较高(P = 0.034)，其他差异均不显著。在双相情感障碍患者中，CRP水平在年龄组之间无显著差异(P = 0.06)，无论男性(P = 0.27)还是女性(P = 0.31)。在20–40岁年龄段的男性患者中，CRP水平高于女性(P = 0.018)。在双相抑郁患者中，CRP水平在年龄组之间无显著差异(P = 0.49)，无论男性(P = 0.61)还是女性(P = 0.72)。双相抑郁患者的男女之间在年龄组上无差异。在双相躁狂患者中，CRP水平在年龄组之间存在显著差异(P = 0.004)，女性中也存在显著差异(P = 0.04)，但男性中无显著差异(P = 0.26)。双相躁狂患者的男女之间在年龄组上无差异。

表1 . 研究样本的年龄分布
Age	< 20	20 – 40	40 – 60	≥ 60	总计
精神分裂症	24	251	125	85	485
Men	10	150	51	31	242
女性	14	101	74	54	243
单相抑郁	35	21	77	186	319
Men	10	10	19	37	76
女性	25	11	58	149	243
双相情感障碍	8	34	33	71	146
Men	3	12	10	18	43
女性	5	22	23	53	103
双相抑郁	4	26	23	61	114
Men	2	7	5	16	30
女性	2	19	18	45	84
双相躁狂	4	8	10	10	32
Men	1	5	5	2	13
女性	3	3	5	8	19

表2 . 各诊断组C‐反应蛋白（CRP）正常范围的性别分布
组		低 ( < 1.0)	中等（1.0 – 3.0）	高 ( > 3.0)	P†
精神分裂症		216 (44.5)	96 (19.8)	173 (35.7)	χ² = 6.35，P = 0.042
Men		121 (50.0)	46 (19.0)	75 (31.0)
女性		95 (39.1)	50 (20.6)	98 (40.3)
单相抑郁		126 (39.5)	70 (21.9)	123 (38.6)	χ² = 1.94，P = 0.37
Men		27 (35.5)	21 (27.6)	28 (36.8)
女性		99 (40.7)	49 (20.2)	95 (39.1)
双相情感障碍		63 (43.2)	24 (16.4)	59 (40.4)	χ² = 2.20，P = 0.33
Men		18 (41.9)	10 (23.3)	15 (34.9)
女性		45 (43.7)	14 (13.6)	44 (42.7)
双相抑郁		49 (42.9)	19 (16.7)	46 (40.4)	χ² = 1.30，P = 0.52
Men		12 (40.0)	7 (23.3)	11 (36.7)
女性		37 (44.0)	12 (14.3)	35 (41.7)
双相躁狂		14 (43.7)	5 (15.7)	13 (40.6)	χ² = 1.33，P = 0.51
Men		6 (46.1)	3 (23.1)	4 (30.8)
女性		8 (42.1)	2 (10.5)	9 (47.4)

表3 . 以精神分裂症组为参照，C‐反应蛋白（CRP）处于低、中或高范围的比值比[95% CI]
组		Low (< 1.0)	中 (1.0 – 3.0)	High (3.0 – 10.0)
精神分裂症		1.00	1.00	1.00
单相抑郁		0.95[0.68 – 1.33]	1.39[0.94 – 2.05]	0.78[0.53 – 1.14]
双相情感障碍		1.01[0.67 – 1.52]	0.88[0.53 – 1.47]	1.06[0.68 – 1.65]
双相抑郁		0.99[0.63 – 1.55]	0.90[0.51 – 1.58]	1.07[0.66 – 1.74]
双相躁狂		1.10[0.50 – 2.41]	0.82[0.30 – 2.23]	1.02[0.43 – 2.42]
# 精神分裂症、单相抑郁和双相情感障碍患者中C‐反应蛋白（CRP）的水平

我们未发现研究组之间存在任何差异，即精神分裂症、单相抑郁和双相情感障碍（包括躁狂和抑郁发作）患者的平均C反应蛋白水平并无差别。这些结果与其他研究一致，那些研究调查了双相情感障碍和精神分裂症患者炎症参数水平，均显示这两个诊断组之间的C反应蛋白水平无显著差异。霍普等人（17）比较了符合精神障碍诊断与统计手册第四版精神分裂症谱系障碍（n = 186）或双相谱系障碍（n = 125）的患者与健康对照组（n = 244）的C反应蛋白水平。他们发现，所有患者合并组的C反应蛋白水平中位数（3.7 毫克/分升）显著高于健康对照组（3.0 毫克/分升），P = 0.01。在另一项研究中，马埃斯等人（21）发现多种急性期蛋白水平存在差异（未包括C反应蛋白），这种差异在精神分裂症患者中比抑郁症患者更为明显（21）。然而，在接受慢性精神类药物治疗的正常志愿者、精神分裂症患者、躁狂患者或抑郁症患者之间，并未发现急性期蛋白水平有显著差异，这表明这些药物可能抑制了此类变化。

在国家健康与营养调查（NHANES；n = 21004）中获得的数据表明，一般人群的C反应蛋白值分布情况为（平均值 = 4.3 毫克/升；中位数 = 2.1 毫克/升）(20)。我们研究组的平均C反应蛋白水平更高：精神分裂症 5.30 毫克/升，单相抑郁 5.61 毫克/升，双相障碍 4.65 毫克/升，双相躁狂 7.36 毫克/升，但双相抑郁组为 3.82 毫克/升。由于本研究样本并非基于人群，因此我们的结果反映了精神障碍与C反应蛋白水平变化之间的关联。此外，这些结果也与其他研究的数据一致，表明精神分裂症、抑郁症和双相障碍患者C反应蛋白水平升高（11–16）。阿坎吉等人（12）在两个年龄匹配的组别中研究了C反应蛋白水平：健康对照组（n = 165）和精神分裂症患者（n = 207）。C反应蛋白中位水平分别为 6.2 毫克/分升（精神分裂症）和 0.33 毫克/分升（对照组），P < 0.01。他们未发现C反应蛋白水平与年龄、性别、疾病结局（良好 vs. 差）、阴性症状的有无（通过阳性和阴性症状量表及阴性症状量表评估）以及男性患者的发病年龄之间存在显著关联。Wium‐Andersen 等人（22）检测了 73131 名男女（年龄 20–100岁）的C反应蛋白水平。他们的结果表明，C反应蛋白水平升高与心理困扰、抑郁症以及因抑郁症住院的风险增加相关。

NHANES研究还显示，C反应蛋白浓度随年龄增长而升高，并且在女性中更高（平均 = 5.1 对比 3.4 毫克/升）(20)。此外，在一项大规模研究（n = 13006）中，刘等人 (8) 发现抑郁症女性的平均C反应蛋白水平显著高于男性（4.5 对比 3.2 毫克/升，P < 0.001）。我们发现在整个研究组中，男性和女性之间的C反应蛋白水平没有差异（4.9 ± 12.3 对比 5.5 ± 12.6 毫克/分升，P = 0.05）。在我们的研究样本中，我们证实了C反应蛋白水平与年龄呈正相关，但这种相关性可能是异质性的，因为它仅出现在单相抑郁和双相躁狂患者中。

在我们研究中，37.4% 的患者CRP水平为 ≥ 3 mg/l，这与国家健康与营养调查研究（39%）的结果相似(20)。我们还发现，CRP水平高于3 mg/l的患者比例在女性中更高。CRP值较高的人群患心血管疾病的风险最高，而数值较低者风险较小。具体而言，CRP结果处于正常范围高端的个体发生心肌梗死的风险是CRP值处于正常范围低端者的1.5 至 4 倍(19)。这明确表明，许多精神分裂症、单相抑郁和双相情感障碍患者的心血管事件风险增加。有趣的是，对比值比的分析显示，没有哪一个临床组具有更高的CRP处于高值（≥ 3 mg/l）范围的风险。

患有精神障碍的患者C反应蛋白水平升高的原因可能有多种。已有研究提出，炎症系统的改变可能与精神障碍相关。在精神分裂症和双相情感障碍患者中已观察到炎症生物标志物水平升高（23）。已有研究表明，细胞因子异常与精神分裂症的急性加重之间的关联独立于抗精神病药物，且某些细胞因子（如白细胞介素‐1β、白细胞介素‐6和转化生长因子‐β）可能是急性加重的状态标志物，而其他细胞因子（如白细胞介素‐12、干扰素‐γ、肿瘤坏死因子‐α和可溶性 IL‐2受体）则可能为特质标志物（24）。因此，有推测认为某些炎症机制可能在精神障碍的发展中起作用。CRP不仅被认为是炎症的标志物，还可能是精神疾病发病机制中的促成因素。然而，Wium‐Andersen等人的 一项大型研究（25）显示，尽管CRP水平升高与抑郁症风险增加相关，但CRP本身并非抑郁症的因果风险因素。这一结论也可能适用于精神分裂症和双相情感障碍的研究结果。已发现他汀类药物具有抗炎作用，可降低 CRP水平，因此有研究提出将他汀类药物添加到精神分裂症患者的常规治疗中，以期产生一定的有益效果（26）。研究还发现神经元能够合成急性期反应物（包括 C反应蛋白），并且在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）情况下该过程会被上调（27）。此外，近期研究显示炎症介质在许多与记忆密切相关的过程中发挥重要作用，包括长时程增强、突触可塑性和神经发生（28）。精神分裂症中的炎症作用已被广泛研究。有假说认为，母体免疫反应本身而非母体对感染因子的暴露，才是导致子代患精神分裂症风险增加的原因（29）。

精神类药物也可能通过诱导或减少氧化应激（30）等方式直接影响炎症过程。此外，使用抗精神病药、抗抑郁药和情绪稳定剂可能导致不良代谢变化，从而引起 C反应蛋白等炎症标志物升高（31）。也有研究表明，这种影响可能是由吸烟等其他因素引起的继发现象，而非治疗本身所致（32）。研究发现，抗抑郁药可降低单相抑郁患者体内的C反应蛋白水平（33），而治疗无反应者则伴有炎症标志物升高（34）。然而，我们患者的CRP水平也可能受到分析中未包含的其他因素的影响，例如吸烟、体重指数、病程等。此外，CRP水平升高可能仅仅是实际危险因素的标志，如动脉粥样硬化、肥胖或吸烟。由于许多精神疾病患者本身已因这些危险因素而具有较高的心血管疾病风险，因此应监测异常炎症状态。

与简单观察患者的生活方式因素相比，炎症状态可能意义不大。

我们研究存在一些局限性，这些局限性源于其横断面和自然主义设计，以及缺乏对照组。我们没有关于精神分裂症或双相情感障碍亚型的临床数据。我们仅有代表当前血清CRP浓度的数据，而缺乏有关炎症性疾病存在情况或抗炎治疗的信息。此外，我们也没有关于个体详细炎症状态（其他炎症生物标志物水平）的数据，也没有关于吸烟、体重、白细胞计数、体力活动或当前治疗的信息，这些因素均可能影响体内的炎症过程（8, 11, 35）。诊断组并非同质，精神分裂症组中的女性人数较其他组少，而单相和双相抑郁患者则显著比其他组年长。此外，双相情感障碍组的样本量相较于精神分裂症组和单相情感障碍组更小（尤其是双相躁狂组）。这些因素可能影响组内和组间比较的结果。另一方面，大样本量以及能够比较三个主要临床组（精神分裂症、单相情感障碍和双相情感障碍）是本研究的优势。此外，目前针对这些诊断组之间CRP浓度差异的研究数量仍然有限。

总之，我们的研究显示，精神分裂症、单相抑郁和双相情感障碍（包括躁狂和抑郁发作）受试者之间的 C反应蛋白水平没有差异。我们发现，超过三分之一被诊断为精神分裂症、单相抑郁或双相情感障碍的患者 C反应蛋白水平为 ≥ 3毫克/升，反映出整体心血管风险较高。此外，整个样本中C反应蛋白水平与年龄呈正相关。女性比男性更常出现较高的C反应蛋白水平。由于炎症过程与心血管事件风险增加相关，并可能参与精神疾病发病机制和/或由精神科治疗引起，因此所有患有精神障碍的患者（特别是女性以及患有单相抑郁和双相躁狂的老年患者）应密切监测其异常炎症状态。