SHP099 是一种有效的、选择性的、可口服的 SHP2 抑制剂 |MedChemExpress (MCE)

CAS：1801747-42-1

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：SHP099 是一种有效的、选择性的、可口服的 SHP2 抑制剂，IC50 为 70 nM[1]。 IC50 和目标：IC50：70 nM (SHP2)[1]  

体外：SHP099 与 SHP2 的 X 射线共晶揭示了与碱性胺和 Phe113 主链羰基的新相互作用。 SHP099 抑制细胞增殖（KYSE-520 模型），IC50 为 1.4 μM。 SHP099 在 Caco-2 细胞中表现出高溶解性和高渗透性且无明显外排[1]。 SHP099 同时结合 N 端 SH2、C 端 SH2 和蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的界面，从而通过变构机制抑制 SHP2 活性。 SHP099 通过抑制 RAS–ERK 信号通路抑制受体酪氨酸激酶驱动的人类癌细胞的增殖[2]。

体内：在单剂量 30 和 100 mg/kg（分别为红线和蓝线）后，在异种移植物中观察到药效学标记物 p-ERK 的剂量依赖性暴露和调节。每日口服剂量 10 或 30 mg/kg 分别产生 19% 和 61% 的肿瘤生长抑制。达到 100 mg/kg[1] 时肿瘤停滞。

激酶试验：使用其中0.5nM的SHP2与0.5μM的肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222一起温育的测定来监测浓度为0.003-100μM的测试化合物(SHP099)对SHP2的抑制。在替代底物上孵育 30-60 分钟后，将 DiFMUP 添加到反应中并在 25 °C 下孵育 30 分钟。然后添加 5 μL 160 μM bpV(Phen) 溶液猝灭反应。使用酶标仪监测荧光信号，激发波长和发射波长分别为 340 nm 和 450 nm[1]。

细胞试验：将细胞接种到 96 孔板上的 100 μL 培养基中。细胞铺板后24小时添加不同浓度（1.25、2.5、5、10、20 μM）的SHP099。第 5 天，添加 50 μL Celltiter-Glo 试剂，并测定发光信号[1]。

参考详情：www.medchemexpress.com/SHP099.html

参考文献：

[1]. Garcia Fortanet J, et al. Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor. J Med Chem. 2016 Sep 8;59(17):7773-82.

[2]. Chen YN, et al. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):148-52.